新的4-噻唑烷酮類衍生物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式Ⅰ所示的新的4-噻唑烷酮衍生物、其幾何異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中取代基R1、R2、R3、R4、n具有在說明書中給出的含義。本發(fā)明還涉及通式Ⅰ的化合物在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
【專利說明】新的4-噻唑烷酮類衍生物及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及新的4-噻唑烷酮類衍生物及其藥學(xué)上可接受的 鹽，包括它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及該衍生物用于 制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 含有4-噻唑烷酮結(jié)構(gòu)的化合物具有廣泛的生物學(xué)活性，如抗菌、抗真菌、抗病 毒、抗炎、降血糖、強(qiáng)心以及抗腫瘤作用等。J.K.Choi等人報(bào)道了具有PRL-3抑制作用的 5-取代苯基次甲基羅丹寧衍生物，該系列化合物體外活性最好的化合物IC5(I為0. 9yM。N.S.Cutshall等人報(bào)道了一類N-取代苯基-5-取代苯基次甲基羅丹寧衍生物，該類化合 物對JSP-1有抑制作用，該類化合物體外活性最好的化合物IC5(I為1. 3yM。A.Geronikaki 等人報(bào)道了將噻唑-2-亞胺基、苯并[d]噻唑-2-亞胺基以及苯并[d]異噻唑-2-亞胺基 引入4-噻唑烷酮的2位得到了一系列化合物，該類化合物對SHP-2有較強(qiáng)的抑制作用。
[0003] 本發(fā)明人設(shè)計(jì)并合成了一系列含有吲哚酮的4-噻唑烷酮類衍生物，經(jīng)體外對多 種腫瘤細(xì)胞株進(jìn)行抗腫瘤活性篩選，結(jié)果表明其具有抗腫瘤活性。


【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0004] 本發(fā)明涉及通式I的衍生物、其幾何異構(gòu)體、前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0005]
[0006]其中，

【權(quán)利要求】
1. 通式I的衍生物、其幾何異構(gòu)體、前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中， R1為氫或?yàn)?-3個(gè)選自羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、（C1-C4)烷基、（C 1-C4) 烷氧基、（C1-C4)烯基、（C1-C4)炔基、（C 1-C3)亞烷基二氧基的取代基； R2和R3相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、（C1-Cltl)烷基、（C 3-C7)環(huán)烷基，或R2和R3與和 它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基； 所述雜環(huán)基除了與R2和R3連接的氮原子外，還可以含有1-4個(gè)選自N、O或S的雜原 子，或任選包括1或2個(gè)碳碳雙鍵或春鍵； R4為氫或?yàn)?-4個(gè)選自羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、（C1-C 4)烷 基、（C1-C4)烷氧基、（C1-C4)烯基、（C 1-C4)炔基、（C1-C3)亞烷基二氧基的取代基； η為1-4的整數(shù)。
2. 權(quán)利要求1的通式I的衍生物、其幾何異構(gòu)體、前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中， R1為氫或?yàn)?-3個(gè)選自齒素、（C1-C4)烷基的取代基，優(yōu)選氫、氯、氟、甲基。
3. 權(quán)利要求1或2的通式I的衍生物、其幾何異構(gòu)體、前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中， R2和R3相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、（C1-C4)烷基，或R 2和R3與和它們所連接的氮 原子一起形成哌啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基。
4. 權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)的通式I的衍生物、其幾何異構(gòu)體、前藥及其藥學(xué)上可接受 的鹽， 其中， R2和R3同為甲基或乙基，或R2和R3與和它們所連接的氮原子一起形成四氫吡咯基、哌 嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、嗎啉基。
5. 權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)的通式I的衍生物、其幾何異構(gòu)體、前藥及其藥學(xué)上可接受 的鹽， 其中， R4為氫或?yàn)?-4個(gè)選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、（C1-C4)烷基、（C 1-C4)烷氧基的取 代基，優(yōu)選氫、氟、氯、三氟甲基。
