鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起胃缺血中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起胃缺血中的應(yīng)用，能有效改善微循環(huán)，增加組織灌注，特別是對感染性休克引起的胃缺血，效果顯著。
【專利說明】鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起胃缺血中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥品領(lǐng)域，具體涉及鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起胃缺血中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸戍乙奎醚，英文名Penehyclidine Hydrochloride,化學(xué)名3_(2_環(huán)戍基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽，分子式C2tlH29NO2.此1，分子量351.92。
[0003]鹽酸戊乙奎醚是一種新型抗膽堿藥，具有選擇性MpMdP NpN2受體拮抗作用，對中樞和外周均有很強(qiáng)的抗膽堿作用，而對M2受體無明顯作用，可有效避免阿托品因缺乏M受體亞型選擇性所致的心動(dòng)過速與阻斷突觸前膜M2受體調(diào)節(jié)功能，且藥效長而副作用較少，目前主要用于麻醉前用藥和有機(jī)磷農(nóng)藥中毒搶救。
[0004]休克是一種極其危重而兇險(xiǎn)的臨床疾病，起病急，病情發(fā)展迅速，如不及時(shí)搶救和治療，隨時(shí)可危及患者生命。
[0005]休克的實(shí)質(zhì)是機(jī)體受各種嚴(yán)重治病因素(感染、創(chuàng)傷、低血容量、過敏、中毒、心臟或神經(jīng)肌肉疾患等)，引起的急性有效血容量減少、心排血量下降、血管舒縮功能障礙，直接或間接導(dǎo)致組織器官血液灌注減少、無氧代謝增加和功能障礙的臨床綜合征。
[0006]休克常見的分類有:
(I)低血容量性休克:指血液有效成分丟失,包括失血性休克、失血漿性休克和失體液性休克。
[0007](2)創(chuàng)傷性休克:除與失血、失液等引起的有效循環(huán)量減少有關(guān)外，組織創(chuàng)傷后分解產(chǎn)物的毒素作用和強(qiáng)烈的疼痛刺激也是重要的因素。
[0008](3)感染性休克:感染病灶的病原菌和毒素被血液吸收后所致的休克。
[0009](4)神經(jīng)源性休克:強(qiáng)烈刺激引起的神經(jīng)反射性血管擴(kuò)張，有效血容量下降所致的休克。
[0010](5)心源性休克:心功能障礙引起的心排量下降性血壓下降和微循環(huán)障礙。
[0011](6)過敏性休克:機(jī)體對某些藥物、食物、血清等過敏引起的休克。
[0012]微循環(huán)障礙在休克發(fā)病環(huán)節(jié)中是一個(gè)重要環(huán)節(jié)，細(xì)胞損傷不能利用氧和營養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致能量衰竭是休克的實(shí)質(zhì)。微循環(huán)障礙會引發(fā)臟器有效灌注不足，經(jīng)過治療干預(yù)后，休克的臨床指標(biāo)可得到恢復(fù)，但組織灌注與氧合并不一定改善。
[0013]胃缺血作為感染性休克發(fā)生后組織器官灌注下降導(dǎo)致的常見病癥，是指胃的血液灌注減少，導(dǎo)致胃的供氧減少，心肌能量代謝不正常，不能支持胃正常工作的一種病理狀態(tài)。可通過檢測休克后胃粘膜CO2張力是否與正常胃粘膜CO2張力存在差異，當(dāng)存在極顯著差異時(shí)，判定出現(xiàn)胃缺血狀況。
[0014]200910058144.1，名稱為“鹽酸戊乙奎醚在制備治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物中的應(yīng)用”的發(fā)明專利，公開了鹽酸戊乙奎醚在制備治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物中的應(yīng)用，并通過鹽酸戊乙奎醚水溶液對小鼠內(nèi)毒素性休克死亡的影響來證明。[0015]文獻(xiàn)“鹽酸戊乙奎醚對內(nèi)毒素休克兔器官的保護(hù)作用”(中華急診醫(yī)學(xué)雜志2007年2月第16卷第2期)公開了鹽酸戊乙奎醚在內(nèi)毒素性休克疾病藥物中的應(yīng)用，并通過兔內(nèi)毒素休克模型，研究鹽酸戊乙奎醚對內(nèi)毒素休克兔血壓及重要器官形態(tài)學(xué)的影響。
[0016]以上兩篇專利和文獻(xiàn)，均公開了鹽酸戊乙奎醚在治療內(nèi)毒素性休克疾病藥物中的應(yīng)用，但并沒有對胃缺血做詳細(xì)的研究觀察，臨床應(yīng)用的針對性不夠細(xì)致，與臨床病癥的結(jié)合性不強(qiáng)，臨床應(yīng)用針對性不高，從而影響應(yīng)用者對適用范圍的判斷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]本發(fā)明提供了鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起胃缺血中的應(yīng)用，能有效改善微循環(huán)，增加組織灌注，特別是對感染性休克引起的胃缺血，效果顯著。
[0018]鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起胃缺血中的應(yīng)用。
