專利名稱：苯氧基甲基雜環(huán)化合物的制作方法
苯氧基甲基雜環(huán)化合物背景環(huán)磷酸二酯酶為胞內(nèi)酶，其通過環(huán)核苷酸cAMP和cGMP的水解調(diào)節(jié)在G-蛋白耦聯(lián)受體的信號級聯(lián)放大中充當(dāng)?shù)诙攀沟倪@些單磷酸核苷酸的水平。在神經(jīng)細胞中，PDh在使與突觸傳遞和體內(nèi)平衡的調(diào)節(jié)有關(guān)的蛋白質(zhì)磷酸化的下游cGMP和cAMP依賴性激酶的調(diào)節(jié)中也發(fā)揮作用。迄今為止，已經(jīng)識別出十一種不同的PDE家族，其由21種基因編碼。PDEs 包含變異的N-端調(diào)節(jié)域并高度保留C-端催化域并在包括CNS的細胞和組織間隔中在其基質(zhì)特異性、表達和定位方面不同。1999年，三個團隊同時報道了新的PDE家族，PDElO的發(fā)現(xiàn)(Soderling等人 "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family =PDElOA (雙基質(zhì)磷酸二酯酶基因家族PDE10A的分離和表征)”，Proc. Natl Sci. 1999，96，7071-7076 ；Loughney 等人 “ Isolation and characterization of PDElOA, a novel human 3', 5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase (新型人 3’，5’-環(huán)核苷酸磷酸二酯酶 PDElOA 的分離和表征)”，Gene 1999，234，109-117 ；Fujishige 等人 “Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDElOA)(水解cAMP和cGMP (PDElOA) 二者的新型人磷酸二酯酶的克隆和表征)”J. Biol. Chem. 1999，274，18438-18445)。人PDE10序列與大鼠和小鼠變異體二者是高度同源的，總共具有95%的氨基酸同一性，并在催化域保留98%的同一性。PDE10主要在大腦中表達(尾狀核和殼)并高度定位于紋狀體的中型多刺神經(jīng)細胞，其為基底神經(jīng)節(jié)的主要輸入之一。PDE10的這種定位使得推測可能影響多巴胺能和谷氨酸能通路，二者在多種精神病癥和神經(jīng)組織退化病癥的病理學(xué)中發(fā)揮作用。PDE10 水解 cAMP (Km = 0. 05 μ Μ)禾口 cGMP (Km = 3 μ Μ) 二者(Soderling 等人 "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family :PDE10A(雙基質(zhì)磷酸二酯酶基因家族PDE10A的分離和表征)”，Proc. Natl Sci. USA 1999，96 (12)，7071-7076)。此外，PDE10 對 cGMP 的 Vmax 比對 cAMP 的 Vmax 大五倍， 并且這些體外動力學(xué)數(shù)據(jù)使得推測PDE10可能充當(dāng)體內(nèi)cAMP-抑制的cGMP磷酸二酯酶 (Soderling禾口Beavo"Regulation of cAMP and cGMP signaling :New phosphodiesterases and new functions (cAMP和cGMP信號的調(diào)節(jié)新磷酸二酯酶和新功能)”，Curr. Opin. Cell Biol.，2000，12，174-179)。PDE10還是五種磷酸二酯酶成員之一以在其N-端包含串聯(lián)GAF域。通過包含 PDEs(PDE2、5、6和11)的其它GAF結(jié)合cGMP這一事實區(qū)分它們，而最近的數(shù)據(jù)指出cAMP與 PDE10 的 GAF 域的緊密結(jié)合(Handa 等人“Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP (來自與其配體 cAMP 絡(luò)合的人磷酸二酯酶10A的GAF-B域的晶體結(jié)構(gòu))，，，J. Biol. Chem. 2008，5月13日，電子書 (ePub))。已公開用于治療多種神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)病癥的PDE10抑制劑，所述病癥包括帕金森病、精神分裂癥、亨廷頓舞蹈癥、妄想癥、藥源性精神病(drug-induced psychoses),強迫癥和恐慌癥(第2003/0032579號美國專利申請)。大鼠中的研究(Kostowski等人 "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat (罌粟堿藥物誘導(dǎo)的刻板癥和強直性昏厥以及大鼠大腦中的生物胺)”， Pharmacol. Biochem. Behav. 1976，5，15-17)表明選擇性PDElO抑制劑，罌粟堿降低了阿撲嗎啡誘導(dǎo)的刻板癥和大鼠大腦的多巴胺水平并增加了氟哌啶醇誘導(dǎo)的強直性昏厥。