4-芳香胺基嘧啶類(lèi)化合物及其抗腫瘤用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種4-芳香胺基嘧啶類(lèi)化合物的制備方法和抗腫瘤用途，為具有通式I的化合物。本發(fā)明具有通式I的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物對(duì)人肺癌細(xì)胞、人胃癌細(xì)胞、人前列腺癌細(xì)胞和人骨髓瘤細(xì)胞等有抑制作用，可用于制備治療包含但不限于人肺癌、人胃癌、人前列腺癌和人骨髓瘤的藥物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】4-芳香胺基嘧啶類(lèi)化合物及其抗腫瘤用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及4-芳香胺基嘧啶類(lèi)化合物及其用途，屬于醫(yī)藥制備【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 嘧啶類(lèi)化合物廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，如能預(yù)防和治療過(guò)敏性疾病、關(guān)節(jié)炎和 癌癥（CN101611035)，也能預(yù)防和治療自身免疫性疾病和破壞性骨障礙（CN101039945)， 也能治療人類(lèi)呼吸道合胞體病毒感染（CN102958933)，還可用于治療心血管疾病 (CN102939289)和皮膚病癥（CN103002875)。
[0003] 隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到細(xì)胞癌變的本質(zhì)是細(xì)胞 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞無(wú)限增殖，隨之而來(lái)的是抗腫瘤藥物研發(fā)理念的重大轉(zhuǎn) 變。研發(fā)的焦點(diǎn)正在從傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物轉(zhuǎn)移到針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常信號(hào)系統(tǒng)靶點(diǎn)的特異性 新一代抗腫瘤藥物。不同于傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)， 靶點(diǎn)特異性抗腫瘤藥達(dá)到了高選擇性、低毒性的治療效果。
[0004] 通過(guò)在嘧啶環(huán)的4位上引入芳香胺類(lèi)基團(tuán)，合成了新型的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)化合 物，該類(lèi)化合物具有良好的生物利用途和抗腫瘤活性，有望成為高效和低毒的抗腫瘤藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明目的是尋找一類(lèi)新型、高效、低毒具有靶向抗腫瘤活性的4-芳香胺基嘧啶 類(lèi)化合物。
[0006] 本發(fā)明的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)化合物，為具有通式I的化合物：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 4-芳香胺基嘧啶類(lèi)化合物，其特征在于，為具有通式I的化合物：
其中，R1包含但不限于以下基團(tuán)： 氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、丁基、環(huán)戊基、
R2是一種芳香基團(tuán)，包含但不限于以下芳香基團(tuán)：
2. 如權(quán)利要求1所述具有通式I的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 或溶劑合物可用于制備治療包含但不限于人肺癌、人胃癌、人前列腺癌和人骨髓瘤的藥物。
3. 具有通式I的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)化合物的合成路線：
(a) 化合物2合成用的試劑是3-溴-4-氯吡唑并嘧啶和芳香胺（R2-NH2)，用的溶劑包 含但不限于二氧六環(huán)、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈、正丁醇和DMF等，用的堿包含但不限于三 乙胺、二異丙基乙胺、二乙胺、吡啶、碳酸鉀和碳酸鈉等。 (b) 化合物3合成用的試劑是溴代物（RrBr)或碘代物（RrI)或&的甲磺酸酯 汛-OMs)或札的對(duì)甲苯磺酸酯汛-OTs)，用的溶劑包含但不限于DMF、二氧六環(huán)、異丙醇、正 丁醇、四氫呋喃和乙腈等，用的堿包含但不限于碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀 和叔丁醇鈉等。 (c) 化合物4合成用的偶聯(lián)試劑包含但不限于2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸、2-胺基-苯 并噁唑-5-硼酸鹽酸鹽和2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸酯，用的催化劑包含但不限于四三苯 基磷鈀、叔丁基磷鈀、PdCl 2(dppf)、醋酸鈀等，用的堿包含但不限于碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫 鈉等，反應(yīng)溶劑包含但不限于二氧六環(huán)-水、DMF-水、乙醇-水和甲苯-水等，反應(yīng)溫度在 80-120°C。
4. 具有通式I的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)化合物可以成為藥學(xué)上可接受的鹽，成的鹽包含但 不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸 鹽、苯磺酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽和蘋(píng)果酸鹽等。
5. 具有通式I的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)化合物可以成為藥學(xué)上可接受的溶劑合物，所述溶 劑合物為有機(jī)溶劑或水合物，優(yōu)選醇合物或水合物。
6. 本發(fā)明具有通式I的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)化合物可給藥于人和動(dòng)物，可以口服、直腸、 腸胃外、局部給藥（粉劑、軟膏劑或滴劑）。所述化合物可以單獨(dú)給藥，或者與其它藥學(xué)上可 接受的化合物聯(lián)合給藥。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。 固體劑型如片劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領(lǐng)域公知 的材料。 用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。 用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無(wú)菌水或無(wú)水溶液、分散劑、懸浮液 或乳液，和用于重新溶解成無(wú)菌的可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。 用于局部給藥的劑型包括軟膏劑、散劑、噴射劑和吸入劑。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104250250SQ201310254268
【公開(kāi)日】2014年12月31日 申請(qǐng)日期:2013年6月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月25日
【發(fā)明者】黃傳滿, 解美娜 申請(qǐng)人:蘇州科捷生物醫(yī)藥有限公司