專利名稱：一種一鍋法合成維蘭德-米歇爾酮類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種一鍋法合成維蘭德-米歇爾酮類化合物的方法。
(二)
背景技術(shù)：
酶是一種有催化活性的蛋白質(zhì)，是生物體內(nèi)活細(xì)胞產(chǎn)生的一種生物催化劑。能在 機(jī)體中十分溫和的條件下，高效率地催化各種生物化學(xué)反應(yīng)，促進(jìn)生物體的新陳代謝。具有 高效性，專一性，反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)。八十年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)酶在有機(jī)溶劑中也具有高度 的活性，這極大的擴(kuò)展了酶在有機(jī)合成中的應(yīng)用。近年來，"酶的混亂性催化"又成為生物催 化研究領(lǐng)域的一個(gè)新熱點(diǎn)，它是指酶除了能催化其天然底物以外，還可以催化其它反應(yīng)的 能力。比如有研究發(fā)現(xiàn)脂肪酶可以催化邁克爾加成以及羥醛縮合反應(yīng)。 維蘭德-米歇爾酮是類固醇化合物人工合成的基本原料。在現(xiàn)代天然產(chǎn)物全合成 中有超過五十中化合物需要用它作為起始原料。特別是倍半萜，二萜，以及 膽固醇等天然產(chǎn) 物的合成原料，用它作為起始原料合成的天然產(chǎn)物往往具有抗癌，抗菌，抵抗神經(jīng)變性和免 疫調(diào)節(jié)的作用。比如丹尼謝夫斯基的紫杉醇全合成就是從維蘭德-米歇爾酮開始的；科里 的長(zhǎng)葉烯全合成也是用維蘭德_米歇爾酮做原料。因此，我們說維蘭德_米歇爾酮是一種 非常重要的具有廣泛作用的天然產(chǎn)物的中間體。用一種近似天然合成的方法高效，環(huán)保地 合成這種物質(zhì)無論在技術(shù)上還是在意義上都顯得十分重要。
(三)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種在酶的催化下一鍋法合成維蘭德_米歇爾酮類化合物的 方法。 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是 —種一鍋法合成維蘭德-米歇爾酮類化合物的方法，所述方法包括以式(I)所示 的二酮和丁烯酮為反應(yīng)底物，在酶的催化作用下，于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，制得式(II)所 示的維蘭德_米歇爾酮類化合物；
式(1)、式(II)中，n為l或2;n為2時(shí)，產(chǎn)物即為維蘭德-米歇爾酮； 所述有機(jī)溶劑為下列之一 ①正己烷、②吡啶、③正辛烷、④異丙酮、⑤四氯化碳、
⑥二氯甲烷、⑦N， N-二甲基甲酰胺、⑧1，4-二氧六環(huán)、⑨匿S0、⑩Cl C6的醇； 所述酶為下列之一 ①淀粉酶、②胃蛋白酶、③纖維素酶、④動(dòng)物脂肪酶。酶用量以
催化量為宜，也可稍過量。
傳統(tǒng)制法中所述的維蘭德-米歇爾酮類化合物按如下方法制得由式(I)中所示
的兩種底物，在酸的催化下，先合成中間產(chǎn)物b，然后做一定的處理后再用脯氨酸催化得到
產(chǎn)物d。工藝稍顯復(fù)雜，而且具有一定的污染性。
本發(fā)明方法為在酶的催化下下一步生成目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)方程式如下式所示
所述式(I)所示的二酮和丁烯酮用量以使二酮充分反應(yīng)為宜，通常是丁烯酮稍過
量，所述式(i)所示的二酮和丁烯酮物質(zhì)的量之比優(yōu)選為i : 1 1.5，最優(yōu)選為i : 1.5。
所述反應(yīng)可在ot:至溶劑沸點(diǎn)溫度范圍下進(jìn)行，優(yōu)選在20 7(TC進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間 3 48小時(shí)。最優(yōu)選在7(TC下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間36h。 所述酶優(yōu)選為下列之一 ①來自豬胰臟的a-淀粉酶、②來自豬胰臟的胃蛋白酶、 ③來自大麥的P-淀粉酶。 所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為Cl C6的醇，最優(yōu)選為乙醇。 優(yōu)選的，所述方法如下將酶溶于有機(jī)溶劑中，加入丁烯酮，于35 38t:共浴 0.5 1小時(shí)，然后加入式(I)所示的二酮，60 7(TC搖床反應(yīng)30 36h，反應(yīng)結(jié)束后，過 濾，取濾液旋蒸去除溶劑，硅膠柱分離，得到所述維蘭德-米歇爾酮類化合物；式(I)所示的 二酮與丁烯酮投料物質(zhì)的量之比為1 : 1.5。 本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在采用本發(fā)明方法，可一步合成所述維蘭德-米歇 爾酮類化合物，由于酶不溶于有機(jī)溶劑，分離簡(jiǎn)單，方法簡(jiǎn)單高效，產(chǎn)物收率高。