專利名稱：新型苯并噻二嗪化合物,其制備方法及含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型苯并噻二嗪化合物，它們的制備方法和含它們的藥物組合物。
現(xiàn)在普遍認(rèn)為興奮性氨基酸，特別是谷氨酸在神經(jīng)元可塑性的生理過(guò)程及學(xué)習(xí)和記憶的機(jī)理上起著重要的作用。病理生理學(xué)的研究已經(jīng)清楚地指出谷氨酸能神經(jīng)傳遞(glutamatergicneurotransmission)的缺乏與阿爾茨海默氏病的發(fā)生密切相關(guān)(Neuroscience and Biobehavioral reviews，1992，16，13-24Progress in Neurobiology，1992，39，517-545)。
而且，近幾年無(wú)數(shù)的研究已經(jīng)表明興奮性氨基酸受體亞型的存在，以及它們的功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在這些受體中，AMPA(“α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸”)受體與神經(jīng)元興奮性的生理現(xiàn)象最為有關(guān)，特別與記憶過(guò)程的現(xiàn)象有關(guān)。例如，已經(jīng)表明學(xué)習(xí)過(guò)程與海馬(記憶認(rèn)知活動(dòng)必不可少的一個(gè)腦部部位)中的AMPA與其受體的結(jié)合的增加有關(guān)。相似地，正性肌力劑，例如三樂(lè)喜，在最近被認(rèn)為是神經(jīng)元細(xì)胞中對(duì)AMPA受體的正性調(diào)節(jié)劑(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。
文獻(xiàn)中，苯甲酰胺結(jié)構(gòu)化合物被描述為具有相同的作用機(jī)理并能提高記憶能力(Synapse，1993，15，326-329)。特別是化合物BA 74，是最有效的該種新型的藥理試劑。
最近，專利說(shuō)明書EP 692 484描述了一種對(duì)AMPA通量(AMPA flux)具有接通作用的苯并噻二嗪化合物，專利申請(qǐng)WO 99/42456中描述了其中作為AMPA受體調(diào)節(jié)劑的一些苯并噻二嗪化合物。
除了新以外，作為本發(fā)明主題的苯并噻二嗪化合物對(duì)AMPA通量有驚人的藥理活性，這顯著地超過(guò)現(xiàn)有技術(shù)所述的結(jié)構(gòu)相似的化合物。它們可以在對(duì)與年齡、焦慮或抑郁綜合征有關(guān)的記憶認(rèn)知疾病、進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默氏病、皮克病、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、急性神經(jīng)變性疾病的后遺癥、局部缺血后遺癥以及癲癇癥后遺癥的治療或防止中作為AMPA調(diào)節(jié)劑使用。
更具體地，本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中R1代表羥基、RCO-O-或RCO-NRa-基團(tuán)，R2代表氫原子、鹵素原子、或羥基、R’CO-O或R’CO-NR’a-基團(tuán)，R和R’，可以相同或不同，代表任選被芳基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、任選被芳基取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、金剛烷基、芳基或雜芳基，Ra和R’a，可以相同或不同，代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)?；⒎蓟螂s芳基，及它們的異構(gòu)體以及它們與可藥用酸或堿形成的加成鹽，應(yīng)理解的是◆“芳基”是指單環(huán)芳香基團(tuán)或至少一環(huán)為芳環(huán)的二環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)所取代鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基所取代)、氨基磺酰(任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基所取代)和苯基(任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)所取代鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、羥基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基)，◆“雜芳基”是指單環(huán)芳香基團(tuán)或至少一環(huán)為芳環(huán)的二環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的從氮、氧和硫中選擇的雜原子，并且任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)所取代鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基所取代的氨基和任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基所取代的氨基硫酰。
在可藥用酸中，可提到的非限制性的例子有鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、醋酸、三氟醋酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在可藥用堿中，可提到的非限制性的例子有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁基胺等。
優(yōu)選的芳基為任選被取代的苯基、萘基和四氫萘基。
優(yōu)選的雜芳基為任選被取代的吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基，更優(yōu)選為吡啶基、噻吩基和呋喃基。
本發(fā)明一些優(yōu)選的化合物為式(I)中R1代表羥基且R2代表氫和鹵原子的化合物。
本發(fā)明其它優(yōu)選的化合物為式(I)中R1代表RCO-O基團(tuán)且R2代表氫原子的化合物。
