專利名稱：戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種立體選擇性合成戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體的方法。
背景技術(shù)：
鹽酸戊乙奎醚[Penehyclidine Hydrochloride，即3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)如下式(I)所示]屬于乙基環(huán)烴胺基醚類化合物，它是一種新型結(jié)構(gòu)選擇性抗膽堿藥物(林永煅等.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊，1987，11，356.)，臨床已經(jīng)成功用于救治有機(jī)磷農(nóng)藥中毒等方面，其抗毒效價高，作用持久、不良作用較少(曾繁忠等.中華內(nèi)科雜志.1993，32，838；喬建忠等.中國藥學(xué)雜志.2003，38，942.)。在抗膽堿作用的評價研究中，與工具藥QNB(3-Quinuclidine benziate)相比具有同等劑量水平的抗神經(jīng)毒劑作用，其抗檳榔堿所引起的震顫和流誕作用分別比QNB強(qiáng)10倍和2倍(沈淑英等.中國藥理學(xué)報.1985，6，158.)?，F(xiàn)作為藥用的為其外消旋體。
鹽酸戊乙奎醚的分子結(jié)構(gòu)中含有兩個手性中心，所以具有四個光學(xué)異構(gòu)體。初步研究表明，鹽酸戊乙奎醚抗膽堿作用的活性異構(gòu)體為(R，R)-構(gòu)型。就對大鼠大腦M受體親和力而言，最強(qiáng)的(R，R)-異構(gòu)體的作用比最弱的(S，S)-異構(gòu)體高1000多倍(Niu，W.Z.et al Arch.Int.Pharmacodyn Ther.1990，304，64.)。
通常，戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體的制備是采用苯甲睛與格氏試劑反應(yīng)得到苯基環(huán)戊基甲酮，然后進(jìn)一步合成消旋的1，1-苯基環(huán)戊基環(huán)氧乙烷；再將其分別與3S及3R-奎寧環(huán)醇反應(yīng)，得到兩個對非對映異構(gòu)體；最后經(jīng)制備薄層色譜技術(shù)分離純化而獲得各個光學(xué)異構(gòu)體(高建華等.藥學(xué)學(xué)報.1990，25，891.)。由于分離純化方法的局限，導(dǎo)致該方法耗時費(fèi)力，不利于大規(guī)模合成。到目前為止，尚無有關(guān)從光學(xué)純原料立體定向選擇性合成戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體方法的報道，因此迫切需要開發(fā)戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體的立體定向選擇性合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種原料易得、反應(yīng)條件溫和、立體選擇性高的合成3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷四個光學(xué)異構(gòu)體(3S，2′S)，(3S，2′R)，(3R，2′R)及(3R，2′S)(下文中分別以式Ia、Ib、Ic、Id表示)的方法。
因此，本發(fā)明的一個方面涉及立體選擇性合成3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷四個光學(xué)異構(gòu)體的方法，該方法包括使光學(xué)純的(S)或(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷與(3S)或(3R)-奎寧環(huán)醇進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明的另一方面涉及作為戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體立體選擇性合成的關(guān)鍵中間體光學(xué)純的(S)或(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷的制備方法。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面涉及作為戊乙奎醚立體選擇性合成關(guān)鍵中間體的光學(xué)純的(S)或(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷。
本發(fā)明的上述目的可以通過下列合成路線來實(shí)現(xiàn)以S或R扁桃酸為手性模板，使扁桃酸分子中的羥基先與特戊醛進(jìn)行醇醛縮和，形成的半縮醛分子中的羥基再與羧基進(jìn)行分子內(nèi)的縮合，立體選擇性得到2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIa或IIb)；然后，使環(huán)戊酮與烯醇形式的IIa或IIb進(jìn)行立體控制性的Michael加成反應(yīng)，得到的加成產(chǎn)物2-特丁基-5-苯基-5-(環(huán)戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIa或IIIb)，經(jīng)脫水、脫保護(hù)、氫化，即可得到(S)或(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸(VIa或VIb)；后者經(jīng)還原產(chǎn)物二醇的單磺?；孕纬蒘或R-α-苯基-α-環(huán)戊基-α羥基對甲苯磺酸單酯(VIIIa或VIIIb)，再經(jīng)過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)得到光學(xué)純度在99％以上的合成關(guān)鍵中間體(S)或(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷(IXa或IXb)，其再與(3S)或(3R)-奎寧環(huán)醇進(jìn)行反應(yīng)，即得到目標(biāo)化合物。任選地，經(jīng)鹽酸化得到目標(biāo)化合物的鹽酸化產(chǎn)物。
