五環(huán)三萜類化合物作為氧化角鯊烯環(huán)化酶抑制劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一系列通式(I)、(II)或(III)的五環(huán)三萜類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯作為氧化角鯊烯環(huán)化酶抑制劑的用途，特別是在制備抗高膽固醇血癥藥物、抗高血脂藥物、抗心腦血管疾病藥物和抗腫瘤藥物等方面的應(yīng)用，R1-6的定義見說明書。
【專利說明】五環(huán)三萜類化合物作為氧化角鯊烯環(huán)化酶抑制劑的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一系列五環(huán)三萜類化合物作為氧化角鯊烯環(huán)化酶 抑制劑的用途，特別是在制備抗高膽固醇血癥藥物、抗高血脂藥物、抗心腦血管疾病藥物、 抗腫瘤藥物、抗霉菌病藥物、抗寄生蟲感染藥物、抗膽結(jié)石和抗糖尿病藥物等方面的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 許多流行病學(xué)研究表明高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化疾病，如心肌梗塞、心絞痛 和腦梗塞的三種主要危險(xiǎn)因素之一。因此，對(duì)于預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的心腦血管 疾病來說，適當(dāng)控制血液中膽固醇水平是非常重要的。目前臨床上用于降低血液中膽固醇 水平的藥物主要有：能捕獲和抑制膽固醇吸收的藥物，如考來烯胺和考來替泊；抑制膽固 醇在腸道吸收的藥物，如依澤麥布；抑制膽固醇生物合成的藥物，如他汀類藥物。
[0003] 自1987年第一個(gè)他汀類藥物-洛伐他汀被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療高膽固醇血癥以 來，他汀類藥物不斷被證實(shí)可以顯著降低各種類型動(dòng)脈粥樣硬化性疾?。ㄌ貏e是冠心病及 腦卒中）的發(fā)病率及病死率。由于其突出的有效性及安全性，他汀類藥物已經(jīng)成為有史以 來臨床應(yīng)用最為廣泛的藥物之一。然而，他汀類藥物作為羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還 原酶抑制劑，不僅抑制了內(nèi)源性膽固醇的合成，而且抑制了其它重要的生命物質(zhì)的合成，如 輔酶Q、多萜醇和血紅素 A等。因此，有相當(dāng)數(shù)量的患者因?yàn)槌霈F(xiàn)較為嚴(yán)重的肝損害、肌痛、 肌病甚至是致命性的橫紋肌溶解而不能耐受他汀類藥物治療。此外，對(duì)于一些特殊人群，如 純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH)患者，現(xiàn)有的藥物治療仍極難使LDL-C水平達(dá)標(biāo)。
[0004] 氧化角鯊烯環(huán)化酶（0SC)是膽固醇生物合成過程中的另一個(gè)關(guān)鍵酶，也是降低膽 固醇的藥物作用的獨(dú)特靶標(biāo)。0SC能夠催化（S)-2,3-環(huán)氧角鯊烯轉(zhuǎn)化為羊毛留醇，羊毛甾 醇在其它酶的催化作用下轉(zhuǎn)化為具有重要生物功能的物質(zhì)-膽固醇。近年來，以0SC為靶標(biāo) 設(shè)計(jì)新型的降膽固醇藥物已受到人們的廣泛關(guān)注。通過抑制0SC的活性比抑制膽固醇生物 合成途徑中的其它酶的活性來減少膽固醇的合成具有明顯的優(yōu)勢：一方面，當(dāng)0SC被抑制 后，（S)-2,3-環(huán)氧角鯊烯轉(zhuǎn)化為2,3-22,23_雙氧化角鯊烯，進(jìn)而被代謝成氧留酮，氧甾酮 與其它配體結(jié)合后，在肝臟X受體的參與下，又可以增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)有關(guān)調(diào)節(jié)脂類代謝基因的 表達(dá)；另一方面，可避免使用其它種類酶抑制劑所帶來的不良反應(yīng)，例如：他汀類HMG-CoA 還原酶抑制劑抑制輔酶Q、多萜醇和血紅素 A等生命物質(zhì)的合成。例如，羅氏公司開發(fā)的0SC 抑制劑R〇488071不降低試驗(yàn)動(dòng)物輔酶Q10的水平（因而可避免他汀類藥物的副作用），并 且沒有補(bǔ)償性地提高HMG-CoA還原酶等上游酶的活性（Pharmacol. Ther. 127,19-40.)。