在本發(fā)明的化合物中，當(dāng)R1代表RCO-O基團(tuán)且R2代表氫原子時(shí)，R基團(tuán)優(yōu)選為(C3-C7)環(huán)烷基、芳基和雜芳基。
式(I)化合物中取代基R1優(yōu)選在7-位。
本發(fā)明優(yōu)選化合物為-5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇-苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯-環(huán)己烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯-環(huán)丁烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯-4-甲基苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯-3-噻吩羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯-2-噻吩羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯-3-呋喃羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯-2-呋喃羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯-煙酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于用式(II)化合物作為原料 其中R’1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，或硝基，R’2代表氫原子、鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，或硝基，其與式(III)?；仍趬A的存在下在四氫呋喃或乙腈介質(zhì)中反應(yīng)，Cl-(CH2)3-COCl(III)得到式(IV)化合物 其中R’1和R’2如前述定義，而后或(IV)化合物在堿性介質(zhì)中環(huán)化，得到式(V)化合物 其中R’1和R’2如前述定義，而后式(V)化合物在有硼氫化鈉存在下在醇介質(zhì)或二甲基甲酰胺介質(zhì)中被還原，生成式(VI)化合物 其中R’1和R’2如前述定義，式(VI)化合物*當(dāng)R’1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時(shí)，與三溴化硼作用，生成-式(I/a)化合物，式(I)化合物的一種特殊情況 其中R”2代表氫原子、鹵原子或羥基，
-或式(VII)化合物 將式(VII)化合物還原，生成相應(yīng)的胺(任選被取代)，而后進(jìn)行一次或兩次連續(xù)?；墒?I/b)化合物，式(I)化合物的一種特殊情況 其中R’1和R’a如式(I)定義，*當(dāng)R’1代表硝基時(shí)，將其還原成對(duì)應(yīng)的胺(任選被取代)，而后進(jìn)行?；?，生成式(I/c)化合物 其中R和Ra如前述定義，R_2代表氫原子、鹵原子、羥基或R’CONR’a基團(tuán)(其中R’和R’a如式(I)所定義)，其中式(I/a)、(I/b)和(I/c)化合物中的羥基官能團(tuán)可以酰化生成化合物(I/d)，其中苯基環(huán)上的羥基被轉(zhuǎn)化為R-CO-O或R’-CO-O-基團(tuán)，其中R和R’如式(I)所定義，化合物(I/a)到(I/d)構(gòu)成了全部的式(I)化合物，如果需要，可根據(jù)常規(guī)提純技術(shù)進(jìn)行提純，或根據(jù)需要，用常規(guī)分離技術(shù)將其分離為異構(gòu)體，并且還可根據(jù)需要，用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成其加成鹽。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物含有作為活性成分的式(I)化合物和一種或幾種合適的、惰性的、無(wú)毒的賦形劑。在本發(fā)明的藥物組合物中，可特別提到下列適于口服、腸胃外(靜脈內(nèi)或皮下)或鼻部給藥的那些、片劑或糖衣丸、舌下片劑、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏、皮用凝膠、注射用制劑、口服混懸液等。
所用劑量可根據(jù)疾病的本質(zhì)和嚴(yán)重性、給藥方式以及患者的年齡和體重而定。每天分一次或多次給藥，劑量為1到500毫克。
將用下列實(shí)施例解釋本發(fā)明，但不進(jìn)行任何的限制。
原料為已知產(chǎn)品或通過(guò)已知方法制備。
實(shí)施例中描述的化合物的結(jié)構(gòu)用通常的分光光度技術(shù)(紅外、核磁共振、質(zhì)譜等)測(cè)定。
實(shí)施例15，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇步驟AN-[2-(氨基磺酰)-4-甲氧苯基]-4-氯代丁酰胺144毫摩爾的三乙胺加入到96.4毫摩爾2-氨基-5-甲氧苯磺酰胺在200毫升四氫呋喃(THF)的溶液中，而后滴加135毫摩爾4-氯代丁酰氯在30毫升THF的溶液。在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，而后用蒸發(fā)除去THF，剩余物置于水中。用醋酸乙酯萃取，將有機(jī)相洗滌和干燥。經(jīng)蒸發(fā)得到預(yù)期的油狀產(chǎn)品。
步驟B5，5-二氧代-7-甲氧基-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪前一步驟所得產(chǎn)品在320毫升1N氫氧化鈉的水溶液中在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。而后加入50毫升醋酸乙酯并劇烈攪拌，預(yù)期產(chǎn)品沉淀并經(jīng)過(guò)濾、洗滌和干燥。
元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值52.37 4.7911.10 12.71實(shí)測(cè)值52.30 4.7910.98 12.96步驟C5，5-二氧代-7-甲氧基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪106.5毫摩爾硼氫化鈉加入到含35.5毫摩爾前一步驟得到的產(chǎn)物在40毫升二甲基甲酰胺(DMF)的懸浮液中。在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，將反應(yīng)混合物冷卻，而后在前述混合物中加入150毫升冰冷的1N鹽酸溶液。預(yù)期產(chǎn)品沉淀析出且被過(guò)濾。
