專利名稱：鹽酸戊乙奎醚在制備治療暈動(dòng)癥疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品領(lǐng)域，具體涉及化合物鹽酸戊乙奎醚的新制藥用途，特別是鹽酸戊乙奎醚在制備治療暈動(dòng)癥疾病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
暈動(dòng)癥即暈車病、暈船病、暈機(jī)病和由于各種原因引起的搖擺、顛簸、旋轉(zhuǎn)、加速運(yùn)動(dòng)等所致疾病的統(tǒng)稱，常由乘車、乘船、乘坐飛行器引起。人們很早就對(duì)暈動(dòng)癥疾病的發(fā)病機(jī)理開始研究，但截止目前為止，尚沒有找到徹底的治愈辦法，一般只能選擇合適的抗暈動(dòng)癥藥物，緩解暈動(dòng)癥狀?，F(xiàn)有技術(shù)(彭麗君，余漢華.抗暈動(dòng)癥藥物藥理研究進(jìn)展，中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志 2004年第24卷第2期)研究表明，抗膽堿藥物可以有效的緩解暈動(dòng)癥狀，其中的東莨菪堿便對(duì)暈動(dòng)癥狀有較好的療效?，F(xiàn)有技術(shù)表明作用于不同的受體亞型(Ml、M2、M3、M4、M5)的抗膽堿藥物對(duì)暈動(dòng)癥有不同的療效，受體選擇性不同，對(duì)暈動(dòng)癥效果差別很大，有的抗膽堿藥物有非常良好的療效，有的則沒有任何療效，例如東莨菪堿便可以阻斷5種亞型受體(M1、M2、M3、M4、M5)， 對(duì)暈動(dòng)癥有較好的療效，異達(dá)維林(idaverine)可以阻斷Ml和M2受體，對(duì)暈動(dòng)癥沒有作用， 扎非那新(Zamafenacin)可以阻斷M3和M5受體亞型，對(duì)暈動(dòng)癥有較好的療效而且不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)。東莨菪堿由于對(duì)受體亞型沒有任何選擇性，作用于全部5種受體亞型，雖然對(duì)緩解暈動(dòng)癥有效，但在使用東莨菪堿藥物時(shí)，也容易出現(xiàn)口干、粘痰不易咳出、視物模糊、腹脹、尿潴留、煩躁不安等不良反應(yīng)。也有嗜睡乏力、記憶力受損等副作用，還會(huì)出現(xiàn)停藥反彈現(xiàn)象。鹽酸苯環(huán)壬酯(飛賽樂)(李更等.鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體及光學(xué)異構(gòu)體抗動(dòng)物暈動(dòng)病藥效學(xué)研究，中華航空航天醫(yī)學(xué)雜志2006年6月第17卷第2期)臨床上也做為抗暈動(dòng)癥藥物使用，因?yàn)閯┝科?，同時(shí)沒有受體選擇性，臨床上觀察到的副作用不少，如口干、加快
心率等。鹽酸戊乙奎醚，英文名Penehyclidine Hydrochloride,化學(xué)名3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽，分子式C2tlH29NO2 ·此1，分子量351.92。鹽酸戊乙奎醚是一種新型抗膽堿藥，具有選擇性禮、M3和K、N2受體拮抗作用，對(duì)中樞和外周均有很強(qiáng)的抗膽堿作用，而對(duì)M2受體無(wú)明顯作用，目前臨床上關(guān)于鹽酸戊乙奎醚的制藥用途主要集中在麻醉前用藥、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒搶救用藥、抗休克等領(lǐng)域，還未見有鹽酸戊乙奎醚應(yīng)用于制備抗暈動(dòng)癥藥物領(lǐng)域。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供化合物鹽酸戊乙奎醚的一種新制藥用途，拓寬化合物鹽酸戊乙奎醚的應(yīng)用領(lǐng)域。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種區(qū)別于已有的，具有緩解暈動(dòng)癥狀的抗膽堿類藥物新產(chǎn)品，為具有暈動(dòng)癥狀的特定人群提供一種新型可供選擇的藥物。本發(fā)明所述的鹽酸戊乙奎醚在制備治療暈動(dòng)癥藥物中應(yīng)用的藥效學(xué)試驗(yàn)，是通過家兔逆向轉(zhuǎn)圈綜合癥模型試驗(yàn)及對(duì)特定患者人群的臨床試驗(yàn)來(lái)加以證實(shí)的。