6-甲基-5-氟-2,4-嘧啶二胺類(lèi)化合物及其制備與應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種如式（Ⅰ）所示的6-甲基-5-氟-2,4-嘧啶二胺類(lèi)化合物，并公開(kāi)了其制備方法，以及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，特別是在制備抗肺癌、白血病、子宮頸癌和絨毛膜癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種新的具有明顯抗腫瘤活性的抗腫瘤藥物，為新藥篩選提供了研究基礎(chǔ)，同時(shí)提供所述化合物的制備方法簡(jiǎn)單，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】6-甲基-5-氟-2, 4-嘧啶二胺類(lèi)化合物及其制備與應(yīng)用(-)【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種6-甲基-5-氟-2，4-嘧啶二胺類(lèi)化合物及其制備與應(yīng)用。
(二)【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤(癌)是目前危害人類(lèi)生命健康的常見(jiàn)疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)最新公布的數(shù)據(jù)，近年來(lái)全球每年新增癌癥病例達(dá)到1200萬(wàn)例，因癌癥死亡的人數(shù)達(dá)到760萬(wàn)人，占全球死亡人數(shù)的13 %。在中國(guó)，每年新增癌癥病人約240萬(wàn)人，因癌癥死亡人數(shù)約170萬(wàn)人，其中癌癥死亡人在總死亡人數(shù)中占20%。而且，據(jù)WHO預(yù)計(jì)，在全球范圍內(nèi)，新增癌癥病例和癌癥患者死亡率將會(huì)以每年I %的速度遞增，而在中國(guó)、印度等發(fā)展中國(guó)家增長(zhǎng)速度會(huì)更快。
[0003]近幾年來(lái)，對(duì)腫瘤學(xué)和腫瘤病灶部位分子水平研究的深入以及許多新的治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，為開(kāi)發(fā)各種新型抗腫瘤藥物提供可能。隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究的不斷深入，設(shè)計(jì)與研究新型抗腫瘤靶向藥物越來(lái)越受研究人員的關(guān)注。
[0004]近十年來(lái)，酪氨酸激酶抑制劑作為新型靶向性抗腫瘤藥物已經(jīng)用于臨床并取得了令人滿(mǎn)意的治療效果。以伊馬替尼和達(dá)沙替尼為代表的嘧啶類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑是目前抗腫瘤藥物研究熱點(diǎn)領(lǐng)域之一，而分析這類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)都是以嘧啶為骨架的2(4)-胺基取代的衍生物結(jié)構(gòu)，由于“相似”的化合物具有相似的生物活性，所以合成并研究嘧啶類(lèi)化合物有助于發(fā)現(xiàn)新的酪氨酸激酶抑制劑小分子并有望從中篩選出具有良好抗腫瘤活性的化合物。由于氟原子具有獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，氟原子的引入將改變母體化合物的極性、酸堿性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等，進(jìn)而影響其生物活性。因此，制備一系列結(jié)構(gòu)新穎的含氟嘧啶類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑，并進(jìn)行抗腫瘤活性篩選和構(gòu)效關(guān)系研究具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
`(三)
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)新的具有抗腫瘤活性的5-氟嘧啶類(lèi)化合物:6_甲基-5-氟-2，4-嘧啶二胺類(lèi)化合物，和該類(lèi)化合物的制備方法，以及其在制備抗腫瘤藥物，特別是制備抗肺癌、白血病、子宮頸癌和絨毛膜癌藥物中的應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:
[0007]一種6-甲基-5-氟-2，4-嘧啶二胺類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種6-甲基-5-氟-2，4-嘧啶二胺類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述R為下列之一:H、CH3、C1或F。
3.權(quán)利要求1所述6-甲基-5-氟-2，4-嘧啶二胺類(lèi)化合物的制備方法，所述方法如下:以式(II )所示的6-甲基-5-氟2-氯嘧啶-4-胺與式(III)所示的胺類(lèi)化合物為原料，在有機(jī)溶劑中，在堿存在下于50~150°C下充分反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻至室溫，再加入乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗，無(wú)水硫 酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析分離得到如式(I )所示的6-甲基-5-氟-2，4-嘧啶二胺類(lèi)化合物； 所述的堿為下列之一:K2C03、KHC03、K0Ac、KF、Et3N、EtN(1-Pr)2、吡啶； 所述的有機(jī)溶劑為下列之一:DMS0、DMF、DMA、I, 4- 二氧六環(huán)、甲苯、乙腈、氯仿、四氫呋喃、乙醇； 所述6-甲基-5-氟2-氯嘧啶-4-胺、胺類(lèi)化合物、堿的投料摩爾比為1:1~6:1~
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述式(II)所示的6-甲基-5-氟2-氯嘧啶-4-胺由如下方法制得:以式(IV)所示的6-甲基-5-氟-2，4- 二氯嘧啶與式(V)所示的芳香胺為原料，在有機(jī)溶劑中，在堿存在下于30~150°C下充分反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻至室溫，再加入乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗I~3次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析分離得到式(II)所示的6-甲基-5-氟2-氯嘧啶-4-胺；所述的堿為下列之一:K2C03、KHC03、K0Ac、KF、Et3N、EtN(1-Pr)2、吡啶； 所述的有機(jī)溶劑為下列之一:DMSO、DMF、DMA、I, 4- 二氧六環(huán)、甲苯、乙腈、氯仿、四氫呋喃； 所述6-甲基-5-氟-2，4- 二氯嘧啶、芳香胺、堿的投料摩爾比為1:0.9~1.5:1~3 ;
5.權(quán)利要求1所述的6-甲基-5-氟-2，4-嘧啶二胺類(lèi)化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于所述抗腫瘤藥物為治療子宮頸癌、肺癌、白血病或絨毛膜癌的藥物。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述抗腫瘤藥物為治療子宮頸癌的藥物，所述6-甲基-5-氟-2，4-嘧啶二胺類(lèi)化合物為下列之一:
8.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述抗腫瘤藥物為治療肺癌的藥物，所述6-甲基-5-氟-2，4-嘧啶二胺類(lèi)化合物為下列之一:
9.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述抗腫瘤藥物為治療白血病的藥物，所述6-甲基-5-氟-2，4-嘧啶二胺類(lèi)化合物為下列之一:
10.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述抗腫瘤藥物為治療絨毛膜癌的藥物，所述6-甲基-5-氟-2，4-嘧啶二胺類(lèi)化合物為式(1-28)化合物:
【文檔編號(hào)】A61P35/02GK103483273SQ201310416499
【公開(kāi)日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2013年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月12日
【發(fā)明者】周衛(wèi), 蔣宇飛, 胡惟孝, 崔冬梅 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)