酪氨酸蛋白激酶抑制劑的制作方法
【專利說明】酪氨酸蛋白激酶抑制劑 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及新化合物在抑制Btk和用于治療由異常B-細(xì)胞活化導(dǎo)致的腫瘤、自身 免疫和炎性疾病中的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 蛋白質(zhì)激酶組成人類酶的最大家族之一并且通過添加磷酸基團(tuán)到蛋白質(zhì)上來調(diào) 節(jié)許多不同的信號傳導(dǎo)過程（T. Hunter，Cell 1987 50:823-829)。特別地，酪氨酸激酶磷 酸化蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長、迀移和分化的成 員。異常的激酶活性已經(jīng)涉及許多人類疾病，包括癌癥、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋 白質(zhì)激酶屬于細(xì)胞信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，它們提供用小分子激酶抑制劑來調(diào)節(jié)細(xì)胞功能 的目標(biāo)，并且因此成為了良好的藥物設(shè)計(jì)靶標(biāo)。除了激酶介導(dǎo)的疾病過程的治療，激酶活性 的選擇性和有效抑制劑還可用于研究細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程和鑒定其他具有治療意義的細(xì)胞 靶標(biāo)。
[0004] 關(guān)于B細(xì)胞在自身免疫和/或炎性疾病的發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用存在良好的證 據(jù)。消耗B細(xì)胞的基于蛋白質(zhì)的治療劑如Rituxan針對自身抗體導(dǎo)致的炎性疾病如類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎是有效的（Rastetter等人Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B-細(xì)胞活化 中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)激酶的抑制劑對于B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病病理如自身抗體生成應(yīng)該是有 用的治療劑。
[0005] 通過B-細(xì)胞受體（BCR)的信號傳導(dǎo)控制一系列B細(xì)胞應(yīng)答，包括增殖和分化到成 熟的抗體生成細(xì)胞。BCR是B-細(xì)胞活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)并且異常的信號傳導(dǎo)可以導(dǎo)致失調(diào)的 B-細(xì)胞增殖和病原性自身抗體的形成，其導(dǎo)致多種自身免疫疾病和/或炎性疾病。酪氨酸 蛋白激酶（Btk)是在BCR的膜近端和緊接下游的非-BCR相關(guān)的激酶。Btk的缺乏已經(jīng)顯示 阻斷BCR信號傳導(dǎo)，并且因此Btk的抑制可以是阻斷B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病過程的有用的治療 方法。
[0006] Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且顯示是早期B細(xì)胞發(fā)育以及成熟B細(xì)胞活 化和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑（Khan 等人 Immunity 1995 3:283 ;Ellmeier 等人 J. Exp. Med. 2000 192 :1611)。人中的Btk突變導(dǎo)致疾病X染色體連鎖性無 γ球蛋白血癥（XLA) (Rosen等人 New Eng. J. Med. 1995 333 :431 和 Lindvall 等人 Immunol. Rev. 2005 203 :200 中綜述）。這 些患者是免疫受損的，并且顯示受損的B細(xì)胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B細(xì)胞水平， 減少的不依賴T細(xì)胞的免疫應(yīng)答以及在BCR刺激后的減弱的鈣動(dòng)用。