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于 此 實(shí)施例1 :來自豬胰臟的a -淀粉酶催化生成維蘭德_米歇爾酮反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 5</formula> 在25mL燒瓶中加入新蒸二甲基l，3-環(huán)己二酮(5. Ommol)、淀粉酶25mg (購自百靈 威)，放入5ml乙醇中，在37t:下共浴半小時(shí)，然后加入新蒸的丁烯酮(7. 5mmol)、放入7(TC 下?lián)u床中，160轉(zhuǎn)/min，反應(yīng)36h，加入飽和氯化銨終止反應(yīng)，過濾，旋蒸后，用硅膠柱分離終 產(chǎn)物，處理后得淡黃色油狀化合物?？偸章始s95%。化合物表征IR(cm—0 :2960 (C—H) ， 1685 (C = 0)，1620(C = C) 一H NMR(CDC13): 5. 85 (s， 1H) ， 2. 86 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 4H) ， 2. 25 (m， 3H) ， 1. 70 (m， 1H) ， 1. 45 (s， 3H) ， 1. 33 (s， 3H) MS(70eV) :m/z(% ) = 178 (M+). 實(shí)施例2:來自豬胰臟的a-淀粉酶催化生成產(chǎn)物7a_甲基-2，3，5，6，7，7a-六
氫-lH-茚-l，5-二酮
O
cmzymc
organic solvent 與實(shí)施例1相似，在25mL燒瓶中加入新蒸二甲基1，3-環(huán)己二酮(5.0mmol)、淀粉 酶25mg，放入5ml正己烷中，在37。C下共浴半小時(shí)，然后加入新蒸的丁烯酮(5. Ommol)、放入 6(TC下?lián)u床中，160轉(zhuǎn)/min，反應(yīng)36h，加入飽和氯化銨終止反應(yīng)，過濾，旋蒸后，用硅膠柱分 離終產(chǎn)物，處理后得淡黃色油狀化合物?？偸章始s90%。
化合物表征 1H-畫R(CDC13， S ， ppm) :5. 98 (s， 1H) ， 2. 96 (m， 1H) ， 2. 80 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 2H)， 2. 10(m，2H)，1.91(m，lH)，1.33(s，3H)IR(cm—0 :2957，1680，1610.MS(70eV) :m/z( % )= 164 (M+). 實(shí)施例3 :來自于豬胰臟的胃蛋白酶催化生成維蘭德-米歇爾酮反應(yīng)如下
O
+
enzyme
organic solvent 在25mL燒瓶中加入新蒸二甲基1， 3_環(huán)己二酮(5. Ommol)、胃蛋白酶(購自百靈 威)25mg，放入5mlDMS0中，在37。C下共浴半小時(shí)，然后加入新蒸的丁烯酮(5. Ommol)、放入 7(TC下?lián)u床中，160轉(zhuǎn)/min，反應(yīng)36h，加入飽和氯化銨終止反應(yīng)，過濾，旋蒸后，用硅膠柱分 離終產(chǎn)物，處理后得淡黃色油狀化合物?？偸章始s93%?；衔锉碚鱅R(cm—0 :2960 (C-H) ， 1685 (C = 0) ， 1620 (C = C) 一H NMR(CDC13):
55. 85 (s， 1H) ， 2. 86 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 4H) ， 2. 25 (m， 3H) ， 1. 70 (m， 1H) ， 1. 45 (s， 3H) ， 1. 33 (s， 3H)
MS(70eV) :m/z(% ) = 178 (M+). 實(shí)施例4 :來自于豬胰臟的脂肪酶L0057 (購自百靈威)催化生成維蘭德_米歇爾 酮 反應(yīng)如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
在25mL燒瓶中加入新蒸二甲基1，3-環(huán)己二酮(5. Ommol)、脂肪酶L005730mg(購 自百靈威)，放入5ml乙醇中，在37t:下共浴半小時(shí)，然后加入新蒸的丁烯酮(5. 0mmol)、放 入7(TC下?lián)u床中，160轉(zhuǎn)/min，反應(yīng)18h，加入飽和氯化銨終止反應(yīng)，過濾，旋蒸后，用硅膠柱 分離終產(chǎn)物，處理后得淡黃色油狀化合物?？偸章始s97%?；衔锉碚鱅R(cm—0 :2960 (C-H) ， 1685 (C = 0)，1620(C = C) 一H NMR(CDC13): 5. 85 (s， 1H) ， 2. 86 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 4H) ， 2. 25 (m， 3H) ， 1. 70 (m， 1H) ， 1. 45 (s， 3H) ， 1. 33 (s， 3H) MS(70eV) :m/z(% ) = 178 (M+). 實(shí)施例5 :來自于綠色木霉的纖維素酶催化生成維蘭德_米歇爾酮反應(yīng)如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