下面以式Ia化合物的制備為例，給出具體的合成路線圖示 因此，根據(jù)本發(fā)明，合成3-(2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷四個光學(xué)異構(gòu)體(Ia、Ib、Ic、Id)所用到的關(guān)鍵性中間體光學(xué)純的(S)或(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷的制備依次包括以下步驟(a)以R或S扁桃酸為手性模板，以甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸等為催化劑，在25～45℃下，使扁桃酸分子中的羥基先與特戊醛進(jìn)行醇醛縮合，形成的半縮醛分子中的羥基再與羧基進(jìn)行分子內(nèi)的縮合，反應(yīng)5～10小時，立體選擇性得到內(nèi)酯產(chǎn)物2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIa或IIb)，反應(yīng)溶劑可以用正戊烷、環(huán)己烷、正己烷、苯等非極性溶劑。
(b)使環(huán)戊酮與烯醇形式的2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIa或IIb)在-80～-60℃并于金屬鋰試劑例如LDA、二(三甲硅基)氨基鋰等存在下，進(jìn)行立體控制性的Michael加成反應(yīng)，得到加成產(chǎn)物2-特丁基-5-苯基-5-(環(huán)戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIa或IIIb)。
(c)使步驟(b)得到的產(chǎn)物經(jīng)歷脫水、脫保護(hù)、氫化反應(yīng)后，得到(S)或(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸(VIa或VIb)；后者可以在醇性溶劑例如甲醇、乙醇中經(jīng)Pd/C、Ni-H等催化還原得到(S)或(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙醇(VIIa或VIIb)，其再與甲磺酰氯、苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯等反應(yīng)進(jìn)行單酯化及分子內(nèi)的閉環(huán)反應(yīng)，得到光學(xué)純度在98％以上的合成關(guān)鍵中間體，(S)或(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷(IXa或IXb)。
反應(yīng)中所用到的原料(3S)或(3R)-奎寧環(huán)醇可以通過消旋體3-奎寧環(huán)醇的乙酸酯經(jīng)光學(xué)純酒石酸拆分得到(B.Ringdahl，B.Resul，R.Dahlbom，Acta.Pharm.Suec.1979，16，281.)。
(3S)或(3R)-奎寧環(huán)醇可以任選先經(jīng)金屬鈉或堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等去質(zhì)子化，再在二甲基亞砜溶劑中與(S)或(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷反應(yīng)，制備得到前述式Ia-Id戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體。由此制得的目標(biāo)產(chǎn)物戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體的純度也在98％以上。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)施例具體說明本發(fā)明，這些實(shí)施例不應(yīng)理解為在任何意義上對本發(fā)明構(gòu)成限制。
實(shí)施例1、(2S，5S)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIa)的制備將S-扁桃酸20g(0.13mol)加入200mL正戊烷中，加入21.2mL特戊醛(含量80％，0.16mol，購自Fluka公司)，然后加入0.5mL三氟甲磺酸，回流6小時，以分水器除去生成的水。冷卻至室溫，加入100mL 8％碳酸氫鈉溶液，減壓蒸除正戊烷，過濾，得到(2S，5S)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIa)，產(chǎn)量27.1g，熔點(diǎn)100-102℃，產(chǎn)率95％，元素分析，理論值％C 70.89，H 7.32；實(shí)驗(yàn)值％C 70.81，H 7.39。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，1.10(s，9H)，5.25(s，1H)，5.38(s，1H)，7.47(m，5H)。
實(shí)施例2、(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIb)的制備參照實(shí)施例1的方法，以(R)-扁桃酸為原料，合成(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIb)，熔點(diǎn)100-102℃，產(chǎn)率97％，元素分析，理論值％C 70.89，H 7.32；實(shí)驗(yàn)值％C 70.83 H 7.30。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，1.12(s，9H)，5.23(s，1H)，5.36(s，1H)，7.49(m，5H)。
實(shí)施例3、(2S，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(環(huán)戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIa)的制備將10g(45mmol)(2S，5S)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮溶于70mL干燥四氫呋喃中，冷卻至-78℃，加入60mL二(三甲硅基)氨基鋰(四氫呋喃溶液，1.0M)。攪拌下滴加65mmol環(huán)戊酮，攪拌反應(yīng)2小時，滴加15mL飽和磷酸氫鈉溶液和200mL飽和氯化銨溶液。分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，干燥，蒸除溶劑，得到(2S，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(環(huán)戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIa)，產(chǎn)量10.5g，產(chǎn)率74％。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，0.88(s，9H)，1.52-2.06(m，8H)，5.52(s，1H)，7.31(m，3H)，7.78(dd，J＝1.5，8.3Hz，2H)。
