一種抗缺氧的藥物組合物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種抗缺氧的藥物組合物的藥物制劑及其應用。該藥物組合物包含長春西汀和左卡尼汀或其衍生物及其可藥用鹽，還可以包含曲美他嗪或其可藥用鹽。它們之間的重量比是本藥物組合物的重要技術(shù)特征之一。該組合物具有抗缺氧以及預防和治療缺氧導致的疾病和病癥的用途，而且具有既能夠保證機體供氧，保障機體能量代謝正常運轉(zhuǎn)，又對缺氧受損的組織細胞有保護作用，長期應用無明顯不良反應，預防和治療相結(jié)合的雙重特點。藥物聯(lián)合應用或組合成組合物應用與單方藥物應用相比，具有明顯的協(xié)同作用，發(fā)揮顯著的抗缺氧作用，適合預防和治療缺氧導致的各種疾病和病癥。
【專利說明】一種抗缺氧的藥物組合物及其應用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體地說，涉及一種抗缺氧的藥物組合物及其在缺氧導致 疾病和病癥中的應用。

【背景技術(shù)】
[0002] 缺氧是指因組織的氧氣供應不足或用氧障礙，而導致組織的代謝、功能和形態(tài)結(jié) 構(gòu)發(fā)生異常變化的病理過程，例如休克、呼吸功能不全、心功能不全、貧血等，可以引起腦、 心臟等生命重要器官會因缺氧受損甚至導致死亡。缺氧還常見于環(huán)境影響而造成的病理過 程，比如高原、高空飛行、潛水作業(yè)、密閉艙或坑道內(nèi)作業(yè)等環(huán)境下缺氧問題較為嚴重，直接 影響人類活動甚至生命安全。因此研究開發(fā)抗缺氧藥物具有重要的社會意義。
[0003] 缺氧可以使全身各組織有氧代謝降低。許多研究表明線粒體損傷可能是細胞缺氧 能量代謝障礙的中心環(huán)節(jié)。缺氧環(huán)境下機體產(chǎn)生大量自由基，線粒體是產(chǎn)生內(nèi)源性自由基 的主要場所，是自由基攻擊的靶部位。缺氧后產(chǎn)生的氧自由基對生物大分子具有毒性反應， 主要表現(xiàn)為脂質(zhì)過氧化作用，導致膜結(jié)構(gòu)異常，功能障礙。線粒體受到自由基損傷后膜流動 性降低，從而導致線粒體功能和膜內(nèi)酶活性的下降。線粒體膜磷脂降解，線粒體受損，影響 細胞色素 C氧化酶及ATP合成酶的活性，可使ATP合成減少，直接導致機體組織細胞受損 以及能量代謝障礙，因此，缺氧的預防和治療首要的是保證機體供氧，保障機體能量代謝正 常運轉(zhuǎn)，還要預防和治療組織細胞受損。臨床上常見的頭暈、頭痛、耳鳴、眼花、四肢軟弱無 力、運動能力下降、思維遲鈍、記憶力下降；或者產(chǎn)生惡心、嘔吐、心慌、氣短、呼吸急促、心跳 快速無力均與缺氧有關(guān)，都是一般性的缺氧表現(xiàn)，缺氧也可以導致嚴重的并發(fā)癥如心肌梗 死、心絞痛、心力衰竭、肺水腫、腦水腫、呼吸障礙、視神經(jīng)損傷、腦神經(jīng)損傷、腦卒中等嚴重 疾病。
[0004] 缺氧可分為低張性缺氧、貧血性缺氧、循環(huán)性缺氧、組織性缺氧四種類型，其中貧 血性缺氧和組織性缺氧屬于用氧障礙，低張性缺氧和循環(huán)性缺氧屬于氧氣供應不足，臨床 上常見的缺氧多為混合型缺氧、低張性缺氧和循環(huán)性缺氧共同存在。
[0005] 低張性缺氧是指由于氧分壓明顯降低并導致組織供氧不足，是生產(chǎn)、生活中最為 常見的缺氧狀態(tài)，比如外呼吸功能障礙導致的缺氧，高原缺氧，高空缺氧、坑道缺氧、潛水 缺氧、密封艙缺氧均屬于低張性缺氧，其中以高原缺氧最為常見，也是缺氧預防和治療的重 點。
[0006] 坑道缺氧是指在一定深度的坑道或洞中，由于二氧化碳的比重較高，造成坑道底 部空氣中氧氣比例下降，氧分壓降低，造成缺氧；潛水缺氧、密封艙缺氧是指環(huán)境中的氧的 比例較低，氧分壓降低，造成缺氧。上述缺氧最常見的防治方法是補充新鮮的空氣，吸氧或 撤離缺氧區(qū)域，無應用的藥物手段。