熔點(diǎn)193-198℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值51.95 5.5511.02 12.61實(shí)測(cè)值51.60 5.5910.87 12.69步驟D5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇79.3毫摩爾三溴化硼滴加到26.7毫摩爾前一步驟得到的產(chǎn)品在350毫升二氯甲烷的懸浮液(氮?dú)庀戮S持在-60℃)中。該溫度維持一小時(shí)，而后整體升溫至室溫并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物經(jīng)冰浴冷卻，而后加入100毫升水，將形成的兩相體系劇烈攪拌。過(guò)濾得到的懸浮液。得到的白色固體用水和乙醚洗滌并干燥，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)237-242℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值49.99 5.0311.66 13.34實(shí)測(cè)值49.82 5.1711.44 13.64實(shí)施例2-4用相應(yīng)材料根據(jù)實(shí)施例1的方法制備。
實(shí)施例25，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-6-醇在步驟A，將2-氨基-5-甲氧苯磺酰胺換成2-氨基-6-甲氧苯磺酰胺熔點(diǎn)＞300℃元素微量分析
C％ H％ N％ S％計(jì)算值49.99 5.0311.66 13.34實(shí)測(cè)值49.75 4.8811.29 13.51實(shí)施例35，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-8-醇在步驟A，將2-氨基-5-甲氧苯磺酰胺換成2-氨基-4-甲氧苯磺酰胺熔點(diǎn)＞260℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值49.99 5.0311.66 13.34實(shí)測(cè)值49.31 5.0311.17 13.45實(shí)施例45，5-二氧代-8-氟-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇在步驟A，將2-氨基-5-甲氧苯磺酰胺換成2-氨基-4-氟-5-甲氧苯磺酰胺熔點(diǎn)173-177℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值46.51 4.2910.85 12.41實(shí)測(cè)值46.35 4.4110.62 11.72實(shí)施例55，5-二氧代-9-氟-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇步驟AN-[2-(氨基磺酰)-4-甲氧基-6-氟苯基]-4-氯代丁酰胺將實(shí)施例1的步驟A中2-氨基-5-甲氧苯磺酰胺換成2-氨基-3-氟-5-甲氧苯磺酰胺。
步驟B3-氟-5-甲氧基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯磺酰胺預(yù)期產(chǎn)物在實(shí)施例1中步驟B描述的條件下制備，由前一步驟得到的化合物為原料。
熔點(diǎn)205℃步驟C5，5-三氧代-9-氟-7-甲氧基-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪9.8毫摩爾1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯加入到4.75毫摩爾前一步驟產(chǎn)物在20毫升THF的溶液中。整體在攪拌下回流5小時(shí)。用水稀釋后，將沉淀過(guò)濾，水洗且干燥得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)215℃步驟D5，5-二氧代-9-氟-7-甲氧基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪預(yù)期產(chǎn)物通過(guò)實(shí)施例1中步驟C描述的方法制備，由前一步驟得到的化合物為原料。
熔點(diǎn)145℃步驟E5，5-二氧代-9-氟-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇預(yù)期產(chǎn)物通過(guò)實(shí)施例1中步驟D描述的方法制備，由前一步驟得到的化合物為原料。
熔點(diǎn)167-169℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值46.51 4.2910.85 12.41實(shí)測(cè)值46.55 4.4110.57 12.34實(shí)施例65，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-9-醇預(yù)期產(chǎn)物通過(guò)實(shí)施例5的方法制備，將步驟A中2-氨基-3-氟-5-甲氧苯磺酰胺替換為2-氨基-3-甲氧苯磺酰胺。
熔點(diǎn)215-217℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值49.99 5.03 11.66 13.34
實(shí)測(cè)值49.95 5.0611.33 13.03實(shí)施例6a5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7，8-二醇預(yù)期產(chǎn)物通過(guò)實(shí)施例5的方法制備，將步驟A中2-氨基-3-氟-5-甲氧苯磺酰胺替換為2-氨基-4，5-二甲氧苯磺酰胺。