[0019]本發(fā)明所述的胃缺血是指:胃的血液灌注減少，導(dǎo)致胃的供氧減少，心肌能量代謝不正常，不能支持胃正常工作的一種病理狀態(tài)?？赏ㄟ^檢測休克后胃粘膜CO2張力是否與正常胃粘膜CO2張力存在差異，當(dāng)存在極顯著差異時(shí)，判定出現(xiàn)胃缺血狀況。
[0020]本發(fā)明所述的感染性休克是指由細(xì)菌攻擊引起的休克。
[0021]優(yōu)選地，所述的感染性休克是指由腦膜炎奈瑟球菌引起的休克。
[0022]本發(fā)明所述鹽酸戊乙奎醚的給藥方式為肌注或者靜脈給藥。
【具體實(shí)施方式】
[0023]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)的描述。
[0024]1.1實(shí)驗(yàn)材料 1.1.1實(shí)驗(yàn)藥物
鹽酸戊乙奎醚注射液(長托寧):抗膽堿藥，抗休克治療。規(guī)格:lml:lmg。由成都力思特制藥股份有限公司提供，批號為111201。臨床靜脈注射，首劑6mg，以后視情況每12h給予2mg維持，總劑量為10mg/d。
[0025]本實(shí)驗(yàn)中參考的成人臨床用量為0.1667 mg/kg.d (10 mg/60kg.(!),按人與動(dòng)物用藥量換算公式A=kW2/3/10000進(jìn)行計(jì)算，家兔的劑量為0.3632 mg/kg.(!，藥物用生理鹽水稀釋配制，濃度為0.018162 mg/ ml,給藥體積為10ml/kg。
[0026]戍巴比妥鈉(Pentobarbitalsodium salt),規(guī)格 5g,由 Solarbio 公司生產(chǎn)，批號:6900183o
[0027]復(fù)方氯化鈉注射液(CompoundSodium Chloride Injection),內(nèi)含氯化鈉 0.85%、氯化鉀0.03%、氯化鈣0.033%。由四川科倫藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20043818，批號為 M13070725。
[0028]鹽酸多巴胺注射液(DopamineHydrochloride Injection),規(guī)格 2ml: 20mg,由江蘇亞邦強(qiáng)生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H32023366，批號為120411。
[0029]注射用青霉素鈉(BenzylpenicillinSodium for Injection),規(guī)格 2.4g (400 萬單位)，由哈藥集團(tuán)制藥總廠生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H23020930，批號為A130101017。
[0030]1.1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和場地
日本大耳白兔50只，體重2.4-2.8kg，隨機(jī)分為5組(n=10)，雌雄各半，由四川省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專委會養(yǎng)殖場提供，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號=SCXK (川)2008-14。兔全價(jià)顆粒飼料，由四川省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專委會養(yǎng)殖場提供。自由飲用城市生活飲水。飼養(yǎng)環(huán)境為普通系統(tǒng)，溫度16~26 °C，相對濕度40~70%，自然通風(fēng)、換氣，自然光照。
[0031]實(shí)驗(yàn)場地:成都岐黃藥物非臨床研究有限公司，動(dòng)物使用許可證號:SYXK (JII)2010 — 096。
[0032]1.1.3實(shí)驗(yàn)試劑和器材
A型腦膜炎奈瑟球菌(匪，Lot =NM-A 1987)，由西南民族大學(xué)預(yù)防獸醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室提供。菌株培養(yǎng)于100ml肉湯內(nèi)，36°C培養(yǎng)18h，然后接種于羊血瓊酯平板，36°C，在5%C02下培養(yǎng)18h,收集菌體，用生理鹽水洗2遍。比濁法測得菌體數(shù)量(菌液最終濃度lxlOnCFU/ml)，菌液保存于_20°C。
[0033]BP221S型電子天平(SARTORIUS)、JY601型電子天平(上海良平儀器儀表有限公司)、注射器若干、動(dòng)靜脈插管裝置、ep2709一2微量輸注泵(德國fresenius—kabi公司)、HEWLETT M1166A64S彩色插件式監(jiān)護(hù)儀(美國惠普醫(yī)療器械公司)、Inspira ASVP動(dòng)物呼吸機(jī)(Harvard Apparatus)、TonocapTM 監(jiān)護(hù)儀(modelTdOO, Tonom etrics, Datex-Ohmeda Division)。
[0034]1.2實(shí)驗(yàn)方法
家兔耳靜脈注射戊巴比妥鈉麻醉(30mg/kg)后，仰臥固定(如出現(xiàn)蘇醒情況，則追加原劑量20~40%)。行腹正中線切口 I~2cm，取一段小腸系膜置于充滿38°C Tyrode液的有機(jī)玻璃恒溫水浴槽中并平鋪在浴槽中央的有機(jī)玻璃凸形觀察臺上，壓上固定板。于胃底切口置入二氧化碳監(jiān)測導(dǎo)管(Tonom etrics?, Datex-Ohm eda D iv ision, Instrum entariumCorp)，隨后關(guān)閉腹腔，記錄CO2張力。