6. 權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)的通式I的衍生物、其幾何異構(gòu)體、前藥及其藥學(xué)上可接受 的鹽， 其中， η為3。
7. 權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)的通式I的衍生物、其幾何異構(gòu)體、前藥及其藥學(xué)上可接受 的鹽： 5-((1-(4-氯苯基）-1Η-吲哚-3-基）亞甲基）-3-(3-(二乙氨基）丙 基）-2- (5-氟-2-吲哚酮-3-亞基）噻唑-4-酮； 5- ((1- (2, 4-二氯苯基）-IH-吲哚-3-基）亞甲基）-3- (3-(二乙氨基）丙基）-2- (2-吲 哚酮-3-亞基）噻唑-4-酮； 5-((1-(3-氟苯基）-1Η-吲哚-3-基）亞甲基）-3-(3-(二乙氨基）丙 基）-2- (5-氯-2-吲哚酮-3-亞基）噻唑-4-酮； 5-((1-苯基-IH-吲哚-3-基）次甲基）-3-(3-(二乙氨基）丙基）-2-(5-氟-吲哚 2-酮-3-亞基）噻唑-4-酮； 5-((1-苯基-IH-吲哚-3-基）亞甲基）-3-(3-(二乙氨基）丙基）-2-(5-甲基-2-吲 哚酮-3-亞基）噻唑-4-酮； 5-((1-(3-三氟甲基苯基）-1Η-吲哚-3-基）亞甲基）-3-(3-(二乙氨基）丙 基）-2- (5-氯-2-吲哚酮-3-亞基）噻唑-4-酮； 5_ ((1- (3-氟苯基）-IH-吲哚-3-基）亞甲基）-3- (3-嗎啉丙基）-2- (2-吲哚酮-3-亞 基）噻唑-4-酮； 5_ ((1- (3-氟苯基）-IH-吲哚-3-基）亞甲基）-3- (3-嗎啉丙基）-2- (5-甲基-2-吲 哚酮-3-亞基）噻唑-4-酮； 5- ((1-苯基-IH-吲哚-3-基）亞甲基）-3- (3-二甲氨基丙基）-2- (2-吲哚酮-3-亞 基）噻唑-4-酮； 5- ((1-苯基-IH-吲哚-3-基）亞甲基）-3- (3-二甲氨基丙基）-2- (5-甲基-2-吲哚 酮-3-亞基）噻唑-4-酮； 5- ((1- (2, 4-二氯苯基）-IH-吲哚-3-基）亞甲基）-3- (3-二甲氨基丙基）-2- (2-吲 哚酮-3-亞基）噻唑-4-酮； 5-((1-(2,4_二氯苯基）-1Η-吲哚-3-基）亞甲基）-3-(3-二甲氨基丙 基）-2- (5-氯-2-吲哚酮-3-亞基）噻唑-4-酮； 5_ ((1- (4-氯苯基）-IH-吲哚-3-基）亞甲基）-3- (3-二甲氨基丙基）-2- (2-吲哚 酮-3-亞基）噻唑-4-酮； 5_ ((1- (4-氯苯基）-IH-吲哚-3-基）亞甲基）-3- (3-二甲氨基丙基）-2- (5, 6-二 氟-2-吲哚酮-3-亞基）噻唑-4-酮； 5_ ((1- (3-氟苯基）-IH-吲哚-3-基）亞甲基）-3- (3-二甲氨基丙基）-2- (5-氟-2-吲 哚酮-3-亞基）噻唑-4-酮； 5_ ((1- (3-氟苯基）-IH-吲哚-3-基）亞甲基）-3- (3-二甲氨基丙基）-2- (5-氯-2-吲 哚酮-3-亞基）噻唑-4-酮； 5_ ((1- (3-氟苯基）-IH-吲哚-3-基）亞甲基）-3- (3-二甲氨基丙基）-2- (5, 6-二 氟-2-吲哚酮-3-亞基）噻唑-4-酮； 5-((1-(3-氟甲基苯基）-1Η-吲哚-3-基）亞甲基）-3-(3-二甲氨基丙 基）-2- (5-氟-2-吲哚酮-3-亞基）噻唑-4-酮； 5-((1-(3-氟甲基苯基）-1Η-吲哚-3-基）亞甲基）-3-(3-二甲氨基丙 基）-2- (5-氯-2-吲哚酮-3-亞基）噻唑-4-酮； 5- ((I- (3-氟甲基苯基）-IH-吲哚-3-基）亞甲基）-3- (3-二甲氨基丙基）-2- (5, 6-二 氟-2-吲哚酮-3-亞基）噻唑-4-酮。
8. -種藥用組合物，包含權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)的4-噻唑烷酮類化合物、其幾何異構(gòu) 體、前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
9. 權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的4-噻唑烷酮類化合物及其幾何異構(gòu)體、前藥及其藥學(xué)上 可接受的鹽或權(quán)利要求8所述的組合物在制備治療和/或預(yù)防各種癌癥的藥物中的應(yīng)用。
10. 權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的4-噻唑烷酮類化合物及其幾何異構(gòu)體、前藥及其藥學(xué) 上可接受的鹽或權(quán)利要求8所述的組合物在制備治療和/或預(yù)防乳腺癌、結(jié)腸癌或非小細(xì) 胞肺癌的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P31/12GK104387378SQ201410681440
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年11月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月24日
【發(fā)明者】趙燕芳, 宮平, 劉亞婧, 翟鑫, 唐啟東, 劉子建, 王昱 申請人:沈陽藥科大學(xué)