在25mL燒瓶中加入新蒸二甲基1，3-環(huán)己二酮(5. Ommol)、纖維素酶25mg(購自 百靈威)，放入5ml乙醇中，在37t:下共浴半小時(shí)，然后加入新蒸的丁烯酮(5. 0mmol)、放入 7(TC下?lián)u床中，160轉(zhuǎn)/min，反應(yīng)36h，加入飽和氯化銨終止反應(yīng)，過濾，旋蒸后，用硅膠柱分 離終產(chǎn)物，處理后得淡黃色油狀化合物?？偸章始s85%?；衔锉碚鱅R(cm—0 :2960 (C-H) ， 1685 (C = 0) ， 1620 (C = C) 一H NMR(CDC13): 5. 85 (s， 1H) ， 2. 86 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 4H) ， 2. 25 (m， 3H) ， 1. 70 (m， 1H) ， 1. 45 (s， 3H) ， 1. 33 (s， 3H) MS(70eV) :m/z(% ) = 178 (M+). 實(shí)施例6 :來自于大麥的13 -淀粉酶催化生成維蘭德-米歇爾酮反應(yīng)如下
<formula>formula see original document page 6</formula>在25mL燒瓶中加入新蒸二甲基l，3-環(huán)己二酮(5. Ommol) 、 P -淀粉酶25mg(購自百靈威)，放入5mlDMS0中，在37t:下共浴半小時(shí)，然后加入新蒸的丁烯酮(5. Ommol)、放入 7(TC下?lián)u床中，160轉(zhuǎn)/min，反應(yīng)36h，加入飽和氯化銨終止反應(yīng)，過濾，旋蒸后，用硅膠柱分 離終產(chǎn)物，處理后得淡黃色油狀化合物?？偸章始s90%。化合物表征IR(cm—0 :2960 (C-H) ， 1685 (C = 0)，1620(C = C) 一H NMR(CDC13): 5. 85 (s， 1H) ， 2. 86 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 4H) ， 2. 25 (m， 3H) ， 1. 70 (m， 1H) ， 1. 45 (s， 3H) ， 1. 33 (s， 3H) MS(70eV) :m/z(% ) = 178 (M+).
權(quán)利要求
一種一鍋法合成維蘭德-米歇爾酮類化合物的方法，所述方法包括以式(I)所示的二酮和丁烯酮為反應(yīng)底物，在酶的催化作用下，于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，制得式(II)所示的維蘭德-米歇爾酮類化合物；式(I)、式(II)中，n為1或2；所述有機(jī)溶劑為下列之一①正己烷、②吡啶、③正辛烷、④異丙酮、⑤四氯化碳、⑥二氯甲烷、⑦N，N-二甲基甲酰胺、⑧1，4-二氧六環(huán)、⑨DMSO、⑩C1～C6的醇；所述酶為下列之一①淀粉酶、②胃蛋白酶、③纖維素酶、④動(dòng)物脂肪酶。F2009101556875C00011.tif,F2009101556875C00012.tif
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述式(I)所示的二酮和丁烯酮物質(zhì)的量之比為i : i i. 5。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)在20 7(TC進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間3 48 小時(shí)。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述酶為下列之一①來自豬胰臟的a-淀 粉酶、②來自豬胰臟的胃蛋白酶、③來自大麥的P-淀粉酶。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為Cl C6的醇。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為乙醇。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下將酶溶于有機(jī)溶劑中，加入 丁烯酮，于35 38t:共浴0. 5 1小時(shí)，然后加入式(I)所示的二酮，60 7(TC搖床反應(yīng) 30 36h，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，取濾液旋蒸去除溶劑，硅膠柱分離，得到所述維蘭德-米歇爾 酮類化合物；式(I)所示的二酮與丁烯酮物質(zhì)的量之比為1 : 1. 5。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種一鍋法合成維蘭德-米歇爾酮類化合物的方法，所述方法包括以式(I)所示的二酮和丁烯酮為反應(yīng)底物，在酶的催化作用下，于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，制得式(II)所示的維蘭德-米歇爾酮類化合物；本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在采用本發(fā)明方法，可一步合成所述維蘭德-米歇爾酮類化合物，方法簡(jiǎn)單高效，產(chǎn)物收率高。
文檔編號(hào)C12P7/26GK101768608SQ20091015568
公開日2010年7月7日 申請(qǐng)日期2009年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者章鵬飛, 賴依峰 申請(qǐng)人:杭州師范大學(xué)