[0007] 高原缺氧和高空缺氧是指在海拔3000米以上的高原地區(qū)或高空，由于氣壓低，氧 分壓也相應降低，大氣與肺泡中氧分壓之差隨著登高度的增加而縮小，直接影響肺泡氣體 交換、血液攜氧和結(jié)合氧在組織中釋放的速度，致使機體供氧不足而產(chǎn)生的缺氧。短時間 內(nèi)進入3000m以上高原，或在高原地區(qū)居民在平原生活一段時間后重返高原時，均可產(chǎn)生 急性高原反應，輕者有頭痛、頭昏、心悸、氣短等表現(xiàn)；重者有食欲減退、惡心、嘔吐、失眠、 疲乏、排尿減少、腹脹和胸悶等表現(xiàn)，臨床檢查常見口唇發(fā)紺及面部、手、踝浮腫等現(xiàn)象；更 嚴重的急性高原缺氧可引起肺小靜脈血管收縮，阻力增加，導致肺動脈高壓，又可使肺毛細 血管通透性增高，加上缺氧引起的淋巴循環(huán)障礙，最終促發(fā)肺水腫，并可引起腦部小血管痙 攣和通透性增加，產(chǎn)生腦水腫等一系列急性高原病。高原反應持續(xù)3個月不消退者可演變 為慢性高原反應，如高原缺氧癥狀不能自行消失，最終會導致心、腦、肺等重要臟器壞死而 死亡。高原缺氧的傳統(tǒng)非藥物治療手段是吸入高壓氧、撤離高海拔地區(qū)，治療效果好但受 條件限制，不適宜廣泛使用。高原缺氧常用藥物進行輔助治療，臨床上常用利尿劑如乙酰 唑胺、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物如地塞米松、血管擴張藥尼莫地平和各種維生素及氨茶堿等 藥物，但抗缺氧的效果有限，其中乙酰唑胺最為常用，但乙酰唑胺僅對于在高原地區(qū)短暫 停留的患者有一定的作用，而對于長期處在高原地區(qū)的患者，由于其易造成機體電解質(zhì)紊 舌U尿量多和脫水等不良反應而不宜長期使用。其他藥物如激素也不宜長期使用。此外， 高原缺氧常用含紅景天的中藥制劑進行預防和治療，這類中藥制劑能夠輔助提高機體對缺 氧的適應性，但起效緩慢，抗缺氧的效果也有限。據(jù)文獻報道（中國發(fā)明專利，專利申請?zhí)?200310104871. X)，補充左卡尼汀可預防和治療高原病，通過常壓缺氧小鼠生存時間試驗和 低氣壓下小鼠游泳試驗表明，左卡尼汀具有一定的抗低壓缺氧作用。使用左卡尼汀可以促 進脂肪酸代謝，減少酸性代謝產(chǎn)物如乳酸等的累積，通過增加脂肪酸氧化不但能夠增加供 能，而且能夠降低游離脂肪酸和酰基脂肪酸含量，從而減少對細胞膜的損害，增加細胞膜穩(wěn) 定性，尤其增加重要組織細胞如心肌細胞和腦組織細胞的膜穩(wěn)定性，起到一定的抗缺氧作 用。但由于脂肪酸氧化需要消耗大量的氧，機體在缺氧情況下，氧供受到限制，因此，使用左 卡尼汀促進脂肪酸氧化可能會因消耗大量氧而加重機體組織缺氧。
[0008] 循環(huán)性缺氧在臨床上較為常見。循環(huán)性缺氧指組織血流量減少使組織氧供應減少 所引起的缺氧，又稱為低動力性缺氧，常見于心臟病、心絞痛、心功能不全、心肌梗死、心力 衰竭血管堵塞性疾病、腦卒中、動靜脈粥樣硬化等患者，臨床上常用改變血流動力學藥物進 行治療，如硝酸酯、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑等藥物，也使用腦血管擴張藥如長春西汀等。上 述藥物在預防和治療由于缺氧導致的機體組織細胞受損的作用有限，不能滿足預防和治療 循環(huán)性缺氧的需要。此外，臨床上也常用不改變血流動力學的藥物曲美他嗪治療心腦等組 織的循環(huán)性缺氧。曲美他嗪的學名為三甲氧節(jié)嗪（Trimetazidine)，臨床常用于冠脈功能不 全、心絞痛、陳舊性心肌梗死等治療，是一種強抗心絞痛藥物，其起效較硝酸甘油慢，但作用 持續(xù)時間較長。正常心肌的能量（ATP)供給60%?70%來自游離脂肪酸β氧化，20%?25% 為葡萄糖氧化，5%?10%為糖酵解。曲美他嗪能夠促進葡萄糖氧化，雖然曲美他嗪可抑制脂 肪酸氧化，促進葡萄糖氧化，具有一定的抗心肌缺氧的作用，但是由于葡萄糖氧化只能提供 心肌和骨骼肌活動需要的20%的能量，遠遠不能滿足心肌和骨骼肌活動需要的能量，此外， 由于脂肪酸的氧化在曲美他嗪的抑制下，大量脂肪酸會發(fā)生累積，累積的脂肪酸會破壞細 胞膜和線粒體結(jié)構(gòu)，并破壞降低丙酮酸脫氫酶的活性，使反過來抑制葡萄糖氧化，因此，單 純使用曲美他嗪用于預防和治療缺氧也存在一定的缺陷。
