一種新型粒徑可控的聚酯硬殼微泡體系的制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新穎的聚酯類硬殼載氣微泡體系(圖示)，以及一種構(gòu)建粒徑可控的聚酯類硬殼載氣微泡體系的制備新工藝。其中氣核為空氣；聚酯殼材料為聚丙烯酸正丁酯；微泡直徑可控于3.03微米、2.43微米及341.4納米等不同粒徑。以丙烯酸正丁酯單體為制備起始物，在穩(wěn)定劑(聚乙二醇辛基苯基醚)溶液及高純水反應(yīng)體系中常溫高速攪拌60分鐘完成反應(yīng)，后經(jīng)分液靜置、穩(wěn)定劑溶液洗滌得到粗產(chǎn)物，再經(jīng)低速離心、合并濃集、重新分散至穩(wěn)定劑溶液中保存，即可以較高產(chǎn)率得到純凈的聚酯硬殼載氣微泡體系。本發(fā)明的制備工藝綠色溫和，不產(chǎn)生噪音輻射等污染，分離提純操作簡便，易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，所得微泡體系粒徑可控，具有良好的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
【專利說明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新穎的構(gòu)建粒徑可控的聚酯硬殼載氣微泡體系的制備新工藝。 一種新型粒徑可控的聚酯硬殼微泡體系的制備工藝

【背景技術(shù)】
[0002] 早在1968年，載氣微泡就已得知可用做超聲造影劑用來提高成像的對比度和分 辨率。載氣微泡內(nèi)包藏氣體與體內(nèi)組織聲波阻抗的差異導(dǎo)致載氣微泡對于超聲波的反射能 力增強(qiáng)，同時(shí)組成微泡殼體材料的可壓縮性造成了超聲波非線性反射，基于這一原理，超聲 微泡做為醫(yī)學(xué)造影劑已成為臨床診斷的常用試劑，用以提高造影的對比效果，增強(qiáng)診斷與 治療的準(zhǔn)確性。在人們?nèi)找骊P(guān)注健康醫(yī)療與疾病早期診斷的今天，應(yīng)用不同的生醫(yī)材料和 制備工藝構(gòu)建新型的超聲對比劑，在保證體內(nèi)相容性與使用安全性的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)最佳的顯 影效果已成為這一領(lǐng)域研發(fā)的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。
[0003] 以往文獻(xiàn)報(bào)道的載氣微泡的構(gòu)建策略多采用磷脂、白蛋白、糖類等作為微泡殼體 材料，得到的軟殼微泡體系存在體內(nèi)穩(wěn)定性差、殼體可壓縮性不良、超聲回波反射能力弱以 及造影周期短等缺點(diǎn)（Feinstein SB，Cheirif J，Tencate FJ，et al. JAm Coll Cardiol 1990 ;16 :316-24.)。對于采用高聚物做為微泡殼體材料的報(bào)道并不多（Yang F，Gu A，Chen Z，Gu N，Ji M Materials Letters 2008 ;62 :121-24.),但制備工藝復(fù)雜，多采用有毒的有 機(jī)溶劑做為反應(yīng)介質(zhì)，逐層構(gòu)建的多步驟合成策略使得產(chǎn)率較低，并不適合構(gòu)建造影與載 藥等多功能診療一體化造影劑。因此，選擇合適的殼體組成材料，發(fā)展新型實(shí)用的、高效簡 便與綠色的超聲微泡制備工藝顯得非常重要。
[0004] 載氣微泡的粒徑?jīng)Q定著其應(yīng)用的領(lǐng)域與造影效果，微米級微泡常常用于血管造影 以及與此相關(guān)的靶向診斷與載藥治療，納米級微泡則可用于細(xì)胞的標(biāo)記與基因或藥物的細(xì) 胞轉(zhuǎn)染。因此，不同粒徑的微泡制備工藝對于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)有著重要的價(jià)值，經(jīng)由一種制備工 藝而選擇性地高效制備不同粒徑的微泡體系則對微泡的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的廣泛適用性有著 重大意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種構(gòu)建與制備不同粒徑的聚酯類硬殼微泡體系的新方 法，從而為實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)中生物成像、個(gè)性化的醫(yī)學(xué)影像與臨床診斷與治療等不同應(yīng)用領(lǐng)域提 供廣泛的超聲造影劑選擇。
