一種度他雄胺口腔膜劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種度他雄胺口腔膜劑及其制備方法，該膜劑主要由度他雄胺1-16%（w/w），水溶性藥用高分子材料30-70%（w/w）和增塑劑5-18%（w/w）、填充劑10-40%（w/w）和添加劑適量組成。本發(fā)明的度他雄胺口腔膜劑外觀均勻，不粘牙，30秒內(nèi)完全崩解。該膜劑用于治療中、重度良性前列腺增生。
【專利說明】一種度他雄胺口腔膜劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種度他雄胺口腔膜劑及其制備方法。
[0002]【背景技術(shù)】:
度他雄胺由葛蘭素公司研究開發(fā)，由美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國上市，商品名Avodart,在歐洲市場的商品名為AvolveT",它是第2代5α還原酶抑制藥,屬于細(xì)胞內(nèi)酶，是目前唯一上市的同時(shí)抑制I型和II型5α還原酶，用于治療中、重度良性前列腺增生。
[0003]良性前列腺增生癥(BPH)是男性老年患者的常見病，BPH可引起不同程度的膀胱輸出受阻，并因排尿不暢和膀胱快速充盈而導(dǎo)致進(jìn)展性尿頻和尿急，患者夜間遺尿的發(fā)生率增加。病因主要是體內(nèi)二氫睪酮(DHT)水平的升高，睪酮在5α還原酶作用下轉(zhuǎn)化成二氫睪酮(DHT)。研究表明5α還原酶有兩種亞型，每一型都有單獨(dú)基因編碼。I型酶主要分布在人肝臟，皮膚，皮脂腺，睪丸和大多數(shù)毛囊中；II型酶在男性胎兒發(fā)育中起主要作用，在包皮、胡須、頭發(fā)毛囊和前列腺中雖然也有I型酶存在，但I(xiàn)I型酶占優(yōu)勢；II型5 α還原酶主要在前列腺組織的基質(zhì)細(xì)胞、基質(zhì)上皮細(xì)胞中表達(dá)，經(jīng)過5 α還原酶抑制劑的長期作用，其表達(dá)可以下調(diào)，但不能完全消失。 [0004]度他雄胺屬于6-氮雜甾體，系由甾體結(jié)構(gòu)改造得到的一類新化合物。該類化合物具有抑制I型酶和II型酶的雙重作用，其作用都非常強(qiáng)，度他雄胺同時(shí)抑制I型和II型5α還原酶，從而抑制睪酮轉(zhuǎn)化成二氫睪酮。它與5 α還原酶組成穩(wěn)定的結(jié)合體，體內(nèi)和體外試驗(yàn)顯示結(jié)合體的離解非常慢，而且度他雄胺對雄激素受體沒有親和力。
[0005]度他雄胺可促進(jìn)雄性禿的毛發(fā)生長，而且和劑量大小有關(guān)系，劑量愈高效果愈好，男性型脫發(fā)患者由于毛囊外毛根鞘及真皮乳頭中5a還原酶水平增高，使睪酮轉(zhuǎn)換成DHT的量增加。DHT結(jié)合雄激素受體后進(jìn)人細(xì)胞核，在核內(nèi)控制毛發(fā)生長基因的表達(dá)，結(jié)果毛囊變小，而致毛發(fā)脫落。度他雄胺能顯著降低頭皮、血漿中DHT水平，減少毛囊中DHT量，結(jié)果阻止了頭皮毛囊變小，逆轉(zhuǎn)脫發(fā)過程。此外，度他雄胺口服吸收較好，也可通過皮膚吸收，11.5%進(jìn)入精液。口服1-2周血藥濃度達(dá)峰值，99%與血漿蛋白結(jié)合，其中96.6%與a_糖蛋白結(jié)合，口服生物利用度不受食物影響。大部分通過肝臟代謝，代謝物經(jīng)糞便排出。
[0006]時(shí)至今日，以5α還原酶抑制劑為主的藥物治療已經(jīng)替代前列腺經(jīng)尿道切除術(shù)，成為多數(shù)良性前列腺增生患者的治療首選。盡管許多病例存在明確的手術(shù)指征，但過去10年間美國良性前列腺增生患者手術(shù)病例數(shù)下降了 60%。因此度他雄胺在國內(nèi)國外市場上都有很大的應(yīng)用前景。
[0007]口腔膜劑(Oral films, OFs),又叫口腔分散膜劑(Orodispersible films)、口腔速溶膜劑(Oral fast dissolving films、Fast dissolving films、Oral dissolvablefilms、0rally dissolving strips)、膜劑(Films)等,作為一種新的口服藥物傳遞系統(tǒng),結(jié)合了片劑劑量準(zhǔn)確，自身給藥和液體制劑易于吞咽、起效快的優(yōu)勢，溶出速度快，起效時(shí)間接近液體制劑，改善了藥物的效能。藥物在口腔中接觸少量唾液即可在30秒內(nèi)崩解、溶出，且無需咀嚼也無需水送服，無沙礫感，是一種新型快速釋藥制劑。[0008]目前，度他雄胺的上市劑型是軟膠囊，軟膠囊制備工藝復(fù)雜，輔料用量大，成本高，吞咽困難，口感差，而制備度他雄胺口腔膜劑制備工藝簡單，成本低，劑量準(zhǔn)確，口感好，服用方便，對于患者有很好的順應(yīng)性。
