專利名稱：一種喹唑啉衍生物及其制備方法和制備抗癌藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物與化工領(lǐng)域，涉及一種喹唑啉衍生物及其制備方法，以及其在制 備用于抗癌藥物中的用途。
背景技術(shù)：
癌癥是威脅人類健康和生命安全的主要疾病之一。據(jù)統(tǒng)計，全世界每年新增癌癥 患者達400萬人左右?？拱┧幬锏难芯颗c開發(fā)一直是化學(xué)家和藥物學(xué)家關(guān)注的熱點。尋找 高效、高選擇性、毒副作用小的抗癌藥物是藥物研究開發(fā)的重要方向之一。以DNA為靶點設(shè)計合成抗癌藥物，特別是針對具有重要生理意義的端粒DNA及原 癌基因DNA的特殊高級結(jié)構(gòu)設(shè)計合成小分子抑制劑，是發(fā)展新型抗癌藥物的重要方向。與 端粒DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的結(jié)構(gòu)特征有三個或者更多的平面芳環(huán) 結(jié)構(gòu)；一條或則幾條生理條件下帶正電荷的側(cè)鏈。它的抗癌作用機制主要是通過與端粒 DNA的相互作用，抑制癌細胞的端粒酶活性，從而抑制癌細胞的復(fù)制。吲哚喹啉類化合物是自然界中比較稀少的一種生物堿，具有四個平面芳環(huán)的結(jié) 構(gòu)，quindoline和crypto 1印ine是該類化合物的典型代表，這兩種化合物分別于1977年和 1929年從西非植物Cryptol印is sanguinolenta中首次分離出來。本研究小組先后報道了 一系列11位氨基側(cè)鏈取代的吲哚喹啉類衍生物(J. Med. Chem. 2005，48，7315-7321 J. Med. Chem. 2008，51，6381-6392)通過與端粒G-四鏈體DNA相互作用抑制端粒酶活性，對多種癌 細胞株具有顯著的抑制作用。盡管吲哚喹啉類化合物的抗癌效果已經(jīng)得到證實，但是由于目前已有的多種吲哚 喹啉類化合物對G-四鏈體DNA的選擇能力仍有待提高，同時由于自然界中吲哚喹啉類化合 物的資源有限，目前，吲哚喹啉類化合物在抗癌方面的應(yīng)用仍存在較大的限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種能更為有效抑制癌細胞且便于 人工合成的喹唑啉衍生物。本發(fā)明的另一個目的在于提供該喹唑啉衍生物的制備方法。本發(fā)明還有一個目的在于提供該喹唑啉衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明根據(jù)一些與端粒DNA相互作用的小分子化合物的結(jié)構(gòu)特征，以11位取代的 吲哚喹啉為先導(dǎo)化合物，在保留11位的氨基側(cè)鏈的基礎(chǔ)上，將吲哚喹啉四環(huán)母體中的五元 環(huán)開環(huán)，利用電子等排原理將喹啉環(huán)4位-CH-換成-N-，得到2位苯基取代的喹唑啉為母體 骨架，同時在取代苯環(huán)2位引入一條側(cè)鏈，設(shè)計出一系列與端粒DNA相互作用的喹唑啉類衍 生物。本發(fā)明的上述技術(shù)目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)上述目的本發(fā)明提供了一種喹唑啉衍生物，其結(jié)構(gòu)式為D
R4
R2'
、R3其中各基團可以為以下任一組合組合一R1 為 NH (CH2) mNR5 或 NH (CH2) m_Ar ； R2 為 NHCO (CH2) n NR5, NHCO (CH2) n_Ar、NHCO (CH2) nNH (CH2) nNR5 或 NHCO (CH2) nNH (CH2) n-Ar ；R3 為 F、Cl、Br、I、H、CH3、SO2CH3 或 OCH3 ；R4 為 H。其中，m = 2、3或4 ;n = 1、2、3、4或5 ；-Ar為芳香環(huán)或芳香雜環(huán)；R5為C^6的烷 基、C3_6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡噁啉基。組合二R1 為 NH (CH2) mNR5 或 NH (CH2) m_Ar ； R2 和 R4 相同，為 NHCO (CH2) nNR5、NHCO (CH2) n-Ar、 NHCO (CH2) nNH (CH2) nNR5 或 NHCO (CH2) nNH (CH2) n-Ar ；R3 為 F、Cl、Br、I、H、CH3, SO2CH3 或 OCH3 ；其中，m = 2、3或4 ;n = 1、2、3、4或5 ；-Ar為芳香環(huán)或芳香雜環(huán)；R5為C^6的烷
基、C3_6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡噁啉基。本發(fā)明同時提供了該喹唑啉衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟
(1)當 R1 = NH(CH2)mNR5 或 NH(CH2)m_Ar，m = 2 或 3，R2 = NHCO (CH2)nNR5、NHC0 (CH2) n-Ar、NHCO(CH2)nNH(CH2)nNR5 或 NHCO(CH2)nNH(CH2)n-Ar, η = 1、2、3、4 或 5，R3 = F、Cl、Br、 I、H、CH3、SO2CH3或OCH3, R4 = H，R5為C1^6的烷基、C3_6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或 吡噁啉基時，合成過程為
CONH2