該實驗對使用PDElO抑制劑作為抗精神病藥提供了支持，因為從已知、市售的抗精神病藥觀察到了類似的趨勢。抗精神病藥物是目前用于精神分裂癥治療的主體。以氟哌啶醇為代表的常規(guī)和典型的抗精神病藥在20世紀50年代中期引入并在過去半世紀的精神分裂癥的治療中已有證實。當(dāng)這些藥物對精神分裂癥的陽性、精神病癥狀有效時，它們在減輕與所述疾病有關(guān)的陰性癥狀或認知障礙方面表現(xiàn)出很少的利益。此外，諸如氟哌啶醇的藥物由于其特異性多巴胺D2受體相互作用而具有諸如錐體外系癥狀(EPS)的極大副作用。特征為稱為遲發(fā)性運動障礙的明顯、持久、異常的運動動作的甚至更嚴重的狀況還可能伴隨持久的典型的抗精神病治療而出現(xiàn)。20世紀90年代看到了稱為非典型抗精神病藥的用于精神分裂癥的若干新藥的開發(fā)，其以利培酮和奧氮平以及最有效的氯氮平為代表。通常，這些非典型抗精神病藥的特征在于對與精神分裂癥有關(guān)的陽性和陰性癥狀二者均有效，但對仍是嚴重公共健康問題的認知缺陷和持續(xù)性認知障礙幾乎無效(Davis，J. M等人“Dose response and dose equivalence of antipsychotics.(抗精神病藥的劑量反應(yīng)禾口劑量當(dāng)量)，，，Journal of Clinical Psychopharmacology, 2004, 24 (2), 192-208 ；Friedman, J. H ^A "Treatment of psychosis in Parkinson' s disease :Safety considerations.(中白金森病中的精神病治療安全問題)”，Drug Safety，2003，26 (9)，643-659)。此外，非典型抗精神病藥物當(dāng)對治療精神分裂癥的陽性癥狀和一定程度的陰性癥狀有效時，其具有顯著的副作用。例如，臨床最有效的抗精神病藥物之一的氯氮平在約1.5%的患者中表現(xiàn)出粒性白細胞缺乏癥，并且該觀察到的副作用具有致命性。其它非典型抗精神病藥物具有包括損害其臨床功效的代謝副作用(2型糖尿病、明顯的體重增加和血脂異常)、性功能障礙、鎮(zhèn)靜狀態(tài)和潛在的心血管副作用在內(nèi)的明顯副作用。大體上，最近公布的NIH贊助的CATIE研究，(Lieberman 等人”The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial :clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome.(臨床抗精神病藥物試驗的干預(yù)效果(CATIE)精神分裂癥試驗具有和不具有代謝綜合征的亞群的臨床比較)”，Schizophrenia Research, 2005,80 (1)，9-43)， 74%的患者由于包括差的耐受性或不完全的功效在內(nèi)的若干因素而在18個月內(nèi)停止其抗精神病藥物的使用。因此，對于可能通過使用PDE10抑制劑的更有效和耐受性更好的抗精神病藥物仍存在大量的臨床需求。簡述本公開涉及為磷酸二酯酶10抑制劑的化合物。本公開還涉及方法、藥物組合物、 藥物制劑和所述化合物在治療包括人在內(nèi)的哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥和可影響CNS功能的其它病癥中的藥物用途。本公開還涉及用于治療包括但不限于包括認知缺陷或精神分裂癥狀的那些神經(jīng)病學(xué)病癥、神經(jīng)組織退化病癥和精神病學(xué)病癥的方法。
本文公開的是為至少一種磷酸二酯酶10抑制劑的通式(I)化合物
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物及其藥物可接受的鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中HET為A29。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中HET為A31。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為任選取代的雜芳基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為任選取代的芳基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物不是4-G-((3，5-二甲基吡啶-2-基) 甲氧基)苯基)-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3 QH)-酮、4-(4-((3，5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2，2- 二甲基呋喃-3 (2H)-酮、4- (3- (4- ((3， 5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5，5_ 二甲基-4-氧代-4，5-二氫呋喃-2-基) 苯甲腈、2，2_ 二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(卩比啶-4-基)呋喃-3 OH)-酮、5-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶_2_基)甲氧基)苯