[0009] 綜上所述，目前還缺乏理想的抗缺氧藥物。理想的抗缺氧的藥物應具備在低氣壓 或低供氧的條件下，即在低張性缺氧或循環(huán)缺氧下首先保證機體供氧，保障機體能量代謝 正常運轉(zhuǎn)，還要具有對缺氧受損的組織細胞的保護作用，長期應用無明顯不良反應，預防和 治療相結(jié)合的雙重特點。顯然，目前市場上缺乏具備上述特點的質(zhì)量穩(wěn)定的藥物制劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的之一是提供一種抗缺氧的藥物組合物。
[0011] 本發(fā)明的目的之二是提供一種抗缺氧以及預防和治療缺氧導致的疾病和病癥的 藥物制劑。
[0012] 本發(fā)明的目的之三是提供一種抗缺氧以及缺氧導致的疾病的預防和治療方法。
[0013] 本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，將促進脂肪酸氧化的左卡尼汀或其衍生物或其可藥用 鹽，特別優(yōu)選左卡尼汀與腦血管擴張藥長春西汀聯(lián)合或組合成組合物，具有抗缺氧以及預 防和治療缺氧導致的疾病和病癥的用途，而且具有既能夠保證機體供氧，保障機體能量代 謝正常運轉(zhuǎn)，又對缺氧受損的組織細胞有保護作用，長期應用無明顯不良反應，預防和治療 相結(jié)合的雙重特點。藥物聯(lián)合應用或組合成組合物應用與單方藥物應用相比，具有明顯的 協(xié)同作用，發(fā)揮顯著的抗缺氧作用，適合預防和治療缺氧導致的各種疾病和病癥。
[0014] 本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，將治療心絞痛的藥物曲美他嗪及其可藥用鹽，特別優(yōu)選鹽酸 曲美他嗪，與長春西汀和左卡尼汀或其衍生物聯(lián)合或組合成組合物，具有抗缺氧以及預防 和治療缺氧導致的疾病和病癥的用途，既能夠保證機體供氧，保障機體能量代謝正常運轉(zhuǎn)， 又具有對缺氧受損的組織細胞的保護作用，長期應用無明顯不良反應，預防和治療相結(jié)合 的雙重特點，與單一用藥相比，具有協(xié)同作用，發(fā)揮顯著的抗缺氧作用，適合用于治療和預 防缺氧導致的各種疾病和病癥。
[0015] "缺氧"一詞可以理解為因組織的氧氣供應不足或用氧障礙，而導致組織的代謝、 功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化的病理過程，本發(fā)明所述的抗缺氧組合物是用于預防和治療 因組織的氧氣供應不足或用氧障礙，而導致組織的代謝、功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化， 尤其適合預防和治療組織的氧氣供應不足而導致組織的代謝、功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變 化。顯而易見，低張性缺氧和循環(huán)性缺氧屬于組織的氧氣供應不足。本發(fā)明所述的抗缺氧組 合物，優(yōu)選抗低張性缺氧和循環(huán)性缺氧的組合物。低張性缺氧指由于氧分壓明顯降低并導 致組織供氧不足，是生產(chǎn)、生活中最為常見的缺氧狀態(tài)，比如外呼吸功能障礙導致的缺氧， 高原缺氧，高空缺氧，坑道缺氧，潛水缺氧、密封艙缺氧均屬于低張性缺氧，其中又以高原缺 氧最為常見。