本發(fā)明的實(shí)施，是采用藥學(xué)上通常的藥物制備方法將鹽酸戊乙奎醚化合物制備為各種劑型的產(chǎn)品來(lái)試驗(yàn)的，具體藥物配方組合，制備方法在實(shí)施例中有闡述。本發(fā)明所述治療暈動(dòng)癥的藥物是以鹽酸戊乙奎醚化合物為主要成分，外加藥學(xué)上可以接受的輔助成分，通過常規(guī)的制劑工藝制備成的片劑、顆粒劑、膠囊或貼劑等藥物制劑。所述藥學(xué)上可以接受的輔助成分包括填充劑、結(jié)合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑或矯味劑。所述填充劑是指用來(lái)填充片劑的重量或體積，從而便于壓片的輔助成分，如淀粉、 糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇或無(wú)機(jī)鈣鹽類。所述結(jié)合劑是指使藥物粉末結(jié)合起來(lái)的輔助成分，包括起粘合作用的粘合劑和起潤(rùn)濕作用的潤(rùn)濕劑，如蒸餾水、乙醇、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、5% 20%的明膠水溶液、50% 70%的蔗糖水溶液、3% 5%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液。所述崩解劑是指在胃腸溶液中迅速碎裂成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，具有很強(qiáng)的吸水膨脹性，能夠瓦解片劑的結(jié)合力，如干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。所述潤(rùn)滑劑是指具有助流抗粘作用的廣義概念，或是起降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動(dòng)性的助流劑，或是防止原輔料粘著于模具表面的物質(zhì)，如硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類或月桂醇硫酸鎂。本發(fā)明所述治療暈動(dòng)癥疾病藥物中的鹽酸戊乙奎醚化合物與輔助成分的重量比為1 :1 1 :400，優(yōu)選 1 :50 1 :200ο所述藥物制劑中活性成分的含量以含鹽酸戊乙奎醚計(jì)分別為0.5mg、1.0mg、 1. 5mg、2. 0mg、2. 5mg 或 3. Omg/ 片，或者 0. 5mg、1. Omg> 1. 5mg、2. 0mg、2. 5mg 或 3. Omg/ 袋，或者 0. 5mg、1. Omg、1. 5mg、2. 0mg、2. 5mg 或 3. Omg/ 粒，或者 0. 5mg、1. Omg、1. 5mg、2. 0mg、2. 5mg 或 3. Omg/ 貼。本發(fā)明藥物制劑采用傳統(tǒng)的制劑工藝，經(jīng)溶解、混合、制粒、干燥、填充、或壓制而成。相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在
1、鹽酸戊乙奎醚可選擇性作用于Ml、M3受體亞型，通過臨床試驗(yàn)表明，鹽酸戊乙奎醚具有非常明顯的抗暈動(dòng)癥狀，同時(shí)，因?yàn)閷?duì)M2受體沒有作用，所以可以克服其他沒有受體選擇性的抗膽堿藥物固有的加快心率的作用，如東莨菪堿，阿托品等可以導(dǎo)致服用者心率加快，煩躁不安，特別是對(duì)老年人、小孩以及其他心腦血管疾病患者有用，不會(huì)導(dǎo)致心慌、心悸，為這類人群提供更為廣闊的藥物選擇空間。2、鹽酸戊乙奎醚對(duì)抗暈動(dòng)癥時(shí)顯效快，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，通過研究表明，服用鹽酸戊乙奎醚5分鐘后即可在血液中被檢測(cè)到，可見顯效是非?？斓模煌瑫r(shí)鹽酸戊乙奎醚的半衰期為10. 35小時(shí)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)于長(zhǎng)途旅行或者持續(xù)乘坐交通工具的人群來(lái)說，不需要再次使用，一片、一粒、一貼即可以持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，減少了該人群的服用麻煩。3、鹽酸戊乙奎醚對(duì)抗暈動(dòng)癥時(shí)，用量較小，Img以下或者更少即可以達(dá)到緩解暈動(dòng)癥狀的效果，由此帶來(lái)的不良反應(yīng)發(fā)生率大為降低。4、試驗(yàn)后期觀察，也未見停藥反跳現(xiàn)象發(fā)生。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明技術(shù)方案僅限于以下實(shí)施例。實(shí)施例1 鹽酸戊乙奎醚抗動(dòng)物暈動(dòng)病藥效學(xué)試驗(yàn)
