專(zhuān)利名稱(chēng)：用于預(yù)測(cè)對(duì)用靶向酪氨酸激酶抑制劑治療的敏感性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本說(shuō)明書(shū)大體涉及評(píng)價(jià)和/或治療患或疑患腫瘤性病況的受試者，尤其涉及生物標(biāo)志物用于鑒定接受特定藥物治療的患者的用途，且其允許監(jiān)測(cè)對(duì)這樣的治療反應(yīng)的患者。
背景技術(shù)：
癌癥的遺傳異質(zhì)性是使開(kāi)發(fā)有效的癌癥藥物復(fù)雜化的因素。依據(jù)傳統(tǒng)組織病理學(xué)分類(lèi)被認(rèn)為是單一疾病實(shí)體的癌癥在經(jīng)受分子概況分析時(shí)，經(jīng)常揭示多種基因組亞型。在某些情況下，不同的基因組亞型似乎與某些藥物的功效具有功能相關(guān)性。例如，某些靶向癌癥藥物的功效與基因組特征(例如基因擴(kuò)增)的存在相關(guān)(參見(jiàn)，例如，T.J. Lynch等,"Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlyingresponsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib (是非小細(xì)胞月市癌對(duì)吉非替尼的反應(yīng)性的基礎(chǔ)的表皮生長(zhǎng)因子受體中的激活突變)〃，N. Engl. J. Med., 350:2129-2139，2004.)。臨床研究亦已鑒定了可用于對(duì)肺癌患者進(jìn)行亞分類(lèi)的特定血漿和血清標(biāo)志物。美國(guó)國(guó)家臨床生化協(xié)會(huì)(National Association of Clinical Biochemistry)已公布腫瘤標(biāo)志物在臨床中使用的實(shí)踐指南和建議(參見(jiàn)The NACB Practice Guidelines andRecommendations for Use of Tumor Markers in the Clinic (腫瘤標(biāo)志物在臨床中使用的NACB實(shí)踐指南和建議).L ung Cancer Section 3P)。腫瘤標(biāo)志物釋放的模式與腫瘤的組織學(xué)背景相關(guān)并可揭示混合的組織學(xué)組分。表I概述了標(biāo)志物CYFRA 21-1、CEA、NSE和ProGRP與腫瘤組織學(xué)的相關(guān)性。表1:
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)測(cè)受試者的癌癥對(duì)向受試者給予ABT- 869的敏感性的方法，所述方法包括以下步驟在獲自受試者的樣品中測(cè)定至少一個(gè)選自以下的標(biāo)志物的水平神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、癌抗原125 (CA125) ,CYFRA 21-1和癌胚抗原(CEA)，其中以下任何一種指示相對(duì)于NSE、CA125或CYFRA 21-1的水平高于各標(biāo)志物的預(yù)定水平的受試者或者相對(duì)于CEA的水平低于各標(biāo)志物的預(yù)定水平的受試者，受試者的癌癥對(duì)給予ABT-869的敏感性增加NSE的水平低于NSE的預(yù)定水平、CYFRA 21-1的水平低于CYFRA 21-1的預(yù)定水平、CA125的水平低于CA125的預(yù)定水平、CEA的水平高于CEA的預(yù)定水平或其任何組合。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述樣品是血液樣品。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述樣品是血清或血漿樣品。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法另外包括從受試者獲得樣品。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述各標(biāo)志物的水平通過(guò)免疫組織化學(xué)或免疫測(cè)定來(lái)測(cè)定。
7.權(quán)利要求1的方法，其包括測(cè)定至少兩個(gè)選自以下的標(biāo)志物的水平NSE、CYFRA21-UCA125 和 CEA。
8.權(quán)利要求1的方法，其包括測(cè)定NSE、CA125、CYFRA21-1和CEA的水平。
9.權(quán)利要求7或8的方法，其中所述方法另外包括從兩個(gè)或更多個(gè)標(biāo)志物的水平產(chǎn)生受試者的標(biāo)志物簽名，其中具有預(yù)定模式的標(biāo)志物簽名指示相對(duì)于不存在預(yù)定模式的標(biāo)志物簽名，受試者對(duì)給予ABT-869的敏感性增加。
10.權(quán)利要求7或8的方法，其中所述方法另外包括通過(guò)應(yīng)用分類(lèi)樹(shù)分析來(lái)將樣品中的兩個(gè)或更多個(gè)標(biāo)志物的水平與對(duì)照樣品中的相同標(biāo)志物的水平比較。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述分類(lèi)樹(shù)分析通過(guò)計(jì)算機(jī)過(guò)程完成。