循環(huán)性缺氧也是一種常見的缺氧類型，循環(huán)性缺氧指組織血流量減少使組織 氧供應減少所引起的缺氧，又稱為低動力性缺氧，可分為血管堵塞性缺氧、血管狹窄性缺 氧、心功能不全性缺氧，常見于心腦血管以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如休克，心功能不全，心絞痛， 心肌梗死，血管堵塞性疾病，血管粥樣硬化，腦梗塞，頭痛，偏頭痛，視神經(jīng)損傷，腦神經(jīng)損傷 等患者。血管堵塞性缺氧是指由于血栓的形成堵塞血管，使得組織供血不足導致缺氧。血 管狹窄性缺氧是指由于動靜脈粥樣硬化，使得血液流動阻力增加，使得組織供血不足導致 缺氧。心功能不全性缺氧是指由于心臟動力不足，泵血能力不足，使得組織供血不足導致缺 氧。
[0016] 缺氧的臨床表現(xiàn)有頭暈、頭痛、耳鳴、眼花、四肢軟弱無力、運動能力下降、思維遲 鈍、記憶力下降、惡心、嘔吐、心慌、氣短、呼吸急促、心跳快速無力等一般性的缺氧表現(xiàn)，以 及心肌梗死、心力衰竭、心絞痛、肺水腫、腦水腫、休克、呼吸障礙、腦卒中、視神經(jīng)損傷、腦神 經(jīng)損傷等嚴重型疾病。
[0017] 本發(fā)明所述的抗缺氧是對缺氧臨床表現(xiàn)的病癥和疾病的預防和治療作用，尤其是 指對頭暈、頭痛、耳鳴、眼花、四肢軟弱無力、運動能力下降、思維遲鈍、記憶力下降、惡心、嘔 吐、心慌、氣短、呼吸急促、心跳快速無力等一般性的缺氧臨床表現(xiàn)，以及心肌梗死、心絞痛、 肺水腫、腦水腫、腦卒中、休克、呼吸障礙、視神經(jīng)損傷、腦神經(jīng)損傷等嚴重型疾病的預防和 治療作用。
[0018] 綜上研究發(fā)現(xiàn)，因此，本發(fā)明創(chuàng)造性發(fā)明了一種抗缺氧的藥物組合物。
[0019] 本發(fā)明的藥物組合物包含長春西汀和左卡尼汀或其衍生物及其可藥用鹽，它們 之間的重量比是本藥物組合物的重要技術(shù)特征之一。一般而言，在本發(fā)明的藥物組合物 中，長春西汀和左卡尼汀或其衍生物及其可藥用鹽的重量比可以約為1:3-30000,約為 1:33-1800,本發(fā)明中長春西汀和左卡尼汀或其衍生物及其可藥用鹽的重量比可以根據(jù)所 選配伍藥物、給藥方式和適應癥的不同而研究出最佳重量比。
[0020] 本發(fā)明的藥物組合物包含長春西汀和左卡尼汀，它們之間的重量比是本藥物組合 物的重要技術(shù)特征之一。一般而言，在本發(fā)明的藥物組合物中，長春西汀和左卡尼汀的重量 比可以約為1:33-1800,約為1:300,本發(fā)明中長春西汀和左卡尼汀的重量比可以根據(jù)給藥 方式和適應癥的不同而研究出最佳重量比。
[0021] 本發(fā)明的藥物組合物包含但不僅含左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽和長春西 汀，本發(fā)明藥物組合物還可以包含左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽、長春西汀和曲美他 嗪或其可藥用鹽。
[0022] 本發(fā)明的藥物組合物包含長春西汀，左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽和曲美他 嗪或其可藥用鹽，它們之間的重量比是本藥物組合物的重要技術(shù)特征之一。一般而言，在本 發(fā)明的藥物組合物中，長春西汀與左卡尼汀或其衍生物及其可藥用鹽和鹽酸曲美他嗪及其 可藥用鹽之間的重量比可以約為1:3-30000:0. 03-60,約為1:33-1800:0. 5-12。本發(fā)明中 長春西汀，左卡尼汀或其衍生物及其可藥用鹽和鹽酸曲美他嗪及其可藥用鹽的重量比可以 根據(jù)所選配伍藥物、給藥方式和適應癥的不同而研究出最佳重量比。
[0023] 本發(fā)明的藥物組合物包含長春西汀，左卡尼汀和鹽酸曲美他嗪，它們之間的重量 比是本藥物組合物的重要技術(shù)特征之一。一般而言，在本發(fā)明的藥物組合物中，長春西汀與 左卡尼汀和鹽酸曲美他嗪之間的重量比可以約為1:33-1800:0. 5-12,約為1:300:2。本發(fā) 明中長春西汀，左卡尼汀或和鹽酸曲美他嗪的重量比可以根據(jù)給藥方式和適應癥的不同而 研究出最佳重量比。