[0007] 關(guān)于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的證據(jù)也已經(jīng)由Btk-缺陷型小鼠 模型提供。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)的臨床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠顯示疾病進(jìn)展的顯 著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠對膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎具有抗性（Jansson和Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94 :459)。已經(jīng)證明選擇性Btk抑制劑在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中的劑量依賴 性功效（Z. Pan 等人，Chem. Med Chem. 2007 2 :58-61) 〇
[0008] Btk還由除了 B-細(xì)胞之外可能涉及疾病過程的細(xì)胞表達(dá)。例如，Btk由肥大細(xì)胞 表達(dá)并且Btk缺陷型骨髓來源的肥大細(xì)胞顯示受損的抗原誘導(dǎo)的脫粒（Iwaki等人J. Biol. Chem. 2005 280:40261)。這顯示Btk可以用于治療病理性肥大細(xì)胞反應(yīng)如變態(tài)反應(yīng)和哮 喘。此外，其中缺乏Btk活性的來自XLA患者的單核細(xì)胞顯示在刺激后減少的TNFa生 成（Horwood等人J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介導(dǎo)的炎癥可以由小分子 Btk抑制劑調(diào)節(jié)。此外，已經(jīng)報(bào)道Btk在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用（Islam和Smith Immunol. Rev. 2000 178 :49)，并且因此Btk抑制劑對于治療某些B-細(xì)胞淋巴瘤和白血病將是有用的 (Feldhahn 等人 J. Exp. Med. 2005 201 :1837)。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 本申請?zhí)峁┦絀的Btk抑制劑化合物，它們的使用方法，如本文下面所述：
[0011] 本申請?zhí)峁┦絀的化合物，
[0013] 其中：
[0014] R1是芐基或低級烷基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)R1'取代；
[0015] R1'各自獨(dú)立地是低級烷基、鹵素或氰基；
[0016] X 是 CH 或 NR4;
[0017] R4是 C( = 0)C( = 0) nR4'；
[0018] R4'是低級烷基或低級鏈烯基；
[0019] η是0或 1;
[0020] 二二表示單鍵或雙鍵；
[0021] m是0或 1;
[0022] r 是 0 或 1 ;
[0023] Y 是 CN (R3) C ( = 0) R2、CH2或 N ;
[0024] R2是低級烷基、低級鏈烯基、C( = 0)或環(huán)烷基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)R2'取 代；
[0025] R2'各自獨(dú)立地是低級烷基、低級鏈烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代低級烷 基或氰基；且
[0026] R3是H或低級烷基；
[0027] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0028] 本申請?zhí)峁┝酥委熝仔院?或自身免疫病癥的方法，包括對有此需要的患者施用 治療有效量的式I化合物。
[0029] 本申請?zhí)峁┝怂幬锝M合物，其包含式I的化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載 體、賦形劑或稀釋劑。
[0030] 發(fā)明詳述
[0031]
[0032] 如本文使用的，短語"一（a) "或"一（an) "種實(shí)體是指一種或多種該實(shí)體；例如，一 種化合物指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術(shù)語"一種（a) "（或"一種（an) ")， "一種或多種"和"至少一種"可以在本文中可交換使用。
[0033] 短語"如上文定義"是指如發(fā)明概述或最寬權(quán)利要求中提供的每個(gè)基團(tuán)的最寬定 義。在下面提供的所有的其他實(shí)施方案中，可以在每個(gè)實(shí)施方案中存在并且沒有明確定義 的取代基保留在發(fā)明概述中提供的最寬定義。
[0034] 如在此說明書中使用的，不管在過渡性短語中或在權(quán)利要求的主體中，術(shù)語"包 含"和"包括"應(yīng)當(dāng)被解釋為具有開放式的含義。即，該術(shù)語應(yīng)當(dāng)被解釋為與短語"至少 具有"或"至少包括"同義。當(dāng)在方法的上下文中使用時(shí)，術(shù)語"包括"是指該方法至少 包括所述的步驟，但是可以包括另外的步驟。當(dāng)在化合物或組合物的上下文中使用時(shí)，術(shù) 語"包含"是指該化合物或組合物至少包括所述的特征或組分，但是還可以包括另外的特 征或組分。