熔點(diǎn)＞310℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值46.87 4.7210.93 12.51實(shí)測(cè)值46.84 4.6510.62 12.16實(shí)施例7醋酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯60毫克4-二甲基氨基吡啶和4.16毫摩爾醋酸酐加入到含4.16毫摩爾實(shí)施例1所述化合物在30毫升二氯甲烷的懸浮液中。攪拌20分鐘后，反應(yīng)混合物用30毫升二氯甲烷稀釋。有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥而后蒸發(fā)。所得白色固體用異丙醚溶解并經(jīng)過(guò)濾得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)163-165℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值51.05 5.009.9211.36實(shí)測(cè)值51.21 5.069.7311.43實(shí)施例8醋酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯，α異構(gòu)體右旋實(shí)施例9醋酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯，β異構(gòu)體左旋實(shí)施例7所述的化合物的α和β異構(gòu)體通過(guò)使用Chiralpak AD_柱并以正庚烷/乙醇/三乙胺混合物(450/550/2)為洗提溶劑的手性層析法進(jìn)行分離。分離后，各異構(gòu)體通過(guò)使用二氧化硅柱并以二氯甲烷/甲醇/三乙胺(950/50/1)為洗提溶劑的層析法分離。
實(shí)施例8[α]D20＝+191.1°(c＝5毫克/毫升乙醇95％)元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值51.05 5.009.9211.36實(shí)測(cè)值51.07 4.969.7111.57實(shí)施例9[α]D20＝-192.8°(c＝5毫克/毫升 乙醇95％)元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值51.05 5.00 9.9211.36實(shí)測(cè)值51.30 4.98 9.7611.09實(shí)施例10新戊酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯1.66毫摩爾實(shí)施例1的化合物在40毫升乙腈的溶液在3.33毫摩爾新戊酸氯甲基酯和催化劑量的二環(huán)己基-18-冠-6的存在下室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。該懸浮液過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干。殘余物溶于二氯甲烷，有機(jī)相用1N鹽酸而后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。干燥和蒸發(fā)后，得到的油狀殘余物從乙醚/環(huán)己烷混合物中結(jié)晶，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)198-202℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值55.54 6.218.649.88實(shí)測(cè)值56.01 6.468.369.52實(shí)施例11苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯預(yù)期產(chǎn)物通過(guò)實(shí)施例7的方法制備，將醋酸酐替換為苯甲酸酐。
熔點(diǎn)195℃元素微量分析
C％ H％ N％ S％計(jì)算值59.29 4.688.139.31結(jié)果 59.62 4.588.079.18實(shí)施例11a苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯，α異構(gòu)體右旋實(shí)施例11b苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯，β異構(gòu)體左旋實(shí)施例11所述的化合物的α和β異構(gòu)體通過(guò)使用Whelk_01柱并以異丙醇為洗提溶劑的手性層析法進(jìn)行分離。分離后，各異構(gòu)體通過(guò)使用二氧化硅柱并以二氯甲烷/甲醇(95/1)混合物為洗提溶劑的層析法分離。
實(shí)施例11a[α]D20＝+151.6°(c＝5毫克/毫升DMSO)元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值59.29 4.688.13 9.31實(shí)測(cè)值59.07 4.698.01 9.16實(shí)施例124-氯苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯預(yù)期產(chǎn)物通過(guò)實(shí)施例7的方法制備，將醋酸酐替換為對(duì)氯苯甲酰氯并加入1.1當(dāng)量的三乙胺。
熔點(diǎn)160℃元素微量分析C％ H％ N％ S％ Cl％計(jì)算值53.90 3.997.39 8.46 9.36實(shí)測(cè)值53.83 3.957.29 8.57 9.50實(shí)施例13N-(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)苯甲酰胺步驟A5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-胺37毫摩爾甲酸銨和300毫升10％Pd/C加入到3.71毫摩爾5，5-二氧代-7-硝基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪在100毫升甲醇的懸浮液中。攪拌回流90分鐘，趁熱過(guò)濾催化劑并用甲醇洗滌。蒸發(fā)濾液，剩余物用水溶解。預(yù)期產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾沉淀得到。
元素微量分析C％ H％N％ S％計(jì)算值50.19 5.4817.56 13.40結(jié)果 50.22 5.3016.76 12.90步驟BN-(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)苯甲酰胺1.32毫摩爾前一步驟得到化合物在100毫升二氯甲烷中在1.45毫摩爾苯甲酸酐和10毫克4-二甲基氨基吡啶的存在下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)干燥后，剩余物用醋酸乙酯/1N鹽酸的混合液溶解。攪拌后，有機(jī)相經(jīng)洗滌后蒸發(fā)。剩余物用乙醚溶解，預(yù)期產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾形成的沉淀得到。