1摘要目的用動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)價(jià)鹽酸戊乙奎醚對(duì)暈動(dòng)病具有防治作用。方法采用可逆性膽堿酯酶抑制劑引起的兔逆向轉(zhuǎn)圈綜合癥。結(jié)論鹽酸戊乙奎醚抗暈動(dòng)病效果明顯， 有效劑量明顯小于鹽酸苯環(huán)壬酯。2 材料
2. 1受試藥物
鹽酸戊乙奎醚由成都力思特制藥股份合成，純度99. 5%，對(duì)氧磷、異二丙二醇購(gòu)自 Acros公司，純度均在99%以上，普魯卡因購(gòu)自北京市永康藥業(yè)有限公司。對(duì)照藥物
鹽酸苯環(huán)壬酯(鹽酸苯環(huán)壬酯片，北京華素制藥股份有限公司，批號(hào)10082316)，取 1000片粉碎，提取有效成分并反復(fù)精制，經(jīng)檢測(cè)純度為99. 0%以上。試劑
對(duì)氧磷純度99%，用100%異二丙二醇配成3. 8%的溶液；鹽酸戊乙奎醚，用蒸餾水配置成lmg/ml的溶液；鹽酸苯環(huán)壬酯，用蒸餾水配置成lmg/ml的溶液； 2. 3試驗(yàn)動(dòng)物
日本大耳白兔112只，體重1.6 2. 5kg，雌雄不限，由四川省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專委會(huì)養(yǎng)殖場(chǎng)提供，一級(jí)動(dòng)物(合格證=SCXK (川)2004-14)。儀器
Sartorius電子分析天平，西德，d=0. Olmg0T-1000型電子天平，d=0. lg，美國(guó)雙杰兄弟(集團(tuán))有限公司。3兔逆向轉(zhuǎn)圈綜合癥模型的建立
將日本大耳白家兔仰臥固定，完全暴露頸部，用2%的普魯卡因局麻，分離出右頸總動(dòng)脈約1. 5cm，用3層擦鏡紙包裹剝離出來(lái)的動(dòng)脈段(10mmX5mm)，被包裹動(dòng)脈段墊上錫箔紙將其與周圍組織分開，用10 μ 1液相色譜進(jìn)樣器吸取10 μ 1 3. 8%的對(duì)氧磷緩慢滴到鏡頭紙上，包好錫箔紙，縫合好傷口，將動(dòng)物放到地板上自由活動(dòng)。觀察給對(duì)氧磷2小時(shí)內(nèi)動(dòng)物出現(xiàn)的強(qiáng)迫性逆向轉(zhuǎn)圈數(shù)，3圈/min以上為逆向轉(zhuǎn)圈綜合癥的陽(yáng)性體征。對(duì)照組家兔提前20分鐘空腹灌胃給予生理鹽水，實(shí)驗(yàn)組提前20分鐘空腹灌胃試驗(yàn)藥物，然后頸總動(dòng)脈局部貼敷對(duì)氧磷。結(jié)果及分析見表1
表1鹽酸戊乙奎醚對(duì)預(yù)防兔逆向轉(zhuǎn)圈綜合癥的效果分析
權(quán)利要求
1.鹽酸戊乙奎醚在制備治療暈動(dòng)癥疾病藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸戊乙奎醚在制備治療暈動(dòng)癥疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述治療暈動(dòng)癥疾病的藥物是以鹽酸戊乙奎醚化合物為主要成分，外加藥學(xué)上接受的輔助成分，通過常規(guī)的制劑工藝制備成的片劑、顆粒劑、膠囊或貼劑的藥物制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸戊乙奎醚在制備治療暈動(dòng)癥疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述治療暈動(dòng)癥疾病藥物中的鹽酸戊乙奎醚化合物與輔助成分的重量比為1 1 1 :400。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸戊乙奎醚在制備治療暈動(dòng)癥疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述治療暈動(dòng)癥疾病藥物中的鹽酸戊乙奎醚化合物與輔助成分的重量比為1 50 1 :200。