12.—種預(yù)測(cè)受試者的癌癥對(duì)給予ABT- 869的敏感性的方法，所述方法包括以下步驟在獲自受試者的樣品中測(cè)定包含NSE、CA125、CYFRA 21-1和CEA的標(biāo)志物組中的標(biāo)志物水平，并將樣品中的各標(biāo)志物水平與各標(biāo)志物的預(yù)定水平比較，其中樣品中的各標(biāo)志物相對(duì)于各標(biāo)志物的預(yù)定水平的水平指示癌癥對(duì)向受試者給予ABT-869的敏感性。
13.權(quán)利要求12的方法，其中將樣品中的各標(biāo)志物水平與各標(biāo)志物的預(yù)定水平比較包括將標(biāo)志物水平與參考樣品中的各標(biāo)志物水平比較，其中所述參考樣品包含與各標(biāo)志物的預(yù)定水平相對(duì)應(yīng)的水平的各標(biāo)志物。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌。
15.權(quán)利要求12的方法，其中受試者的樣品中的NSE水平低于NSE的預(yù)定水平。
16.權(quán)利要求12的方法，其中受試者的樣品中的CYFRA 21-1水平低于CYFRA 21_1的預(yù)定水平。
17.權(quán)利要求12的方法，其中受試者的樣品中的CEA水平高于CEA的預(yù)定水平。
18.權(quán)利要求12的方法，其中受試者的樣品中的CA125水平低于CA125的預(yù)定水平。
19.權(quán)利要求12的方法，其中來(lái)自受試者的樣品是血液樣品。
20.權(quán)利要求12的方法，其中來(lái)自受試者的樣品是血清或血漿樣品。
21.權(quán)利要求12的方法，其中所述方法另外包括從受試者獲得樣品。
22.權(quán)利要求12的方法，其中受試者的樣品中的各標(biāo)志物的水平通過(guò)免疫組織化學(xué)或免疫測(cè)定來(lái)測(cè)定。
23.權(quán)利要求12的方法，其中所述方法另外包括從標(biāo)志物的水平產(chǎn)生受試者的標(biāo)志物簽名，其中具有預(yù)定模式的標(biāo)志物簽名指示相對(duì)于具有不存在預(yù)定模式的標(biāo)志物簽名的受試者，受試者對(duì)給予ABT-869的敏感性增加。
24.權(quán)利要求12的方法，其中所述方法另外包括通過(guò)應(yīng)用分類(lèi)樹(shù)分析來(lái)將受試者的樣品中的標(biāo)志物水平與參考樣品中的標(biāo)志物水平比較。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述分類(lèi)樹(shù)分析通過(guò)計(jì)算機(jī)過(guò)程完成。
26.一種用于針對(duì)給予ABT-869對(duì)治療癌癥的預(yù)測(cè)功效將一個(gè)或多個(gè)各患或疑患癌癥的受試者分類(lèi)的方法，所述方法包括在來(lái)自各受試者的樣品中測(cè)定至少一個(gè)選自以下的標(biāo)志物的水平NSE、CA125、CYFRA 21-1和CEA，其中以下任何一種指示癌癥對(duì)向受試者給予ABT-869的敏感性NSE的水平相對(duì)于參考樣品中的NSE的水平降低，CYFRA 21-1的水平相對(duì)于參考樣品中的CYFRA 21-1的水平降低，CEA的水平相對(duì)于參考樣品中的CEA的水平升高，CA125的水平相對(duì)于參考樣品中的CA125的水平降低，或其任何組合。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述方法另外包括基于NSE、CYFRA21-1, CA125和CEA中至少一個(gè)的水平將各受試者分類(lèi)為對(duì)用ABT-869治療敏感。
28.權(quán)利要求26的方法,其中所述一個(gè)或多個(gè)受試者患或疑患非小細(xì)胞肺癌。
29.權(quán)利要求26的方法，其中相對(duì)于參考樣品中的NSE水平，受試者的樣品中的NSE水平降低。
30.權(quán)利要求26的方法，其中相對(duì)于參考樣品中的CYFRA21_1水平，受試者的樣品中的CYFRA 21-1水平降低。
31.權(quán)利要求26的方法，其中相對(duì)于參考樣品中的CEA水平，受試者的樣品中的CEA水平升高。
32.權(quán)利要求26的方法，其中相對(duì)于參考樣品中的CA125水平，受試者的樣品中的CA125水平降低。
33.權(quán)利要求26的方法，其中所述樣品是血液樣品。
34.權(quán)利要求26的方法，其中所述樣品是血清或血漿樣品。
35.權(quán)利要求26的方法，其中所述方法另外包括從各受試者獲得樣品。
36.權(quán)利要求26的方法，其中所述各標(biāo)志物的水平通過(guò)免疫組織化學(xué)或免疫測(cè)定來(lái)測(cè)定。
37.權(quán)利要求26的方法，其中所述方法另外包括從一個(gè)或多個(gè)標(biāo)志物的水平產(chǎn)生各受試者的標(biāo)志物簽名，其中具有預(yù)定模式的標(biāo)志物簽名指示相對(duì)于具有不存在預(yù)定模式的標(biāo)志物簽名的受試者，受試者對(duì)給予ABT-869的敏感性增加。