[0035]暴露家兔右側(cè)腹股溝，游離右側(cè)股動(dòng)脈，結(jié)扎遠(yuǎn)端，近端插入聚乙烯導(dǎo)管，連接動(dòng)脈測壓裝置，持續(xù)監(jiān)測平均動(dòng)脈壓。游離右側(cè)股靜脈，插入聚乙烯導(dǎo)管。
[0036]將動(dòng)物隨機(jī)分為7組，組別為:A組、B組、C組、D組、E組、F組、G組。穩(wěn)定30min后，B、C、D、E、F、G組動(dòng)物經(jīng)靜脈注射菌液(2.5 xl011CFU/kg), A組動(dòng)物經(jīng)靜脈注射等體積生理鹽水(2.5ml/kg),以驗(yàn)證麻醉藥物及實(shí)驗(yàn)操作對結(jié)果的影響。菌體攻擊后，平均動(dòng)脈壓下降30%視為達(dá)到休克標(biāo)準(zhǔn)。請說明某某指標(biāo)為多少視為達(dá)到腸血栓栓塞標(biāo)準(zhǔn)。
[0037]健康組(A組)與實(shí)驗(yàn)組(B、C、D、E、F、G組)所測得相關(guān)指標(biāo)的數(shù)值中，出現(xiàn)具顯著意義的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p〈0.05)表明相對于健康組，實(shí)驗(yàn)組已達(dá)到腸系膜動(dòng)脈栓塞標(biāo)準(zhǔn)。
[0038]C、D組行氣管插管術(shù)，氣管插管與動(dòng)物呼吸機(jī)相連，調(diào)整動(dòng)物呼吸機(jī)，使其潮氣量為30ml，呼吸頻率為30次/分，吸入氣氧濃度為100%，并按25ml/kg/h的速度經(jīng)右側(cè)股靜脈導(dǎo)管輸入復(fù)方氯化鈉+鹽酸多巴胺(含鹽酸多巴胺1.2mg/kg),持續(xù)泵注2h。E、F組按25ml/kg/h的速度經(jīng)右側(cè)股靜脈導(dǎo)管輸入青霉素鈉+復(fù)方氯化鈉+鹽酸多巴胺(含青霉素鈉20mg/kg,鹽酸多巴胺1.2mg/kg),持續(xù)泵注2h。A、B、G組按25ml/kg/h的速度經(jīng)右側(cè)股靜脈導(dǎo)管輸入生理鹽水，持續(xù)泵注2h。泵注開始30min后，D、F、G組經(jīng)耳靜脈給予戊乙奎醚，A、B、C、E組給予等體積生理鹽水，給藥體積均為10ml/kg。分別于經(jīng)耳靜脈給藥前、給藥后30min、給藥后60min、給藥后90min、給藥后120min觀察以上微循環(huán)指標(biāo)變化。
[0039]本實(shí)驗(yàn)也可通過肌注給藥。
[0040]統(tǒng)計(jì)方法:CO2張力 為計(jì)量資料，應(yīng)用SPSS 11.0軟件提供的單因素方差分析方法。
[0041]統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:應(yīng)用SPSS 10.0 for windows軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，所有數(shù)據(jù)以“均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(s )”表示。多組樣本均數(shù)的比較采用單因素方差分析:首先對各組數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布時(shí)采用單因素方差分析(ONE-WAY AN0VA)，不符合時(shí)采用非參數(shù)檢驗(yàn)(NonparametricTests)。對各項(xiàng)觀測指標(biāo)及推導(dǎo)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的具體步驟為，以不同觀察時(shí)間的實(shí)測值進(jìn)行給藥前后自身比較(組內(nèi)方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn))，其百分率(=給藥后某時(shí)間點(diǎn)某指標(biāo)的值/正常值或基礎(chǔ)值，下同)進(jìn)行組間方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn)比較判斷其顯著性。/X0.05為差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，/X0.01為差異有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0042]1.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論
表1各組家兔CO2張力變化(7 ± S，η = 10)
【權(quán)利要求】
1.鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起胃缺血中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起胃缺血中的應(yīng)用，其特征在于:所述的感染性休克是指由腦膜炎奈瑟球菌感染引起的休克。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克引起胃缺血中的應(yīng)用，其特征在于:所述鹽 酸戊乙奎醚的給藥方式為肌注或者靜脈給藥。
【文檔編號】A61P1/00GK103638022SQ201310707269
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月20日
【發(fā)明者】黃紹淵, 張 浩, 樊昊, 梁慧容 申請人:成都力思特制藥股份有限公司