實(shí)施例4、(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(環(huán)戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIb)的制備參照實(shí)施例3的方法，使(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIb)與環(huán)戊酮反應(yīng)，得到(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(環(huán)戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIb)，產(chǎn)率71％。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，0.89(s，9H)，1.51-2.07(m，8H)，5.54(s，1H)，7.30(m，3H)，7.76(dd，J＝1.5，8.3Hz，2H)。
實(shí)施例5、(2S，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-環(huán)戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVa)的制備將3.6g(10mmol)(2S，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(環(huán)戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮溶于70mL干燥四氫呋喃溶液中，冷卻至0℃，加入2mL氯化亞砜和3mL吡啶，攪拌反應(yīng)1小時。加入60mL飽和氯化銨溶液，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，干燥，蒸除溶劑，得到(2S，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-環(huán)戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVa)，產(chǎn)量3.7g，產(chǎn)率95％。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，1.07(s，9H)，1.92-2.50(m，6H)，5.22(s，1H)，6.03(m，1H)，7.25(m，4H)，7.59(m，1H)。
實(shí)施例6、(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-環(huán)戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVb)的制備參照實(shí)施例5的方法，由IIIb得到(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-環(huán)戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVb)，產(chǎn)率92％。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，1.05(s，9H)，1.90-2.51(m，6H)，5.23(s，1H)，6.01(m，1H)，7.28(m，4H)，7.57(m，1H)。
實(shí)施例7、(S)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸(VIa)的制備將2.34g(8.18mmol)(IVa)溶于20mL甲醇和10mL水混合溶液，加入4.58g KOH，攪拌回流反應(yīng)3小時。冷卻至室溫，正庚烷萃取，水相用1NHCl酸化，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除溶劑得(S)-α-苯基-α-環(huán)戊烯基-α-羥基乙酸(Va)，產(chǎn)量1.64g，產(chǎn)率92％，1H NMR(CDCl3)1.81(m，2H)，2.29(m，4H)，5.59(s，1H)，7.24(t，J＝6.8Hz，1H)，7.32(t，J＝7.1Hz，2H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)。將1.16g(5.3mmol)(S)-α-苯基-α-環(huán)戊烯基-α-羥基乙酸(Va)溶于50mL甲醇中，加入0.2g10％Pd/C，1大氣壓下用氫氣還原8個小時。過濾，減壓蒸除溶劑，得到1.08g(S)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸(VIa)，收率93％。[α]D20＝-2.5°(MeOH，c＝3)，熔點(diǎn)118-119℃。
實(shí)施例8、(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸(VIb)的制備參照實(shí)施例7的方法，合成(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸(VIb)，產(chǎn)率93％，[α]D20＝+2。4°(MeOH，c＝3)，熔點(diǎn)118-120℃。
實(shí)施例9、(S)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基對甲苯磺酸乙酯(VIIIa)的合成N2保護(hù)下，將含有2.2g(0.01mol)(S)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸(VIa)的10mL無水THF溶液緩慢滴加到含LiAlH40.02mol的20mL無水THF溶液中，攪拌下緩慢升溫至回流，反應(yīng)3h。冷卻，小心滴加2mL飽和NaHCO3溶液，10mL 2N的NaOH溶液，分出有機(jī)相，水相用乙醚提取，合并有機(jī)相，飽和食0鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，得到(S)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙醇(VIIa)無色針狀晶體，2.06g，收率100％，熔點(diǎn)49-50℃。1H NMR(CDCl3)1.23-1.71(m，8H)，2.02(brs，1H)，2.20-2.28(m，1H)，3.76(d，J＝11Hz，1H)，3.94(d，J＝11Hz，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.34-7.44(m，4H)。
