專利名稱：清開靈滴眼液的制備與工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種治療眼科疾病的藥物，本發(fā)明還涉及清
開靈滴眼液及其制備方法。
背景技術(shù)：
清開靈注射液是在古代名方"安宮牛黃丸"的基礎(chǔ)上開發(fā)出的中藥復(fù)方制劑，目前 "清開靈"已有多種劑型，如注射液、凍干粉針。顆粒劑、片劑、口服液等，主要成份為膽酸、珍 珠母粉、豬去氧膽酸、梔子、水牛角粉、板藍(lán)根、黃芩苷、金銀花。其功能主治為清熱解毒，化 痰通絡(luò)，醒神開竅。用于熱病，神昏，中風(fēng)偏癱，神志不清患者，如急性肝炎、上呼吸道感染、 肺炎、腦血栓形成、腦出血見上述證候者。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，清開靈注射液主要有效成 分為梔子苷、黃芩苷、豬膽酸、珍珠母等，具有改善微循環(huán)、解熱、鎮(zhèn)靜、抗病毒、抗菌作用，能 抑制病毒復(fù)制和多種致病菌生長。我們?cè)陂L期的臨床應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)清開靈注射液對(duì)結(jié)膜炎、 角膜炎、虹膜炎、眼內(nèi)炎等炎癥性眼病等亦具有較好治療作用。在治療眼科疾病時(shí)清開靈注 射或口服給藥方式，藥物吸收進(jìn)入血液后隨血液循環(huán)而遍布全身，還要經(jīng)過血眼屏障，才給 到達(dá)眼部發(fā)揮治療作用，藥物在體內(nèi)循環(huán)的過程中有效成分可能發(fā)生氧化、分解、還原等反 應(yīng)，導(dǎo)致有效成分部分變化，最終影響治療效果。另外清開靈注射液靜脈給藥的臨床不良反 應(yīng)時(shí)有發(fā)生，嚴(yán)重制約其在臨床中的廣泛應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明首次將清開靈藥材通過提取分離制成滴眼液，不僅解決了清開靈注射液靜 脈給藥時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生，而且解決了全身給藥治療效果不理想的問題，滿足臨床眼科局 部用藥的需求。 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種清開靈滴眼液，另一個(gè)目的是提供一種清開靈滴眼
液的制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
清開靈滴眼液的藥材處方
膽酸13g珍珠母200g豬去氧膽酸15g梔子100g水牛角100g板藍(lán)根800g黃芩苷20g金銀花80g清開靈滴眼液的輔料包括增稠劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、Kl調(diào)節(jié)劑等。
本發(fā)明所述的增稠劑玻璃酸鈉(透明質(zhì)酸鈉)、卡泊姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、殼聚糖、透明質(zhì)酸、羥丙甲纖維素等的一種或一種以上的混合物，其中 透明質(zhì)酸鈉的效果最好。 本發(fā)明所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、硼砂、硼酸、甘露醇、甘油 等其中一種或一種以上的混合物，其中以氯化鈉或甘油的效果最好。 本發(fā)明所述的抑菌劑為羥苯乙酯、對(duì)羥基甲酸乙酯、苯氧乙醇、羥苯酯類、山梨酸、 三氯叔丁醇等其中一種或一種以上混合物，其中羥苯乙酯效果最好。 本發(fā)明所述ra調(diào)節(jié)劑為硼砂、硼酸、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、磷酸氫二鈉、
醋酸、醋酸鈉、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉等的其中一種或一種以上的混合物。本發(fā)明所述的滴眼劑由藥效成分和適宜的輔料組成。
下列實(shí)施例僅用來闡明本發(fā)明，毫無限制本發(fā)明保護(hù)范圍之意。
實(shí)施例1 :處方膽酸13g珍珠母200g豬去氧膽酸15g梔子100g水牛角100g板藍(lán)根800g黃芩苷20g金銀花80g透明質(zhì)酸鈉2g氯化鈉0.羥苯乙酯0.PH調(diào)節(jié)劑適量純凈水或注射用水 適量
清開靈滴眼液1000ml制法(1)板藍(lán)根800g，加水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾加乙醇使含醇量達(dá)60 % ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (2)梔子100g，加水煎煮2次，第一次1小時(shí)，第二次O. 5小時(shí)，合并煎液，濾液濃 縮至25ml，加乙醇使含醇量達(dá)60% ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。