熔點(diǎn)293℃下列實(shí)施例描述的化合物通過(guò)實(shí)施例1的化合物與相應(yīng)的酰氯在1.5當(dāng)量三乙胺和催化劑量的二甲基氨基吡啶的存在下縮合制備。
實(shí)施例14環(huán)己烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)157℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值58.27 6.337.999.15實(shí)測(cè)值58.77 6.478.048.93實(shí)施例15金剛烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)199-203C元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值62.66 6.516.96 7.97實(shí)測(cè)值62.93 6.626.97.79實(shí)施例16環(huán)戊烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)148-150℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值57.13 5.99 8.339.53實(shí)測(cè)值57.41 6.02 8.219.11實(shí)施例17環(huán)丁烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)166-170℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值55.89 5.63 8.69 9.95實(shí)測(cè)值55.97 5.78.54 9.92實(shí)施例18環(huán)丙烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)169-171℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值54.53 5.239.0810.40實(shí)測(cè)值54.58 5.308.7010.38實(shí)施例191-萘羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)248-251℃
元素微量分析C％ H％N％ S％計(jì)算值63.95 4.60 7.10 8.13實(shí)測(cè)值63.69 4.54 7.03 7.91實(shí)施例202-萘羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)207-210℃元素微量分析C％H％N％ S％計(jì)算值63.95 4.60 7.108.13實(shí)測(cè)值64.22 4.70 7.157.73實(shí)施例21[1，1’-聯(lián)苯]-4-羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)249-253℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值65.70 4.796.667.63實(shí)測(cè)值65.36 4.756.577.50實(shí)施例22苯乙酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)169-171℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值60.32 5.067.82 8.95實(shí)測(cè)值60.56 5.007.54 9.16實(shí)施例233-苯基-2-丙烯酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)193-198℃元素微量分析
C％ H％ N％ S％計(jì)算值61.61 4.907.568.66實(shí)測(cè)值61.81 5.007.218.56實(shí)施例244-甲氧基苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)216-221℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值57.74 4.857.48 8.56實(shí)測(cè)值57.05 4.777.39 8.48實(shí)施例25(4-二甲基氨基)苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)232-235℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值58.90 5.4610.85 8.28實(shí)測(cè)值58.83 5.4810.76 8.43實(shí)施例263-氯苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)243-247℃元素微量分析C％ H％ N％ S％ Cl％計(jì)算值53.93.997.398.469.36實(shí)測(cè)值53.78 4.037.238.239.89實(shí)施例274-氰基苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)260-264℃元素微量分析C％H％N％S％
計(jì)算值58.53 4.09 11.38 8.68實(shí)測(cè)值58.9 4.16 11.42 8.71實(shí)施例284-甲基苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)198-200℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值60.32 5.067.828.95實(shí)測(cè)值60.36 5.097.678.57實(shí)施例293-甲基苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)214-218℃元素微量分析C％ H％ N％S％計(jì)算值60.32 5.067.828.95實(shí)測(cè)值60.04 5.047.688.64實(shí)施例302-甲基苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)218-221℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值60.32 5.067.828.95實(shí)測(cè)值60.25 5.037.658.61實(shí)施例313-氰基苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)203-206℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值58.53 4.09 11.38 8.68