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸戊乙奎醚在制備治療暈動(dòng)癥疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述藥學(xué)上可以接受的輔助成分包括填充劑、結(jié)合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑或矯味劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸戊乙奎醚在制備治療暈動(dòng)癥疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述填充劑是指淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇或無(wú)機(jī)鈣鹽類。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸戊乙奎醚在制備治療暈動(dòng)癥疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述結(jié)合劑是指蒸餾水、乙醇、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、5% 20%的明膠水溶液、50% 70%的蔗糖水溶液或3% 5%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸戊乙奎醚在制備治療暈動(dòng)癥疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述崩解劑是指干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸戊乙奎醚在制備治療暈動(dòng)癥疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述潤(rùn)滑劑是指硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類或月桂醇硫酸鎂。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸戊乙奎醚在制備治療暈動(dòng)癥疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述藥物制劑中活性成分的含量以含鹽酸戊乙奎醚計(jì)分別為0. 5mg、1.0mg、 1. 5mg、2. 0mg、2. 5mg 或 3. Omg/ 片，或者 0. 5mg、1. Omg> 1. 5mg、2. 0mg、2. 5mg 或 3. Omg/ 袋，或者 0. 5mg、1. Omg、1. 5mg、2. 0mg、2. 5mg 或 3. Omg/ 粒，或者 0. 5mg、1. Omg、1. 5mg、2. 0mg、2. 5mg 或 3. Omg/ 貼。
全文摘要
本發(fā)明公開了鹽酸戊乙奎醚在制備治療暈動(dòng)癥疾病藥物中的應(yīng)用，暈動(dòng)癥即暈車病、暈船病、暈機(jī)病和由于各種原因引起的搖擺、顛簸、旋轉(zhuǎn)、加速運(yùn)動(dòng)等所致疾病的統(tǒng)稱。所述治療暈動(dòng)癥疾病的藥物是以鹽酸戊乙奎醚化合物為主要成分，外加藥學(xué)上接受的輔助成分，制備成的片劑、顆粒劑、膠囊或貼劑等藥物制劑，其中，鹽酸戊乙奎醚與輔助成分的重量比為11～1400。本發(fā)明拓寬了化合物鹽酸戊乙奎醚的應(yīng)用領(lǐng)域，為具有暈動(dòng)癥狀的特定人群提供了一種新型藥物，同時(shí)也克服、避免了現(xiàn)有藥物在對(duì)抗暈動(dòng)癥時(shí)為服用者帶來(lái)的不良反應(yīng)及不適感覺，且其持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、顯效快，用量較小，不但減少了服用麻煩，而且不良反應(yīng)發(fā)生率也大為降低。
文檔編號(hào)A61K31/439GK102218061SQ20111011077
公開日2011年10月19日 申請(qǐng)日期2011年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月29日
發(fā)明者朱登軍 申請(qǐng)人:成都力思特制藥股份有限公司