(3)金銀花80g，加水煎煮2次，每次0. 5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60ml， 加乙醇使含醇量達(dá)75% ，濾過，濾液調(diào)節(jié)Kl值至8. 0，冷藏，回收乙醇，再加乙醇使含醇量達(dá) 85 % ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (4)水牛角粉100g，用氫氧化鋇溶液；珍珠母粉200g，用硫酸分別水解7_9小時(shí)， 濾過，合并濾液，調(diào)節(jié)PH值至3. 5-4. 0，濾過，濾液加乙醇使含醇量達(dá)60% ，冷藏，濾過，濾液 回收乙醇，冷藏備用。 (5)將梔子液、板藍(lán)根液和水牛角、珍珠母水解混合液合并后，加到膽酸13g、豬去
5氧膽酸15g的75%乙醇溶液中，混勻，加乙醇使含醇量達(dá)75%，調(diào)節(jié)^1值至7.0，冷藏，濾 過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (6)黃芩苷20g，用純凈水或注射用水溶解，調(diào)PH值至7. 5，加入金銀花提取液，混 勻，與上述各備用液合并，混勻，并加注射用水至500ml，再經(jīng)活性炭處理后，冷藏，作為儲(chǔ)備 液備用。 (7)在無菌操作條件下，將氯化鈉、羥苯乙酯、透明質(zhì)酸鈉加入到上述儲(chǔ)備液中，并 使其完全溶解，調(diào)節(jié)HI值至5. 5-7. 5，并加純凈水或注射用水至1000ml ，溶液用0. 22um的 微孔濾膜反復(fù)過濾直至澄明為止，溶液在無菌條件下分裝，檢測(cè)清開靈滴眼液的質(zhì)量，外加 包裝，即得成品。實(shí)施例2 :處方膽酸 13g珍珠母200g豬去氧膽酸15g梔子100g水牛角100g板藍(lán)根800g黃芩苷20g金銀花80g透明質(zhì)酸鈉2g氯化鈉lg羥苯乙酯0. 5gPH調(diào)節(jié)劑適量純凈水或注射用水適量 _ 清開靈滴眼液 1000ml
制法 (1)板藍(lán)根800g，加水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至200ml， 加乙醇使含醇量達(dá)60% ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (2)梔子lOOg，加水煎煮2次，第一次1小時(shí)，第二次O. 5小時(shí)，合并煎液，濾液濃 縮至25ml ，加乙醇使含醇量達(dá)60% ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。
(3)金銀花80g，加水煎煮2次，每次0. 5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60ml， 加乙醇使含醇量達(dá)75% ，濾過，濾液調(diào)節(jié)Kl值至8. 0，冷藏，回收乙醇，再加乙醇使含醇量達(dá) 85 % ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (4)水牛角粉100g，用氫氧化鋇溶液；珍珠母粉200g，用硫酸分別水解7-9小時(shí)， 濾過，合并濾液，調(diào)節(jié)PH值至3. 5-4. 0，濾過，濾液加乙醇使含醇量達(dá)60% ，冷藏，濾過，濾液 回收乙醇，冷藏備用。 (5)將梔子液、板藍(lán)根液和水牛角、珍珠母水解混合液合并后，加到膽酸13g、豬去 氧膽酸15g的75 %乙醇溶液中，混勻，加乙醇使含醇量達(dá)75 % ，調(diào)節(jié)ra值至7. 0，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (6)黃芩苷20g，用純凈水或注射用水溶解，調(diào)PH值至7. 5，加入金銀花提取液，混 勻，與上述各備用液合并，混勻，并加注射用水至500ml，再經(jīng)活性炭處理后，冷藏，作為儲(chǔ)備 液備用。 (7)在無菌操作條件下，將氯化鈉、羥苯乙酯、透明質(zhì)酸鈉加入到上述儲(chǔ)備液中，并 使其完全溶解，調(diào)節(jié)PH值至5. 5-7. 5，并加純凈水或注射用水至1000ml ，溶液在4t:冰箱中 放置24小時(shí)，溶液先用G3垂熔玻璃漏斗過濾，再用G4垂融玻璃漏斗過濾一次，溶液在無菌 條件下分裝，鈷60照射滅菌，檢測(cè)清開靈滴眼液的質(zhì)量，外加包裝，即得成品。實(shí)施例3 :處方膽酸13g珍珠母200g豬去氧膽酸15g梔子100g水牛角100g板藍(lán)根800g黃芩苷20g金銀花80g透明質(zhì)酸鈉2g氯化鈉2g羥苯乙酯0. 5gPH調(diào)節(jié)劑適量純凈水或注射用水適量
_ 清開靈滴眼液 1000ml
制法 (1)板藍(lán)根800g，加水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至200ml， 加乙醇使含醇量達(dá)60 % ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (2)梔子100g，加水煎煮2次，第一次l小時(shí)，第二次0.5小時(shí)，合并煎液，濾液濃 縮至25ml ，加乙醇使含醇量達(dá)60 % ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。