[0009]
【發(fā)明內(nèi)容】
:
本發(fā)明的目的在于提供一種度他雄胺口腔膜劑，包含度他雄胺、水溶性藥用高分子材料、增塑劑、填充劑和添加劑。該膜劑外觀均勻完整，厚薄一致，色澤均勻，無明顯氣泡，且性質(zhì)穩(wěn)定、起效迅速，在30秒鐘內(nèi)完全崩解。
[0010]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，提供了如下實(shí)施方案。
[0011]在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的度他雄胺口腔膜劑，包含度他雄胺1_16%、水溶
性藥用高分子材料30-70%、增塑劑5-18%、填充劑10-40%和添加劑適量，均為占膜劑重
量的重量百分比。
[0012]在上述實(shí)施方案中，本發(fā)明的度他雄胺口腔膜劑，所述水溶性藥用高分子材料選自下列組中的一種或多種:羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、普魯蘭多糖(pullulan)和麥芽糖糊精；所述增塑劑為丙二醇或甘油；所述填充劑為預(yù)膠化淀粉或低取代羥丙基纖維素(L-HPC);所述添加劑包含矯味劑、甜味劑、著色劑或它們的混合物，其中，所述矯味劑為橙子香精、檸檬酸或它們的混合物，其含量為0-10%，所述甜味劑為安賽蜜、阿斯巴甜或三氯蔗糖， 優(yōu)選安賽蜜，其含量為0-13.2%，所述著色劑為環(huán)氧化鐵，其含量為
0-0.2%。
[0013]在一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的度他雄胺口腔膜劑，包含度他雄胺4-10%、水溶性藥用高分子材料30-70%、增塑劑5-18%、填充劑10-40%和添加劑適量，均為占膜劑重量的重量百分比，其中，所述水溶性藥用高分子材料選自下列組中的一種或多種:羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、普魯蘭多糖和麥芽糖糊精；所述增塑劑為丙二醇或甘油；所述填充劑選預(yù)膠化淀粉或低取代羥丙基纖維素(L-HPC);所述添加劑包含矯味劑、甜味劑、著色劑或它們的混合物，其中，所述矯味劑為橙子香精、檸檬酸或它們的混合物，其含量為
0-10%，所述甜味劑為安賽蜜、阿斯巴甜或三氯蔗糖，優(yōu)選安賽蜜，其含量為0-13.2%，所述著色劑為環(huán)氧化鐵，其含量為0-0.2%。
[0014]在一優(yōu)選具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的度他雄胺口腔膜劑，包含度他雄胺4_10%、水溶性藥用高分子材料30-70%、增塑劑5-18%、填充劑10-40%、矯味劑0_10%、甜味劑0-13.2%和著色劑0-0.2%，均為占膜劑重量的重量百分比。所述度他雄胺口腔膜劑，其中，所述水溶性藥用高分子材料選自下列組中的一種或多種:羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、普魯蘭多糖和麥芽糖糊精；所述增塑劑為丙二醇或甘油；所述填充劑選預(yù)膠化淀粉或低取代羥丙基纖維素(L-HPC);所述矯味劑為橙子香精、檸檬酸或它們的混合物，所述甜味劑為安賽蜜、阿斯巴甜或三氯蔗糖，優(yōu)選安賽蜜，所述著色劑為環(huán)氧化鐵。
[0015]在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述水溶性藥用高分子材料，可采用兩種材料組合，如羥丙甲纖維素與羥丙纖維素組合，其用量分別為20-48%和11-32%，優(yōu)選25-32%和15-20% ;海藻酸鈉與麥芽糖糊精組合，其用量分別為10-24%和20-40%，優(yōu)選16%和24-32% ;普魯蘭多糖與麥芽糖糊精組合，其用量分別為20-40%和10-30%，優(yōu)選30-35%和16-20% ;也可采用一種高分子材料如普魯蘭多糖，其用量為20-60%，優(yōu)選40-50%，均為占膜劑重量的百分比。
[0016]在上述優(yōu)選實(shí)施方案中，所述增塑劑為丙二醇，其用量為10-16%或甘油，其用量為 5-17.4%，優(yōu)選 6-12%。
[0017]在上述優(yōu)選實(shí)施方案中，所述填充劑為預(yù)膠化淀粉，其含量為12.6-40%，優(yōu)選20-30%，或低取代羥丙基纖維素(L-HPC)，其含量為10-29.6%，優(yōu)選12_24%。