[0005] 臨床上，0SC抑制劑可以有效地抑制膽固醇的合成，從而控制血漿中膽固醇水平， 進(jìn)而降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生幾率。此外，0SC抑制劑還可用于治療或預(yù)防心血管損傷引 起的并發(fā)癥，如冠心病、腦中風(fēng)、腦梗死、心肌梗死和心絞痛等。0SC抑制劑還可用作抗真 菌藥物，因?yàn)樵谡婢w內(nèi)，生物合成的留醇是麥角留醇，而哺乳動(dòng)物生物合成的是膽固醇， 兩種留醇之間生物合成羊毛留醇的過程是共同的，可以預(yù)料0SC抑制劑也能夠抑制麥角甾 醇的生物合成。還有報(bào)道，0SC抑制劑對(duì)多種組織的腫瘤細(xì)胞具抑制活性，特別是人類膠 質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，這就說明OSC抑制很可能是潛在的抗腫瘤藥物（J. Med. Chem. 2012, 55， 4990-5002.)〇
[0006] 目前，已有報(bào)道，0SC抑制劑包括二苯基衍生物（公開在ΕΡ-464465)，氨基烷氧基 苯衍生物（公開在ΕΡ-410359)，哌啶衍生物（J. Org. Chem. 1992, 57, 2794-2803.)，萘烷衍 生物、氮雜萘烷衍生物和1，2-二氫化茚衍生物（公開在W0/80/08450)，稠合呋喃類衍生物 (公開在W0/96/11201)，氮雜環(huán)烷烴衍生物（公開在W099/29669)，氨基烷基酰胺取代的環(huán) 己基衍生物（公開在W0/2005/028427)。這些0SC抑制劑均為底物類似物抑制劑，盡管可以 有效地抑制膽固醇的生物合成，但也會(huì)導(dǎo)致多種副作用，包括：皮膚和附睪組織的病變、白 內(nèi)障的形成和畸毒等。例如，0SC抑制劑U18666A對(duì)晶狀體上皮細(xì)胞具有毒性，可能會(huì)導(dǎo)致 白內(nèi)障的形成（Toxicol. Pathol. 29,174-179)。因此，臨床上迫切需要開發(fā)更安全、有效的 新型0SC抑制劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明公開了一系列五環(huán)三萜類氧化角鯊烯環(huán)化酶（0SC)抑制劑，這是一類不同 于現(xiàn)有的0SC抑制劑的化合物類型。本發(fā)明還公開了這些化合物作為0SC抑制劑的用途， 可以用于治療和/或預(yù)防與氧化角鯊烯環(huán)化酶相關(guān)的疾病，這些疾病包括高膽固醇血癥、 高血脂、心血管疾病、霉菌病、寄生蟲感染、膽結(jié)石、腫瘤和/或過度增殖性疾病以及糖尿病 等。特別是其可以用于制備抗高膽固醇血癥藥物、抗高血脂藥物、抗心腦血管疾病藥物和抗 腫瘤藥物等。
[0008] 本發(fā)明提供的氧化角鯊烯環(huán)化酶抑制劑包括通式（I)、（II)和（III)所示的五環(huán) 三萜類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 通式（I)、（II)或（III)所示的五環(huán)三萜類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯用于 制備氧化角鯊烯環(huán)化酶抑制劑的用途：
其中 Rp R2、R3、R4 和 R5 代表 H、0、0R7、NHR7、N(R8)2 或 NR7R8 ; R6 代表 ch3、ch2or7、coor7、C0NHR 7、CON (r8) 2、conr7r8、ch2nhr7、ch 2n (r8) 2、ch2nr7r8、nhr7、 n(r8)2、nr7r8*cn; R7 代表 H、R8、R8C0 或 R8S02 ; R8代表1?30個(gè)碳的非取代的或X取代的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基或 萘基； X 代表 H、F、Cl、Br、I、CN、N02、NH2、CF3、SH、OH、0CH 3、0C2H5、⑶OH、C00CH3、C00C2H 5、1 ? 30個(gè)碳的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基或萘基。