(3)金銀花80g，加水煎煮2次，每次0. 5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60ml， 加乙醇使含醇量達(dá)75% ，濾過，濾液調(diào)節(jié)Kl值至8. 0，冷藏，回收乙醇，再加乙醇使含醇量達(dá) 85 % ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (4)水牛角粉100g，用氫氧化鋇溶液；珍珠母粉200g，用硫酸分別水解7_9小時(shí)， 濾過，合并濾液，調(diào)節(jié)PH值至3. 5-4. 0，濾過，濾液加乙醇使含醇量達(dá)60% ，冷藏，濾過，濾液 回收乙醇，冷藏備用。 (5)將梔子液、板藍(lán)根液和水牛角、珍珠母水解混合液合并后，加到膽酸13g、豬去 氧膽酸15g的75 %乙醇溶液中，混勻，加乙醇使含醇量達(dá)75 % ，調(diào)節(jié)HI值至7. 0，冷藏，濾 過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。
7
(6)黃芩苷20g，用純凈水或注射用水溶解，調(diào)PH值至7. 5，加入金銀花提取液，混 勻，與上述各備用液合并，混勻，并加注射用水至500ml，再經(jīng)活性炭處理后，冷藏，作為儲(chǔ)備 液備用。 (7)在無菌操作條件下，將氯化鈉、羥苯乙酯、透明質(zhì)酸鈉加入到上述儲(chǔ)備液中，并 使其完全溶解，調(diào)節(jié)ra值至5. 5-7. 5，并加純凈水或注射用水至1000ml，分裝。實(shí)施例4 :處方膽酸13g珍珠母200g豬去氧膽酸15g梔子100g水牛角100g板藍(lán)根800g黃芩苷20g金銀花80g透明質(zhì)酸lg甘油5g羥苯乙酯0. 5gPH調(diào)節(jié)劑適量純凈水或注射用水適量 _ 清開靈滴眼液 1000ml
制法 (1)板藍(lán)根800g，加水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至200ml， 加乙醇使含醇量達(dá)60 % ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (2)梔子100g，加水煎煮2次，第一次l小時(shí)，第二次0.5小時(shí)，合并煎液，濾液濃 縮至25ml ，加乙醇使含醇量達(dá)60% ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。
(3)金銀花80g，加水煎煮2次，每次0. 5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60ml， 加乙醇使含醇量達(dá)75% ，濾過，濾液調(diào)節(jié)Kl值至8. 0，冷藏，回收乙醇，再加乙醇使含醇量達(dá) 85 % ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (4)水牛角粉100g，用氫氧化鋇溶液；珍珠母粉200g，用硫酸分別水解7-9小時(shí)， 濾過，合并濾液，調(diào)節(jié)PH值至3. 5-4. 0，濾過，濾液加乙醇使含醇量達(dá)60% ，冷藏，濾過，濾液 回收乙醇，冷藏備用。 (5)將梔子液、板藍(lán)根液和水牛角、珍珠母水解混合液合并后，加到膽酸13g、豬去 氧膽酸15g的75 %乙醇溶液中，混勻，加乙醇使含醇量達(dá)75 % ，調(diào)節(jié)ra值至7. 0，冷藏，濾 過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用。 (6)黃芩苷20g，用純凈水或注射用水溶解，調(diào)ra值至7. 5，加入金銀花提取液，混 勻，與上述各備用液合并，混勻，并加注射用水至500ml，再經(jīng)活性炭處理后，冷藏，作為儲(chǔ)備 液備用。
(7)在無菌操作條件下，將甘油、羥苯乙酯、透明質(zhì)酸加入到上述儲(chǔ)備液中，并使 其完全溶解，調(diào)節(jié)ra值至5. 5-7. 5，并加純凈水或注射用水至1000ml，溶液用0. 22um的微 孔濾膜反復(fù)過濾直至澄明為止，溶液在無菌條件下分裝，檢測(cè)清開靈滴眼液的質(zhì)量，外加包 裝，即得成品。
權(quán)利要求
一種應(yīng)用于眼科炎癥性眼病治療的藥物——清開靈滴眼液，其由藥效成分和適宜的輔料組成，其特征在于所述的清開靈滴眼液每1000ml的處方為膽酸13g珍珠母 200g豬去氧膽酸 15g梔子100g水牛角 100g板藍(lán)根 800g黃芩苷 20g金銀花 80g增稠劑 0.1-10g滲透壓調(diào)節(jié)劑0.05-10g抑菌劑 0.05-5gPH調(diào)節(jié)劑0.05-5g純凈水或注射用水至1000 清開靈滴眼液1000ml