在干燥的100mL三口瓶中，加入1.89g(S)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙醇(VIIa)和50mL干燥的CH2Cl2，冷卻至0℃，加入3.42g(18mmol)對甲苯磺酸。攪拌下滴加三乙胺2.43g(24mmol)。滴加完畢，于0℃攪拌2h，反應(yīng)混和液略呈黃色，小心加入飽和NaHCO3，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去CH2Cl2，乙醚萃取，干燥，石油醚重結(jié)晶，得到(S)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基對甲苯磺酸乙酯(VIIIa)，白色絮狀固體，2.61g，收率79％。1HNMR(CDCl3)1.21-1.27(m，2H)，1.35-1.70(m，6H)，2.17(s，1H)，2.24(m，1H)2.40(s，3H)，7.21-7.27(m，8H)，7.58(d，J＝8Hz 2H)。
實(shí)施例10、(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基對甲苯磺酸乙酯(VIIIb)的合成參照實(shí)施例9的方法，合成(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基對甲苯磺酸乙酯(VIII b)，收率78％。1H NMR(CDCl3)1.21-1.27(m，2H)，1.35-1.70(m，6H)，2.17(s，1H)，2.24(m，1H)2.40(s，3H)，7.21-7.27(m，8H)，7.58(d，J＝8Hz 2H)。
實(shí)施例11(S)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷(IXa)的制備在干燥的50mL三口瓶中，加入1.0g(S)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基對甲苯磺酸乙酯(VIIIa)和20mL無水甲醇，攪拌下，加入過量無水K2CO3。室溫攪拌反應(yīng)30分鐘，加水稀釋，乙醚萃取，干燥，蒸除溶劑，得到((S)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷(IXa)，其為無色液體，產(chǎn)量0.5g，收率100％。1H NMR(CDCl3)1.25-1.68(m，8H)，2.58-2.63(m，1H)，2.66(d，J＝5Hz，1H)，2.97(d，J＝5Hz，1H)，7.23-7.40(m，5H)。
實(shí)施例12(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷(IXb)的合成參照實(shí)施例11的方法，合成(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷(IXb)。收率100％，1H NMR(CDCl3)1.25-1.68(m，8H)，2.58-2.63(m，1H)，2.66(d，J＝5Hz，1H)，2.97(d，J＝5Hz，1H)，7.23-7.40(m，5H)。
實(shí)施例13(3S，2′S)-3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽(Ia)的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.6g(15mmol)NaH置于干燥的三口燒瓶中，加入10mL無水DMSO，攪拌5分鐘后，滴加含有1.8g(14.2mmol)3S-奎寧環(huán)醇的10mLDMSO溶液，混合物于60℃攪拌反應(yīng)1h。冷至室溫，緩慢滴加2.61g(14mmol)(S)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷(IXa)的10mL DMSO溶液。在50℃攪拌反應(yīng)混合物3h，冷卻，小心滴加20mL水。乙醚提取，水洗，10％鹽酸溶液洗滌醚層，合并水相；40％NaOH堿化鹽酸提取液，乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后，得到(3S，2′S)-3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷游離堿，無色液體。將游離堿溶于干燥的無水乙醚中，然后滴加鹽酸/乙醚溶液，立即生成白色沉淀，丙酮重結(jié)晶，得到(3S，2′S)-3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽(Ia)。產(chǎn)量3.02g，收率69％。[α]D20＝-8.18°(MeOH，c＝0.40)。1H NMR(CDCl3)1.23-1.75(m，13H)，1.96-1.99(m，2H)，2.26-2.32(m，1H)，2.52-2.77(m，5H)，2.71(s，-OH，1H)，2.89-2.95(m，1H)，3.35-3.38(m，1H)，3.58(d，J＝9Hz，1H)，3.71(d，J＝9Hz，1H)，7.29-7.42(m，5H)。
實(shí)施例14(3S，2′R)-3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽(Ib)的合成參照實(shí)施例13的方法，由3S-奎寧環(huán)醇和(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷(IXb)進(jìn)行合成，得到(3S，2′R)-3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷游離堿，將游離堿溶于干燥的無水乙醚中，然后滴加鹽酸/乙醚溶液，立即生成白色沉淀，丙酮重結(jié)晶，得到(3S，2′R)-3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽(Ib)。收率65％。[α]D20＝+44.3°(MeOH，c＝0.60)。1H NMR(CDCl3)1.20-1.73(m，13H)，1.98-1.99(m，1H)，2.26-2.32(m，1H)，2.52-2.77(m，5H)，2.83(s，-OH，1H)，2.93-2.96(m，1H)，3.38-3.40(m，1H)，3.59(d，J＝9Hz，1H)，3.71(d，J＝9Hz，1H)，7.20-7.44(m，5H)。
實(shí)施例15(3R，2′R)-3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽(Ic)的合成參照實(shí)施例13的方法，3R-奎寧環(huán)醇和(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷(IXb)進(jìn)行合成，得到(3R，2′R)-3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷游離堿，將游離堿溶于干燥的無水乙醚中，然后滴加鹽酸/乙醚溶液，立即生成白色沉淀，丙酮重結(jié)晶，得到(3R，2′R)-3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽(Ic)。收率65％。[α]20D＝+8.26°(MeOH，c＝0.35)。1H NMR(CDCl3)1.23-1.75(m，13H)，1.96-1.99(m，2H)，2.26-2.32(m，1H)，2.52-2.77(m，5H)，2.71(s，-OH，1H)，2.89-2.95(m，1H)，3.35-3.38(m，1H)，3.58(d，J＝9Hz，1H)，3.71(d，J＝9Hz，1H)，7.29-7.42(m，5H)。