38.權(quán)利要求26的方法，其中所述方法另外包括通過(guò)應(yīng)用分類(lèi)樹(shù)分析來(lái)將各受試者的樣品中的標(biāo)志物水平與參考樣品中的相同標(biāo)志物的水平比較。
39.一種用于預(yù)測(cè)受試者的癌癥對(duì)向受試者給予ABT-869的敏感性的試劑盒，其包含a.含有一種或多種結(jié)合試劑的陣列，各結(jié)合試劑對(duì)至少一個(gè)選自以下的標(biāo)志物具有獨(dú)立的結(jié)合特異性NSE、CYFRA 21-1、CA125和CEA，其中各結(jié)合試劑與至少一個(gè)基質(zhì)上的離散位置獨(dú)立結(jié)合；和b.陣列中含有預(yù)定水平的一個(gè)或多個(gè)標(biāo)志物的對(duì)照樣品，其中各標(biāo)志物的預(yù)定水平是這樣的水平該標(biāo)志物相對(duì)于該水平的水平指示受試者的癌癥對(duì)給予ABT-869的敏感性。
40.權(quán)利要求39的試劑盒，其中所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌。
41.權(quán)利要求39的試劑盒，其中對(duì)照樣品中的NSE水平是這樣的水平受試者的樣品中的NSE的水平低于該水平是受試者的癌癥對(duì)給予ABT-869的敏感性的指示。
42.權(quán)利要求39的試劑盒，其中對(duì)照樣品中的CYFRA21_1水平是這樣的水平受試者的樣品中的CYFRA 21-1的水平低于該水平是受試者的癌癥對(duì)給予ABT-869的敏感性的指/Jn ο
43.權(quán)利要求39的試劑盒，其中對(duì)照樣品中的CA125水平是這樣的水平受試者的樣品中的CA125的水平低于該水平是受試者的癌癥對(duì)給予ABT-869的敏感性的指示。
44.權(quán)利要求39的試劑盒，其中對(duì)照樣品中的CEA水平是這樣的水平受試者的樣品中的CEA的水平高于該水平是受試者的癌癥對(duì)給予ABT-869的敏感性的指示。
45.權(quán)利要求39的試劑盒，其中所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)各包含與檢測(cè)性標(biāo)記偶聯(lián)的固相支持體。
46.權(quán)利要求45的試劑盒，其中所述檢測(cè)性標(biāo)記包含熒光化合物。
47.權(quán)利要求39的試劑盒，其另外包含用于測(cè)定來(lái)自受試者的樣品中的各標(biāo)志物水平的說(shuō)明書(shū)。
48.權(quán)利要求47的試劑盒，其中來(lái)自受試者的樣品是血液樣品。
49.權(quán)利要求47的試劑盒，其中來(lái)自受試者的樣品是血漿樣品。
50.權(quán)利要求47的試劑盒，其中來(lái)自受試者的樣品是血清樣品。
51.一種用于預(yù)測(cè)受試者的癌癥對(duì)向受試者給予ABT-869的敏感性的試劑盒，其包含a.包含選自以下的一個(gè)或多個(gè)的標(biāo)志物的微陣列NSE、CYFRA21_1、CA125、CEA及其截短形式，和b.含有預(yù)定水平的一個(gè)或多個(gè)標(biāo)志物的對(duì)照樣品，其中各標(biāo)志物的預(yù)定水平是這樣的水平該標(biāo)志物相對(duì)于該水平的水平指示受試者的癌癥對(duì)給予ABT-869的敏感性。
52.權(quán)利要求51的試劑盒，其中所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌。
53.權(quán)利要求51的試劑盒，其中對(duì)照樣品中的NSE水平是這樣的水平受試者的樣品中的NSE的水平低于該水平是受試者的癌癥對(duì)給予ABT-869的敏感性的指示。
54.權(quán)利要求51的試劑盒，其中對(duì)照樣品中的CYFRA21_1水平是這樣的水平受試者的樣品中的CYFRA 21-1的水平低于該水平是受試者的癌癥對(duì)給予ABT-869的敏感性的指/Jn ο
55.權(quán)利要求51的試劑盒，其中對(duì)照樣品中的CA125水平是這樣的水平受試者的樣品中的CA125的水平低于該水平是受試者的癌癥對(duì)給予ABT-869的敏感性的指示。
56.權(quán)利要求51的試劑盒，其中對(duì)照樣品中的CEA水平是這樣的水平受試者的樣品中的CEA的水平高于該水平是受試者的癌癥對(duì)給予ABT-869的敏感性的指示。
57.權(quán)利要求51的試劑盒，其另外包含用于測(cè)定來(lái)自受試者的樣品中的各標(biāo)志物水平的說(shuō)明書(shū)。
58.權(quán)利要求51的試劑盒，其中來(lái)自受試者的樣品是血液樣品。
59.權(quán)利要求51的試劑盒，其中來(lái)自受試者的樣品是血漿樣品。
60.權(quán)利要求51的試劑盒，其中來(lái)自受試者的樣品是血清樣品。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了用于預(yù)測(cè)癌癥對(duì)用靶向酪氨酸激酶抑制劑治療的敏感性的方法和試劑盒。
文檔編號(hào)G01N33/50GK103038638SQ201180033733
公開(kāi)日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月7日
發(fā)明者E.M.麥基根, P.安塞爾, B.L.多維爾, K.張, V.德瓦納拉彥 申請(qǐng)人:Abbvie 公司