7.如權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X選自(a)具有五個選自C、0、S和N的環(huán)原子的任選取代的單環(huán)雜芳基環(huán)，條件是環(huán)雜原子的總數(shù)小于或等于四且不多于一個環(huán)雜原子為氧或硫，其中所述取代基選自C1-C4烴基、環(huán)烴基、環(huán)烴基氧基、C1-CdS氧基、CF3、羧基、烴氧基烴基、C1-C4環(huán)烴基烴氧基、氨基、烴基氨基、二烴基氨基、酰胺基、烴基酰胺基、二烴基酰胺基、硫代烴基、商素、氰基、烴基磺?；拖趸约?b)具有六個選自C和N的環(huán)原子的單環(huán)雜芳基環(huán)，條件是不多于三個環(huán)原子為N，其中所述芳環(huán)任選且獨立地被多達兩個取代基取代，所述取代基選自C1-C4烴基、環(huán)烴基、環(huán)烴基氧基、C1-CdS氧基、CF3、羧基、烴氧基烴基、C1-C4環(huán)烴基烴氧基、氨基、烴基氨基、二烴基氨基、酰胺基、烴基酰胺基、二烴基酰胺基、硫代烴基、商素、氰基、烴基磺酰基和硝基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中X為具有五個選自C、0、S和N的環(huán)原子的任選取代的單環(huán)雜芳基環(huán)，條件是環(huán)雜原子的總數(shù)小于或等于四且不多于一個環(huán)雜原子為氧或硫，其中所述雜芳基環(huán)任選和獨立地被多達兩個取代基取代，所述取代基選自C1-C4烴基、 C3-C6環(huán)烴基、C3-C6環(huán)烴基氧基、C1-C4烴氧基、CF3、羧基、烴氧基烴基、C1-C4環(huán)烴基烴氧基、 氨基、烴基氨基、二烴基氨基、酰胺基、烴基酰胺基、二烴基酰胺基、硫代烴基、商素、氰基、烴基磺?；拖趸?。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中X選自任選取代的1，2，3-三嗪基、1，2，4_三嗪基、 1，3，5-三嗪基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、IH-吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、 1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、 1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2， 3，4-噻三唑基以及1，2，3，5-噻三唑基。
10.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中X為具有六個選自C和N的原子的單環(huán)雜芳基環(huán)， 條件是不多于三個環(huán)原子為N，其中所述雜芳基環(huán)任選且獨立地被多達兩個取代基取代，所述取代基選自C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C3-C6環(huán)烴基氧基、C1-C4烴氧基、CF3、羧基、烴氧基烴基、C1-C4環(huán)烴基烴氧基、氨基、烴基氨基、二烴基氨基、酰胺基、烴基酰胺基、二烴基酰胺基、 硫代烴基、鹵素、氰基、烴基磺酰基和硝基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中X選自任選取代的1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中X為被選自C1-C4烴基、環(huán)丙基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丙基甲基、C1-C4烴氧基、CF3、氨基、烴基氨基、二烴基氨基、硫代烴基、商素、烴基磺?；约扒杌囊粋€基團任選取代的4-吡啶基。
13.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中X為任選取代的苯基，所述苯基能被任選取代，其中所述取代基選自C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C3-C6環(huán)烴基氧基、C1-C4烴氧基、CF3、羧基、烴氧基烴基、C1-C4環(huán)烴基烴氧基、氨基、烴基氨基、二烴基氨基、酰胺基、烴基酰胺基、二烴基酰胺基、硫代烴基、商素、氰基、烴基磺?；拖趸?br> 14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中所述能被任選取代的苯基至少在4位被取代，其