NH2
,COCI
R3 ^ NO2
Q-
Q-2
Q-3
VNH2(CH2)mx[[
HN^X
CI(CH2)nCOCI
HN^-X
NHY
JHk HN ^X
Y=R5 or H(CH2)nNR5
Q-7
Q-8
其步驟為鄰氨基苯甲酰胺與4位取代的鄰硝基苯甲酰氯進行縮合反應(yīng)，得到化 合物Q-2，Q-2在堿性條件下(優(yōu)選10%的KOH的醇水混合溶液)自身環(huán)合得到喹唑酮類 化合物Q-3，將其進行氯代反應(yīng)(反應(yīng)物優(yōu)選POCl3)得到喹唑啉類化合物Q-4，Q-4與脂肪 胺鏈(NH2 (CH2)mX，其中m = 2或3，X = R5或Ar)發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物Q-5，然后經(jīng)還 原反應(yīng)(反應(yīng)物優(yōu)選Pd/C)得到化合物Q-6。Q-6與氯取代的烷基酰氯[Cl(CH2)nCOCl]進 行烷基化反應(yīng)得到烷基化中間體Q-7后，再與取代胺化合物(NHR5或NH(CH2)nNR5)作用，通 過柱層析或者重結(jié)晶得到目標產(chǎn)物Q-8。(2)當 R1 = NH(CH2)mNR5 或 NH(CH2)m-Ar, m = 2 或 3，R2 = R4 = NHCO(CH2)nNR5, NHCO (CH2) n-Ar、NHCO (CH2) nNH (CH2) nNR5 或 NHCO (CH2) nNH (CH2) n-Ar，n=l、2、3、4 或 5，R3 = F、 Cl、Br、I、H、CH3, SO2CH3或OCH3, R5為C^6的烷基、C3_6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或 吡噁啉基時，合成過程為
權(quán)利要求
一種喹唑啉衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)式為式中R1為NH(CH2)mNR5或NH(CH2)m Ar；R2為NHCO(CH2)nNR5、NHCO(CH2)n Ar、NHCO(CH2)nNH(CH2)nNR5或NHCO(CH2)nNH(CH2)n Ar；R3為F、Cl、Br、I、H、CH3、SO2CH3或OCH3；R4為H；其中，m＝2、3或4；n＝1、2、3、4或5； Ar為芳香環(huán)或芳香雜環(huán)；R5為C1 6的烷基、C3 6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡噁啉基。FSA00000290041600011.tif
2. 一種喹唑啉衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)式為
3. 一種如權(quán)利要求1所述的喹唑啉衍生物的制備方法，其特征在于包括以下 步驟鄰氨基苯甲酰胺與4位取代的鄰硝基苯甲酰氯進行縮合反應(yīng)，得到化合物
4. 一種如權(quán)利要求2所述的喹唑啉衍生物的制備方法，其特征在于包 括以下步驟2-氨基_5硝基苯甲酰胺與4位取代的鄰硝基苯甲酰氯進行縮〒NO2合反應(yīng)，得到化合物反應(yīng)，得到化合物ClS 再在堿性條件下進行環(huán)合將其進行氯取代反應(yīng)，得到化R3 .nNR5反應(yīng)獲得喹唑啉衍生物，結(jié)構(gòu)式為 ^ 、一、NT H 其中Y表示R5或
5.如權(quán)利要求3-4所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)獲得的喹唑啉衍生物經(jīng)過柱 層析純化或者重結(jié)晶得到純品。
6.如權(quán)利要求1 2所述的喹唑啉衍生在制備抗癌藥物中的用途。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于所述的藥物劑型為片劑、丸劑、膠囊、注射劑、 懸浮劑或乳劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物與化工領(lǐng)域，公開了一種喹唑啉衍生物及其制備方法和作為抗癌藥物的用途。該喹唑啉衍生物的結(jié)構(gòu)式為，其中R1為NH(CH2)mNR5或NH(CH2)m-Ar；R2為NHCO(CH2)n NR5、NHCO(CH2)n-Ar、NHCO(CH2)nNH(CH2)nNR5或NHCO(CH2)nNH(CH2)n-Ar；R3為F、Cl、Br、I、H、CH3、SO2CH3或OCH3；R4為H、NHCO(CH2)nNR5、NHCO(CH2)n-Ar、NHCO(CH2)nNH(CH2)nNR5或NHCO(CH2)nNH(CH2)n-Ar。-Ar表示各種芳香環(huán)，包括各種芳香雜環(huán)；m＝2、3或4；n＝1、2、3、4或5；R5表示C1-6的烷基、C3-6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡噁啉基等。本發(fā)明同時公開了該喹唑啉衍生物的制備方法及其作為抗癌藥物的用途。實驗證明，本發(fā)明所涉及的喹唑啉衍生物對端粒DNA表達有很強的抑制作用，對多種癌細胞株具有顯著的抑制作用，且對正常細胞毒性小，在制備抗癌藥物上有著廣闊的應(yīng)用空間。
文檔編號A61P35/00GK101967127SQ20101029729
公開日2011年2月9日 申請日期2010年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月28日
發(fā)明者盧宇靖, 古練權(quán), 李增, 黃志紓 申請人:中山大學(xué)