[0024] 本發(fā)明的藥物組合物中，左卡尼汀衍生物包括但不局限于：左卡尼汀、乙酰左卡尼 汀、丙酰左卡尼汀和它們可藥用的鹽。優(yōu)選左卡尼汀、乙酰左卡尼汀和它們可藥用的鹽。特 別優(yōu)選左卡尼汀。
[0025] 本發(fā)明所述的可藥用的鹽包括左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪與無機酸或有機 酸形成的鹽，例如與鹽酸、溴氫酸、碘氫酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、枸緣酸、 檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和對甲苯磺酸形成 的鹽。
[0026] 本發(fā)明所述的抗缺氧組合物還可以是任何能改善/促進心臟或腦血流動力學的 藥物組合成的組合物，如可以是由硝酸酯如單硝酸異山梨酯、硝酸甘油，β受體阻滯劑如 卡維地洛，鈣拮抗劑如硝苯地平中的二種或二種以上組成的組合物，也可以是這類改善/ 促進心臟或腦血流動力學的藥物中的其中一種或幾種藥物組成的藥物組合物與左左卡尼 汀或其衍生物、曲美他嗪及其可藥用鹽和長春西汀中的一種或者二種或者三種組成的組合 物。
[0027] 本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物制劑，該藥物制劑包括活性成分長春西汀、活 性成分左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽，和藥學上可接受的輔料。
[0028] 本發(fā)明的藥物制劑，含有長春西汀和左卡尼汀或其衍生物及其可藥用鹽作為活性 成分和一種或多種可藥用載體。其中長春西汀和左卡尼汀或其衍生物及其可藥用鹽的重量 比可以約為1:3至約為1:30000,例如約為1:33-1800。
[0029] 本發(fā)明的藥物制劑，含有長春西汀和左卡尼汀作為活性成分和一種或多種可藥用 載體。其中長春西汀和左卡尼汀的重量比可以約為1:33至約為1:1800,例如約為1:300。
[0030] 本發(fā)明的藥物制劑，含有長春西汀，左卡尼汀或其衍生物及其可藥用鹽和曲美他 嗪及其可藥用鹽作為活性成分和一種或多種可藥用載體。其中長春西汀，左卡尼汀或其衍 生物或其可藥用鹽和曲美他嗪或其可藥用鹽的重量比可以約為1:3-30000:0. 03-60,約為 1:33-1800:0. 5-33。
[0031] 本發(fā)明的藥物制劑，含有長春西汀，左卡尼汀和鹽酸曲美他嗪作為活性成分和 一種或多種可藥用載體。其中長春西汀，左卡尼汀和鹽酸曲美他嗪的重量比可以約為 1:15-1500:0. 1-25,約為 1:300:2。
[0032] 本發(fā)明的藥物制劑可口服給藥或腸胃外給藥。腸胃外給藥包括靜脈、肌內(nèi)、腹膜、 皮下、直腸和局部給藥途徑。
[0033] 本發(fā)明的藥物制劑可以呈適于口服使用的形式，例如片劑、緩釋片、錠劑、水溶液 或油混懸液、顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿劑。
[0034] 本發(fā)明的藥物制劑可以以組合包裝的形式。組合包裝的藥品可以同是口服制劑， 也可以同是注射制劑。
[0035] 用于口服使用的本發(fā)明制劑可依據(jù)本領(lǐng)域用于制備口服藥物組合物的任何已知 方法制得，并且這樣的組合物可包含一種或多種選自下列的物質(zhì)：甜味劑、矯味劑、著色劑 和防腐劑，以提供藥學美觀和適口的制劑。