實(shí)測(cè)值58.50 4.1611.17 8.35實(shí)施例32五氟苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)205-209℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值47.01 2.556.45 7.38實(shí)測(cè)值46.95 2.566.33 7.05實(shí)施例333-噻吩羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)208-212℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值51.42 4.03 7.9918.30實(shí)測(cè)值51.68 4.01 8.0717.84實(shí)施例342-噻吩羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)212-214℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值51.42 4.03 7.9918.30實(shí)測(cè)值51.33 4.43 8.0318.48實(shí)施例353-呋喃羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)185-187℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值53.89 4.22 8.38 9.59實(shí)測(cè)值53.89 4.22 8.36 9.52
實(shí)施例362-呋喃羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)205-208℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值53.89 4.228.389.59實(shí)測(cè)值53.55 4.238.169.59實(shí)施例37煙酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯熔點(diǎn)227-230℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值55.64 4.3812.17 9.28實(shí)測(cè)值55.32 4.4311.63 9.43實(shí)施例384-吡啶羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯鹽酸鹽熔點(diǎn)243-247℃元素微量分析C％ H％ N％ S％ Cl％計(jì)算值50.33 4.2211.00 8.4 9.28結(jié)果 50.00 4.5410.69 8.18 8.91實(shí)施例392-吡啶羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯鹽酸鹽熔點(diǎn)227-230℃元素微量分析C％H％ N％ S％ Cl％計(jì)算值50.33 4.22 11.00 8.40 9.28結(jié)果 50.93 4.30 10.85 8.36 7.21本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究非洲爪蟾卵母細(xì)胞中AMPA誘導(dǎo)的興奮通量的研究a-方法用硫氰酸胍/苯酚/氯仿法從雄性Wistar大鼠的大腦皮層得到mRNA。通過(guò)oligo-dT纖維素的層析分離出poly(A+)mRNA，且以50ng/卵母細(xì)胞的用量注射。該卵母細(xì)胞在18℃下孵育2-3天使受體表達(dá)，而后在8-10℃下儲(chǔ)存。
用Plexiglass_室在20-24℃下以O(shè)R2為介質(zhì)(J.Exp.Zool.，1973，184，321-334)，用2-電極“電壓鉗”法(第3電極置于浴中作為參比)記錄電生理學(xué)信號(hào)。
所有化合物均通過(guò)孵育培養(yǎng)基給藥，并在給藥結(jié)束時(shí)測(cè)定電流。所用AMPA的濃度為10μM。對(duì)于每個(gè)所研究的化合物，均確定了使單獨(dú)由AMPA所誘導(dǎo)的通量強(qiáng)度變成兩倍(EC2X)或五倍(EC5X)的濃度。
b-結(jié)果本發(fā)明的化合物很大程度地加強(qiáng)了AMPA的興奮作用，而且它們的活性明顯地超過(guò)參比化合物的活性。
藥物組合物制備1000片片劑(每片含100mg劑量)的配方實(shí)施例1的化合物……………………………………………100g羥丙基纖維素………………………………………………………2g小麥淀粉…………………………………………………………10g乳糖……………………………………………………………100g硬脂酸鎂……………………………………………………………3g滑石……………………………………………………………3g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R1代表羥基、RCO-O-或RCO-NRa-基團(tuán)，R2代表氫原子、鹵素原子、或羥基、R’CO-O或R’CO-NR’a-基團(tuán)，R和R’，可以相同或不同，代表任選被芳基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、任選被芳基取代直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、金剛烷基、芳基或雜芳基，Ra和R’a，可以相同或不同，代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)?