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z選自咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1， 2-b]噠嗪-2-基以及咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基，每一上述基團能被任選取代，所述取代基選自C1-C4烴基、C3-C6環(huán)烴基、C3-C6環(huán)烴基氧基、C1-C4烴氧基、CF3、羧基、烴氧基烴基、 C1-C4環(huán)烴基烴氧基、氨基、烴基氨基、二烴基氨基、酰胺基、烴基酰胺基、二烴基酰胺基、硫代烴基、鹵素、氰基、烴基磺?；拖趸?。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z被獨立地選自CV4烴基、CV4烴氧基、C3-C6環(huán)烴基、C3-C6環(huán)烴基氧基、商素、烴基磺?；颓杌亩噙_三個取代基取代。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z為
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z為其中R’和R”獨立地選自CV4烴基、Cp4烴氧基、C3-C6環(huán)烴基、C3-C6環(huán)烴基氧基、鹵素、 烴基磺?；颓杌?br> 19.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中Z為被獨立地選自C"烴基、CV4烴氧基丄3-(6環(huán)烴基、C3-C6環(huán)烴基氧基、鹵素、烴基磺?；颓杌亩噙_2個取代基取代的咪唑并[1，2-a] 吡啶-2-基。
20.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中Z為被獨立地選自C"烴基、CV4烴氧基丄3-(6環(huán)烴基、C3-C6環(huán)烴基氧基、鹵素、烴基磺?；颓杌亩噙_2個取代基取代的咪唑并[1，2-b] 噠嗪-2-基。
21.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中Z為被獨立地選自C"烴基、CV4烴氧基丄3-(6環(huán)烴基、C3-C6環(huán)烴基氧基、鹵素、烴基磺酰基和氰基的多達2個取代基取代的咪唑并[1，2-b] 噠嗪-6-基。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z不是吡啶-2-基。
23.如權(quán)利要求1-19中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Z為未取代的。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中&為C1-C4烴基。
25.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中兩個&基團和與其連接的碳一起形成3元環(huán)烴基環(huán)。
26.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中所述取代基獨立地選自C1-C4 烴基、C1-C4烴氧基、CF3、羧基、氰基、氨基和鹵素。
27.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自實例1-732中的任一個實例及其藥物可接受的
28.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-27中任一權(quán)利要求所述的化合物和藥物可接受的載體或賦形劑。
29.用于治療CNS病癥的方法，其包括給予人治療有效量的權(quán)利要求28所述的藥物組合物。
30.用于治療進食障礙、肥胖癥、強迫性賭博、性機能障礙、發(fā)作性睡病、睡眠障礙、糖尿病、代謝綜合征或用于戒煙治療的方法，其包括給予人治療有效量的權(quán)利要求28所述的藥物組合物。
31.用于治療肥胖癥、精神分裂癥、情感性精神分裂疾病狀態(tài)、亨廷頓舞蹈癥、雙相型障礙、張力障礙疾病狀態(tài)和遲發(fā)性運動障礙的方法，其包括給予人治療有效量的權(quán)利要求28 所述的藥物組合物。
32.用于治療精神分裂癥和情感性精神分裂疾病狀態(tài)的方法，其包括給予人治療有效量的權(quán)利要求28所述的藥物組合物。
33.用于治療亨廷頓舞蹈癥的方法，其包括給予人治療有效量的權(quán)利要求28所述的藥物組合物。
34.用于治療肥胖癥和代謝綜合征的方法，其包括給予人治療有效量的權(quán)利要求28所述的藥物組合物。
35.用于治療雙相型障礙的方法，其包括給予人治療有效量的權(quán)利要求28所述的藥物組合物。
全文摘要
描述了抑制至少一種磷酸二酯酶10的苯氧基甲基化合物和包含這類化合物的藥物組合物以及通過向有需要的患者給予這類化合物治療多種CNS病癥的方法。
文檔編號A61K31/437GK102459242SQ200980159735
公開日2012年5月16日 申請日期2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月7日
發(fā)明者吉迪恩·夏皮羅, 理查德·查斯沃爾斯, 艾米·里皮卡 申請人:英維沃醫(yī)藥有限公司