[0036] 片劑含有活性組分以及與其混合的適于制備片劑的藥學上可接受的賦形劑。這些 賦形劑可以是：惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑例 如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉或藻酸；粘合劑例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮 或阿拉伯樹膠；和潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。
[0037] 片劑可以是未包衣的或者可通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)將其包衣以掩蔽藥物的令人 不愉快的味道或者延遲其在胃腸道的崩解和吸收，以及由此在更長的時間內(nèi)維持持續(xù)的作 用。例如，可使用水溶性味道掩蔽材料例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素或者時間延 遲材料例如乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素。
[0038] 本發(fā)明的口服制劑還可以以硬明膠膠囊提供，其中活性組分與惰性固體稀釋劑例 如碳酸鈣、磷酸鈣和高嶺土混合，或以軟明膠膠囊提供，其中活性成分與水溶性載體例如聚 乙二醇或油性介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
[0039] 本發(fā)明的水混懸液含有活性物質(zhì)以及與其混合的適于制備水混懸液的賦形劑或 分散劑。所述的賦形劑包括：混懸劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠。所述的分散劑可以是天然磷脂例如卵磷 月旨、或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或烯化氧與長鏈脂族醇的縮合 產(chǎn)物例如十七乙稀氧基鯨蠟醇，或者烯化氧與衍生自脂肪和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例 如聚氧乙烷山梨糖醇單油酸酯。
[0040] 本發(fā)明的注射劑是含有活性物質(zhì)的無菌注射粉末，通過使用水或有機溶劑如酒 精、甲醇、丙酮、氯仿等溶解結(jié)晶，通過常溫干燥或冷凍干燥得到無菌注射的粉末或結(jié)晶。
[0041] 本發(fā)明的注射劑是含有活性物質(zhì)的無菌注射液，可使用水、或林格溶液、氯化鈉溶 液和/或葡萄糖溶液做載體，形成無菌注射溶液。
[0042] 本發(fā)明的注射劑可通過局部快速肌注引入到患者血流中或者其他可以給藥的部 位，或者通過靜脈滴注的形式引入到患者血流中。
[0043] 本發(fā)明的制劑可以是組合包裝制劑，將上市的左卡尼汀或其衍生物及其可藥用鹽 制劑和曲美他嗪及其可藥用鹽制劑按照一定的劑量組合進行包裝，制備組合包裝制劑。
[0044] 本發(fā)明的制劑可以是組合包裝制劑，將上市的左卡尼汀或其衍生物及其可藥用鹽 制劑和曲美他嗪及其可藥用鹽制劑和長春西汀制劑按照一定的劑量組合進行包裝，制備組 合包裝制劑。
[0045] 本發(fā)明的另一方面是提供了一種制備藥物制劑的方法，包括將上述的本發(fā)明的藥 物組合物與一種或多種可藥用的載體或賦形劑混合。
[0046] 本發(fā)明的再一方面是提供了一種抗缺氧的方法，該方法將3-酮酸輔酶A硫解酶抑 制劑如鹽酸曲美他嗪，磷酸二酯酶抑制劑如長春西汀，上述其中的一種藥物單獨與左卡尼 汀或其衍生物以及可藥用的鹽，或二種藥物與左卡尼汀或其衍生物以及可藥用的鹽，通過 先后或同時給予將要進入缺氧環(huán)境或因缺氧導致的疾病患者，或者將本發(fā)明的藥物組合物 或由其制備的藥物制劑給予將要進入缺氧環(huán)境或因缺氧導致的疾病患者，用于抗缺氧治療 由缺氧導致的疾病，并可用于預防缺氧。