2. 按照權(quán)利要求1的用途，其中，通式（I)、（II)或（III)的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽或酯的特征在于： R!、R2和R4代表Η ; R3代表0Η ; R5代表Η或OH ; R6 代表 CH3、CH20R7、C00R7、C0NHR 7、CON (R8) 2、C0NR7R8、CH2NHR7、CH 2N (R8) 2、CH2NR7R8、NHR7、 n(r8)2、nr7r8*cn; R7 代表 H、R8、R8C0 或 R8S02 ; R8代表1?30個(gè)碳的非取代的或X取代的直鏈或支鏈烷烴、烯烴或炔烴； X 代表 H、F、Cl、Br、I、CN、N02、NH2、CF3、SH、OH、0CH 3、0C2H5、⑶OH、C00CH3、C00C2H 5、1 ? 30個(gè)碳的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基或萘基。
3. 按照權(quán)利要求2的用途，其中，通式（I)、（II)或（III)的化合物可以是下列任一 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯：3 β -羥基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸、3 β -羥基熊 果燒-12-稀_28_竣酸、3 β -輕基羽扇?燒-21 (29)-稀_28_竣酸、3 β -乙醜氧基齊壤 果燒-12-烯-28-羧酸、3 β -乙醜氧基熊果燒-12-烯-28-羧酸、3 β -乙醜氧基羽扇? 燒-21 (29)-稀-28-竣酸、3 β -輕基-12-稀-28-甲基齊壤果燒、3 β -輕基-12-稀-28-甲 基熊果燒、3 β -輕基-21 (29)-稀_28_甲基羽扇?燒、3 β -輕基-12-稀_28_胺甲基 齊墩果燒、3 β -輕基-12-烯-28-胺甲基熊果燒、3 β -輕基-21 (29)-烯-28-胺甲基 羽扇?燒、3 β -輕基-12-稀_28_臆基齊壤果燒、3 β -輕基-12-稀_28_臆基熊果燒、 3 β -輕基-21 (29)-稀-28-臆基羽扇?燒、3 β -輕基-12-稀-28-胺基齊壤果燒、3 β -輕 基-12-烯-28-胺基熊果燒、3 β -輕基-21 (29)-烯-28-胺基羽扇?燒。
4. 權(quán)利要求1至3的用途，其中，通式（I)、（II)或（III)化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽或酯和醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，制成藥物組合物，其形式可為片劑、膠囊劑、 顆粒劑、滴丸或注射劑。
5. 權(quán)利要求1的用途，其中氧化角鯊烯環(huán)化酶抑制劑是治療或預(yù)防高膽固醇血癥、高 血脂、心腦血管疾病、霉菌病、寄生蟲感染、膽結(jié)石、腫瘤和/或過度增殖性疾病，以及治療 或預(yù)防糖尿病的藥物。
6. 權(quán)利要求5的用途，其中氧化角鯊烯環(huán)化酶抑制劑是抗高膽固醇血癥藥物、抗高血 脂藥物、抗心腦血管疾病藥物和抗腫瘤藥物。
7. 權(quán)利要求5或6的用途，其中心腦血管疾病包括心肌梗死、心絞痛、心律失常、冠心 病、中風(fēng)、腦梗死或缺血性神經(jīng)退行性疾病。
8. 通式（I)、（II)或（III)所示的五環(huán)三萜類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其 中， 札、R2和R4代表Η ; R3代表OH ; R5代表Η ; R6 代表 CH2NHR7、CH2N (R8) 2 或 CH2NR7R8 ; R7 代表 H、R8、R8C0 或 R8S02 ; R8代表1?30個(gè)碳的非取代的或X取代的直鏈或支鏈烷烴、烯烴或炔烴； X 代表 H、F、Cl、Br、I、CN、N02、NH2、CF3、SH、OH、0CH 3、0C2H5、⑶OH、C00CH3、C00C2H 5、1 ? 30個(gè)碳的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基或萘基。
9. 權(quán)利要求8中的化合物，選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯：
【文檔編號(hào)】A61P1/16GK104138384SQ201310163520
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年5月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月7日
【發(fā)明者】孫宏斌, 陳冬寅, 柳軍, 鄧潔, 徐暢 申請人:中國藥科大學(xué)