[0018]在上述實(shí)施方案和優(yōu)選實(shí)施方案中，還可進(jìn)一步包含消泡劑。所述消泡劑為二甲基硅油，其含量為0-0.2%。
[0019]上述本發(fā)明的度他雄胺口腔膜劑，所述膜是采用溶劑澆鑄法制備而得，所得膜劑的厚度為70-120 μ m,優(yōu)選80-100 μ m。
[0020]本發(fā)明的另一目的在提供了一種制備度他雄胺口腔膜劑的方法，該方法包括以下步驟:
(1)將水溶性高分子材料溶于溶劑中，充分?jǐn)嚢?，使之成為均勻的粘稠液?br> (2)將填充劑用溶劑分散均勻成分散液，將矯味劑和甜味劑溶于溶劑中形成溶液；
(3)將步驟(2)的分散液和溶液在攪拌下依次加入步驟(1)的粘稠液中，攪拌均勻，再加入度他雄胺及任選的著色劑，使之分散均勻，得到透明或不透明的粘稠液；
(4)除去粘稠液中的氣泡；
(5)將除去氣泡后的粘稠液均勻涂布于模具上，加熱干燥，冷卻，切割，即得度他雄胺口腔膜劑。
[0021]上述本發(fā)明的方法，所述步驟(1)和(2)的溶劑為純化水，所述步驟(5)的加熱干燥，其干燥溫度為40-60°C，優(yōu)選50°C。
[0022]
【具體實(shí)施方式】
[0023]以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說明和理解本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，
以下百分比為占膜劑重量的百分比。
[0024]實(shí)施例1
【權(quán)利要求】
1.一種度他雄胺口腔膜劑，包含度他雄胺、水溶性藥用高分子材料、增塑劑、填充劑和添加劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膜劑，包含度他雄胺1_16%、水溶性藥用高分子材料30-70%、增塑劑5-18%、填充劑10-40%和添加劑適量，均為重量百分比。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膜劑，所述水溶性藥用高分子材料選自下列組中的一種或多種:羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、普魯蘭多糖和麥芽糖糊精。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的膜劑，所述增塑劑為丙二醇或甘油。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的膜劑，所述填充劑為預(yù)膠化淀粉或低取代羥丙基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膜劑，所述添加劑包含矯味劑、甜味劑、著色劑或它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的膜劑，所述矯味劑為橙子香精、檸檬酸或它們的混合物，其含量為0-10%。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的膜劑，所述甜味劑為安賽蜜、阿斯巴甜或三氯蔗糖，其含量為0-13.2%。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的添加劑，所述著色劑為環(huán)氧化鐵，其含量為0-0.2%。
10.一種制備度他雄胺口腔膜劑的方法，包括以下步驟: (1)將水溶性藥用高分子材料溶于溶劑中，攪拌，使之成為均勻的粘稠液； (2)將填充劑用溶劑分散均勻成分散液，將矯味劑和甜味劑溶于溶劑中形成溶液； (3)將步驟(2)的分散液和溶液在攪拌下依次加入步驟(1)的粘稠液中，攪拌均勻，再加入度他雄胺及任選的著色劑，使之分散均勻，得到透明或不透明的粘稠液； (4)除去粘稠液中的氣泡； (5)將除去氣泡后的粘稠液均勻涂布于模具上，加熱干燥，冷卻，切割，即得度他雄胺口腔膜劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，所述步驟(1)和(2)的溶劑為純化水。
【文檔編號】A61K47/38GK103816136SQ201310707260
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2013年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月20日
【發(fā)明者】張濤, 劉麗, 張雁翎, 王立, 鄧杰 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司