[0047] 在本發(fā)明藥物制劑中，一個優(yōu)選的實例是左卡尼汀與長春西汀組成的藥物制劑。 成人(按60公斤算）給藥的日劑量為：左卡尼汀或其衍生物為10-500mg/kg ;長春西汀為 0.05-0. 5mg/kg〇
[0048] 在本發(fā)明藥物制劑中，一個優(yōu)選的實例是左卡尼汀與長春西汀與鹽酸曲美他嗪組 成的藥物制劑。成人(按60公斤算)給藥的日劑量為：左卡尼汀或其衍生物為10-500mg/kg ; 長春西汀為〇· 05-0. 5mg/kg，鹽酸曲美他嗪為0· 1-1. 5mg/kg。

【具體實施方式】
[0049] 下面的實施例僅僅用于進一步解釋本發(fā)明，而不是對本發(fā)明范圍的限制。
[0050] 實施例一：觀察長春西汀和左卡尼汀組合不同劑量配比靜脈注射對小鼠常壓缺氧 的影響 長春西?。憨? 75、2. 25、4. 5mg/kg，約相當于人用日劑量5、15、30mg ; 左卡尼?。?50、450、1350mg/kg，約相當于人用日劑量l、3、9g，(其中最高劑量約相當于 臨床注射最高用量的三到四分之一）； 左卡尼汀+長春西汀：根據(jù)左卡尼汀、長春西汀兩個藥的藥效情況，設(shè)置150+0. 75、 150+2. 25、150+4. 5、450+0· 75、450+2· 25、450+4· 5、1350+0. 75、1350+2. 25、1350+4. 5mg/kg。
[0051] 選用雄性小鼠100只，體重20 ±2g，按體重隨機分為10組，每組10只，10ml/kg尾 靜脈注射給藥，空白對照組給予等體積生理鹽水，1次/天，連續(xù)7天，末次給藥lh后，將各 組小鼠放入預先加有5g鈉石灰的160ml廣口瓶中，每瓶1只,然后將瓶蓋用凡士林涂抹封 %，\m%考丟喊U [鄭悅，嵇揚.抗缺氧研究常用動物模型及抗缺氧藥 物·解放軍藥學學報，2010,26 (2) :170-173]，錯
[0052] 表1常壓耐缺氧存活時間比較(n=l〇J ±S)

【權(quán)利要求】
1. 一種抗缺氧的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包含長春西汀和左卡尼汀 或其衍生物或其可藥用鹽；其中長春西汀與左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽的重量比 1:3-30000。
2. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于所述的左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽選 自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可藥用鹽。
3. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的左卡尼汀或其衍生物的可藥用的鹽包括它們 與鹽酸、溴氫酸、碘氫酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、枸緣酸、檸檬酸、草酸、琥 珀酸、酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和對甲苯磺酸形成的鹽。
4. 權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于長春西汀與左卡尼汀或其衍生物或其 可藥用鹽的重量比為1:33-1800。
5. 權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于所述組合物中包含長春西汀和左卡尼汀，其 中長春西汀與左卡尼汀重量比為1:33-1800。
6. 權(quán)利要求5的藥物組合物，其特征在于所述組合物中包含長春西汀和左卡尼汀，其 中長春西汀與左卡尼汀重量比為1:66-600。
7. 權(quán)利要求6的藥物組合物，其特征在于所述組合物中長春西汀與左卡尼汀的重量比 為 1:300。
8. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于所述組合物中還包含曲美他嗪或其可藥用 鹽，其中長春西汀與左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽與曲美他嗪或其可藥用鹽的的重量 比為 1:3-30000:0. 03-60。
9. 權(quán)利要求8的藥物組合物，其特征在于所述組合物中還包含曲美他嗪及其可藥用 鹽，其中長春西汀與左卡尼汀或其衍生物及其可藥用鹽與曲美他嗪及其可藥用鹽的重量比 為 1:33-1800:0. 5-12。
10. 權(quán)利要求9的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包含長春西汀、左卡尼汀和 鹽酸曲美他嗪，其中長春西汀與左卡尼汀與鹽酸曲美他嗪的重量比為1:300: 2。
11. 一種藥物制劑，其特征在于所述制劑由權(quán)利要求1 一 10中任一項的藥物組合物的 成分一起或者分別作為活性成分和一種或多種可藥用的載體輔料制備而成。
12. 權(quán)利要求11的藥物制劑，其特征在于其中所述的藥物制劑是口服給藥形式、注射 給藥形式或局部給藥形式。
13. 權(quán)利要求12的藥物制劑，其特征在于其中所述口服給藥形式包括普通片、緩釋片、 顆粒劑、硬或軟膠囊、糖漿劑、溶液劑、乳劑。
14. 權(quán)利要求12的藥物制劑，其特征在于其中所述注射給藥形式是無菌注射的水溶液 或無菌注射的水包油微乳液或注射用無菌粉末。
15. 權(quán)利要求12的藥物制劑，其特征在于其中所述局部給藥形式是貼劑、栓劑、霜劑、 膏劑、凝膠劑、溶液或混懸液。
16. 權(quán)利要求11的藥物制劑，其特征在于所述的藥物制劑是組合包裝。
17. 權(quán)利要求1-10中任一項的藥物組合物在制備用于抗缺氧以及預防和治療由缺氧 導致的各種疾病和病癥的藥物中的用途。
18. 權(quán)利要求17所述的用途，其特征為所述的缺氧是低張性缺氧和循環(huán)性缺氧。
19. 權(quán)利要求18所述的用途，其特征在于所述低張性缺氧包括高原缺氧、坑道缺氧、高 空缺氧、潛水缺氧，密閉艙缺氧，所述的循環(huán)性缺氧包括血管堵塞性缺氧、血管狹窄性缺氧、 心功能不全性缺氧。
20. 權(quán)利要求17所述的用途，其特征為所述的缺氧導致的疾病和病癥包括頭暈、頭痛、 耳鳴、眼花、四肢軟弱無力、運動能力下降、思維遲鈍、記憶力下降、惡心、嘔吐、心慌、氣短、 呼吸急促、心跳快速無力等臨床表現(xiàn)以及高原病、心肌梗死、心絞痛、心功能不全、心力衰 竭、休克、外呼吸功能障礙、視神經(jīng)損傷、腦神經(jīng)損傷、腦卒中、腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥 和腦動脈硬化癥。
21. 權(quán)利要求17-20所述的用途，其特征在于其中所述的藥物以口服給藥形式、注射給 藥形式或局部給藥形式給藥。
22. 權(quán)利要求17-20所述的用途，其特征在于成人給藥的日劑量為：左卡尼汀或其 衍生物或其可藥用鹽10-500mg/kg，長春西汀0. 05-0. 5mg/kg，曲美他嗪及其可藥用鹽 0· 1-1. 5mg/kg〇
【文檔編號】A61K31/495GK104138379SQ201310162336
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年5月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月6日
【發(fā)明者】謝和兵, 李慶宜, 顧書華 申請人:常州高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)三維工業(yè)技術(shù)研究所有限公司