；⒎蓟螂s芳基，及它們的異構(gòu)體以及它們與可藥用酸或堿形成的加成鹽，應(yīng)理解的是◆ “芳基”是指單環(huán)芳香基團(tuán)或至少一環(huán)為芳環(huán)的二環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)所取代鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基所取代)、氨基磺酰(任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基所取代)和苯基(任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)所取代鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、羥基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基)，◆“雜芳基”是指單環(huán)芳香基團(tuán)或至少一環(huán)為芳環(huán)的二環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的從氮、氧和硫中選擇的雜原子，并且任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)所取代鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基所取代的氨基和任選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基所取代的氨基硫酰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征為R1代表羥基且R2代表氫原子或鹵原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征為R1代表RCO-O-基團(tuán)且R2代表氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式(I)化合物，其特征為R代表(C3-C7)環(huán)烷基，芳基或雜芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，為-5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇-苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯-環(huán)己烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯-環(huán)丁烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯-4-甲基苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯-3-噻吩羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯-2-噻吩羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯-3-呋喃羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯-2-呋喃羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯-煙酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其特征在于用式(II)化合物作為原料 其中R’1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，或硝基，R’2代表氫原子、鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，或硝基，其與式(III)?；仍趬A的存在下在四氫呋喃或乙腈介質(zhì)中反應(yīng)，Cl-(CH2)3-COCl(III)得到式(IV)化合物 其中R’1和R’2如前述定義，而后式(IV)化合物在堿性介質(zhì)中環(huán)化，得到式(V)化合物 其中R’1和R’2如前述定義，而后式(V)化合物在有硼氫化鈉存在下在醇介質(zhì)或二甲基甲酰胺介質(zhì)中被還原，生成式(VI)化合物 其中R’1和R’2如前述定義，式(VI)化合物*當(dāng)R’1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時(shí)，與三溴化硼作用，生成-式(I/a)化合物，式(I)化合物的一種特殊情況 其中R”2代表氫原子、鹵原子或羥基，-或式(VII)化合物 將式(VII)化合物還原，生成相應(yīng)的胺(任選被取代)，而后進(jìn)行一次或兩次連續(xù)酰化，生成式(I/b)化合物，式(I)化合物的一種特殊情況 其中R’1和R’a如式(I)定義，*R’1代表硝基時(shí)，將其還原成對(duì)應(yīng)的胺(任選被取代)，而后進(jìn)行?；?，生成式(I/c)化合物 其中R和Ra如前述定義，R_2代表氫原子、鹵原子、羥基或R’CONR’a基團(tuán)(其中R’和R’a如式(I)所定義)，其中式(I/a)、(I/b)和(I/c)化合物中的羥基官能團(tuán)可以?；苫衔?I/d)，其中苯基環(huán)上的羥基被轉(zhuǎn)化為R-CO-O或R’-CO-O-基團(tuán)，其中R和R’如式(I)所定義，化合物(I/a)到(I/d)構(gòu)成了全部的式(I)化合物，如果需要，可根據(jù)常規(guī)提純技術(shù)進(jìn)行提純，或根據(jù)需要，用常規(guī)分離技術(shù)將其分離為異構(gòu)體，并且還可根據(jù)需要，用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成其加成鹽。
7.含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1到5任一項(xiàng)的化合物和一種或多種惰性的、無(wú)毒的可藥用賦形劑或載體的藥物組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1到5任一項(xiàng)的化合物，作為藥物和AMPA調(diào)節(jié)劑。
全文摘要
更具體地,本發(fā)明涉及式(I)化合物:其中:R
文檔編號(hào)A61P25/22GK1341599SQ0112435
公開(kāi)日2002年3月27日 申請(qǐng)日期2001年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月28日
發(fā)明者A·科迪, P·迪索斯, F·萊福隆, P·萊斯塔基 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室