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的滴眼液，其特點(diǎn)在于，所制備的清開靈滴眼液應(yīng)用于眼科結(jié)膜炎、 角膜炎、虹膜炎、眼內(nèi)炎等各種炎癥性疾病。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1、2所述滴眼液的制備方法，其特點(diǎn)是清開靈滴眼液在制備過程中， 將清開靈原藥材經(jīng)過提取分離，制成清開靈滴眼液的藥材提取液或提取物，提取液體積或 提取物和藥材重量的比為50-1000 : 1000。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3所述滴眼液的制備方法，特征在于加入增稠劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、ra調(diào)節(jié)劑等輔料。(a) 增稠劑玻璃酸鈉(透明質(zhì)酸鈉)、卡泊姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖 維素、殼聚糖、透明質(zhì)酸、羥丙甲纖維素等的一種或一種以上的混合物；(b) 滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、硼砂、硼酸、甘露醇、甘油等其中一種或一 種以上的混合物；(c) 抑菌劑為對(duì)羥基甲酸乙酯、苯氧乙醇、羥苯酯類、山梨酸、三氯叔丁醇等其中一種或 一種以上混合物；(d) ra調(diào)節(jié)劑為硼砂、硼酸、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、磷酸氫二鈉、醋酸、醋酸鈉、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉等的其中一種或一種以上的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4所述凝膠劑的制備方法，包括以下步驟(1) 板藍(lán)根加水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至200ml，加乙醇使含 醇量達(dá)60 % ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用；(2) 梔子加水煎煮2次，第一次1小時(shí)，第二次0. 5小時(shí)，合并煎液，濾液濃縮至25ml， 加乙醇使含醇量達(dá)60% ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用；(3) 金銀花加水煎煮2次，每次0. 5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60ml，加乙醇使 含醇量達(dá)75% ，濾過，濾液調(diào)節(jié)ra值至8. 0，冷藏，回收乙醇，再加乙醇使含醇量達(dá)85% ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏備用；(4) 水牛角粉用氫氧化鋇溶液，珍珠母粉用硫酸分別水解7-9小時(shí)，濾過，合并濾液，調(diào) 節(jié)HI值至3. 5-4. 0，濾過，濾液加乙醇使含醇量達(dá)60 % ，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，冷藏備 用；(5) 將梔子液、板藍(lán)根液和水牛角、珍珠母水解混合液合并后，加到膽酸、豬去氧膽酸的 75%乙醇溶液中，混勻，加乙醇使含醇量達(dá)75% ，調(diào)節(jié)ra值至7. 0，冷藏，濾過，濾液回收乙 醇，加水，冷藏備用；(6) 黃芩苷用注射用水溶解，調(diào)K1值至7. 5，加入金銀花提取液，混勻，與上述各備用液 合并，混勻，并加注射用水至500ml，再經(jīng)活性炭處理后，冷藏，作為儲(chǔ)備液備用；(7) 將增稠劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、加入到上述儲(chǔ)備液中，并使其溶解完全，再加入 Kl調(diào)節(jié)劑，使溶液呈中性，補(bǔ)加純凈水或注射用水至1000ml，分裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及清開靈滴眼液的制備與工藝，一種治療眼科結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎、眼內(nèi)炎等炎癥性眼病的藥物。本發(fā)明通過清開靈藥材通過提取分離制、輔料的優(yōu)化和工藝的改進(jìn)制成滴眼液，采用局部給藥的方式，藥物直接到達(dá)作用部位，增加眼內(nèi)有效藥物濃度。本發(fā)明不僅解決了清開靈注射液靜脈給藥時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生，而且解決了全身給藥治療效果不理想的問題，滿足臨床眼科局部用藥的需求。
文檔編號(hào)A61P31/00GK101716244SQ200910256029
公開日2010年6月2日 申請(qǐng)日期2009年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月21日
發(fā)明者李朝峰, 畢宏生, 胡兵, 解孝鋒, 郭俊國 申請(qǐng)人:山東施爾明眼科醫(yī)院;山東中醫(yī)藥大學(xué)眼科研究所