實(shí)施例16(3R，2′S)-3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽(Id)的合成參照實(shí)施例13的方法，3R-奎寧環(huán)醇和(S)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷(IXb)進(jìn)行合成，得到(3R，2′S)-3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷游離堿，將游離堿溶于干燥的無水乙醚中，然后滴加鹽酸/乙醚溶液，立即生成白色沉淀，丙酮重結(jié)晶，得到(3R，2′S)-3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽(Id)。收率68％。[α]20D＝-48.1°(MeOH，c＝0.50)。1H NMR(CDCl3)1.20-1.73(m，13H)，1.98-1.99(m，1H)，2.26-2.32(m，1H)，2.52-2.77(m，5H)，2.83(s，-OH，1H)，2.93-2.96(m，1H)，3.38-3.40(m，1H)，3.59(d，J＝9Hz，1H)，3.71(d，J＝9Hz，1H)，7.20-7.44(m，5H)。
權(quán)利要求
1.制備式I鹽酸戊乙奎醚即3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷光學(xué)異構(gòu)體的方法， 該方法包括使光學(xué)純的(S)或(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷與(3S)或(3R)-奎寧環(huán)醇進(jìn)行反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中光學(xué)純的(S)或(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷是按照如下方法制備的(a)以R或S扁桃酸為手性模板，以甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸等為催化劑，在25～45℃下，使扁桃酸與特戊醛反應(yīng)5～10小時進(jìn)行醇醛縮合，立體選擇性得到內(nèi)酯產(chǎn)物2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮；(b)使環(huán)戊酮與烯醇形式的2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮在-80～-60℃并于金屬鋰試劑存在下進(jìn)行立體控制性的Michael加成反應(yīng)，得到加成產(chǎn)物2-特丁基-5-苯基-5-(環(huán)戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮；(c)使步驟(b)的產(chǎn)物經(jīng)歷脫水、脫保護(hù)、氫化反應(yīng)后，得到(S)或(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸；后者在醇性溶劑中經(jīng)Pd/C、Ni-H等催化還原得到(S)或(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙醇，再與甲磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)進(jìn)行單酯化及分子內(nèi)的閉環(huán)反應(yīng)，得到(S)或(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基環(huán)氧乙烷。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中(3S)或(3R)-奎寧環(huán)醇先被去質(zhì)子化，再與(S)或(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷反應(yīng)。
4.權(quán)利要求3所述的方法，所述的去質(zhì)子化是用金屬鈉或堿金屬氫化物進(jìn)行的。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中的堿金屬氫化物為氫化鈉或氫化鉀。
6.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中制備得到的戊乙奎醚，即3-(2′-羥基-2′-環(huán)戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷光學(xué)異構(gòu)體的純度在98％以上。
7.光學(xué)純的(S)或(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-1，2-環(huán)氧乙烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式I鹽酸戊乙奎醚，即3－(2′－羥基－2′－環(huán)戊基－2′－苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷光學(xué)異構(gòu)體的方法，該方法包括以光學(xué)純的(S)或(R)－扁桃酸為手性模板原料，立體選擇性合成關(guān)鍵中間體(S)或(R)－α－苯基－α－環(huán)戊基－1，2－環(huán)氧乙烷，再與(3S)或(3R)－奎寧環(huán)醇進(jìn)行反應(yīng)，相應(yīng)得到目標(biāo)化合物的四個光學(xué)異構(gòu)體。目標(biāo)化合物的光學(xué)純度在98％以上。本發(fā)明合成方法原料易得，合成過程具有較高的立體選擇性，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率高，且合成成本低。
文檔編號C07D453/00GK1824663SQ20051005198
公開日2006年8月30日 申請日期2005年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月23日
發(fā)明者仲伯華, 韓翔宇, 劉河, 陳蘭福, 劉克良 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所