[0006] 本發(fā)明的制備工藝綠色溫和，不產(chǎn)生噪音輻射等污染，分離提純操作簡便，易實(shí)現(xiàn) 產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，構(gòu)成殼體的聚丙烯酸正丁酯具有良好的生物相容性和安全性，所得微泡體系 粒徑可控，有望在超聲醫(yī)學(xué)造影、靶向藥物構(gòu)建、影像輔助的診斷等研究與臨床一體化診療 中得到廣泛應(yīng)用，具有良好的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
[0007] 本發(fā)明涉及新穎的聚酯類硬殼載氣微泡體系，其通用結(jié)構(gòu)如圖1所示。
[0008] 其中氣核為空氣；聚酯殼材料為聚丙烯酸正丁酯這一生醫(yī)材料，微泡直徑可控于 3. 03微米、2. 43微米及341. 4納米等不同粒徑。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了構(gòu)建粒徑可控的聚酯類硬殼載氣微泡體系的制備 新工藝，即：以丙烯酸正丁酯單體為制備起始物，在穩(wěn)定劑（聚乙二醇辛基苯基醚）溶液及 高純水反應(yīng)體系中常溫高速攪拌60分鐘完成反應(yīng)，后經(jīng)分液靜置、穩(wěn)定劑溶液洗滌得到粗 產(chǎn)物，再經(jīng)低速離心、合并濃集、重新分散至穩(wěn)定劑溶液中保存，即可以較高產(chǎn)率得到純凈 的聚酯硬殼載氣微泡體系。這一制備反應(yīng)式與工藝流程（圖2)可如下所示：
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 圖1所示通用結(jié)構(gòu)的聚酯類硬殼載氣微泡體系： 其中氣核為空氣；聚酯殼材料為聚丙烯酸正丁酯這一生醫(yī)材料。
2. 按照權(quán)利要求1的載氣微泡體系，其中氣核為空氣；聚酯殼材料為聚丙烯酸正丁酯， 微泡粒徑為3. 03 ±0. 98微米。
3. 按照權(quán)利要求1的載氣微泡體系，其中氣核為空氣；聚酯殼材料為聚丙烯酸正丁酯， 微泡粒徑為2. 43 ±0. 37微米。
4. 按照權(quán)利要求1的載氣微泡體系，其中氣核為空氣；聚酯殼材料為聚丙烯酸正丁酯， 微泡粒徑為341. 4 ±27. 6納米。
5. 權(quán)利要求2-4的載氣微泡體系的制備工藝，該工藝包括以下步驟： a. 將丙烯酸正丁酯、穩(wěn)定劑（聚乙二醇辛基苯基醚）、高純水按照1 : 1 : 100投料； b. 待反應(yīng)體系pH降至弱酸性（約2. 5)時(shí)，于室溫高速攪拌60分鐘； c. 反應(yīng)終止后將體系轉(zhuǎn)移至分液漏斗靜置5小時(shí)，棄去底層，保留頂層微泡，以0. 02% 聚乙二醇辛基苯基醚溶液洗滌三次得到粗產(chǎn)物； d. 將微泡產(chǎn)物分至離心管中，純化離心20分鐘； e. 收集離心所得上層微泡產(chǎn)物，重復(fù)離心三次，合并上層微泡層，重新分散至0. 02% 聚乙二醇辛基苯基醚穩(wěn)定劑溶液中保存，得到純凈的聚酯硬殼載氣微泡體系。
6. 權(quán)利要求5的制備工藝，其特征在于：反應(yīng)條件溫和、工藝綠色簡便、無噪音輻射廢 棄物污染、產(chǎn)率理想、分離提純操作簡便，易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，所得微泡體系粒徑可控，且有 良好的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
【文檔編號】A61K49/22GK104107440SQ201310161939
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2013年4月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月17日
【發(fā)明者】劉哲 申請人:劉哲