[0035] 如本文中所用的，除非另外具體指出，單詞"或"的使用是"和/或"的"包括"意 思，而不是"或/或"的"排它"意思。
[0036] 本文中使用的術(shù)語"獨(dú)立地"是指變量被用于任何一種情況，而不考慮在相同的 化合物內(nèi)存在或不存在具有相同或不同定義的變量。因此，在其中R"出現(xiàn)兩次并且被定義 為"獨(dú)立地為碳或氮"的化合物中，兩個(gè)R"可以是碳，兩個(gè)R"可以是氮，或者一個(gè)R"可 以是碳并且另一個(gè)是氮。
[0037] 在描繪或描述本發(fā)明中采用的或要求保護(hù)的化合物的任何部分或式中，任何變量 出現(xiàn)多于一次時(shí)，其在每一次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其在每一次另外出現(xiàn)時(shí)的定義。此外，取 代基和/或變量的組合只有在這些化合物導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物的情況下才是允許的。
[0038] 在鍵末端處的符號或劃過鍵的"------"分別是指官能團(tuán)或其他化學(xué)部 分與其作為一部分的分子的余下部分的連接點(diǎn)。因此，例如：
[0039] MeC ( = 0) OR4 其中
[0040] 劃入環(huán)體系中的鍵（與在明確的頂點(diǎn)處連接相反的）是指該鍵可以連接到任何適 宜的環(huán)原子上。
[0041] 如本文中所用的術(shù)語"任選的"或"任選地"是指隨后描述的事件或情形可以、但 不是必須發(fā)生，并且是指該描述包括事件或情形發(fā)生的情況，和它不發(fā)生的情況。例如，"任 選取代的"是指任選取代的部分可以結(jié)合氫原子或取代基。
[0042] 短語"任選的鍵"是指該鍵可以存在或可以不存在，并且是指該描述包括單鍵、雙 鍵或叁鍵。如果取代基被指定為是"鍵"或"不存在"，則連接到該取代基上的原子直接 連接。
[0043] 本文使用的術(shù)語"約"是指大致地、在...的附近、粗略地或大約。當(dāng)術(shù)語"約" 與一個(gè)數(shù)值范圍一起使用時(shí)，它通過將邊界延伸高于和低于所列出的數(shù)值而改變該范圍。 通常，本文使用的術(shù)語"約"將數(shù)值改變到高于和低于所述的值至20%的方差的程度。
[0044] 式I的某些化合物可以顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象?；プ儺悩?gòu)的化合物可以以兩 種或更多種可以相互轉(zhuǎn)化的種類存在。質(zhì)子轉(zhuǎn)移的互變異構(gòu)體由共價(jià)結(jié)合的氫原子 在兩個(gè)原子之間的迀移得到?；プ儺悩?gòu)體通常存在著平衡并且分離單個(gè)互變異構(gòu) 體的嘗試通常制備出其化學(xué)和物理性質(zhì)與化合物的混合物一致的混合物。平衡的位 置取決于在分子內(nèi)的化學(xué)特征。例如，在許多脂族醛和酮如乙醛的情況下，酮形式占 優(yōu)勢，而在酚類中，烯醇形式占優(yōu)勢。常見的質(zhì)子轉(zhuǎn)移的互變異構(gòu)體包括酮/烯醇
酰胺/亞氨酸
和脒
> 互變異構(gòu)體。后兩種在雜芳基和雜環(huán)中是特別 常見的，并且本發(fā)明包括化合物的所有互變異構(gòu)形式。
[0045] 本文使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員所通常理解 的含義，除非另外定義。本文參考本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法和材料。列出藥理學(xué) 的通用原理的標(biāo)準(zhǔn)參考書包括Goodman和Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第 10版，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)?？梢詫⒈绢I(lǐng)域技 術(shù)人員已知的任何適宜材料和/或方法用于實(shí)施本發(fā)明。但是，描述的是優(yōu)選的材料和方 法。在下面的說明和實(shí)施例中涉及的材料、試劑等可獲自商業(yè)來源，除非另外指出。
[0046] 本文所述的定義可以被附加以形成化學(xué)上相關(guān)的組合，如"雜烷基芳基"、"鹵代烷 基雜芳基"、"芳基烷基雜環(huán)基"、"烷基羰基"、"烷氧基烷基"等。當(dāng)術(shù)語"烷基"被用作另一 個(gè)術(shù)語之后的后綴時(shí)，如在"苯基烷基"或"羥烷基"中時(shí)，它意在表示如上定義的烷基，其 被一至兩個(gè)選自所述的另外具體標(biāo)名的基團(tuán)的取代基取代。因此，例如"苯基烷基"是指具 有1至2個(gè)苯基取代基的烷基，并且因此包括芐基、苯基乙基和聯(lián)苯。"烷基氨基烷基"是 具有1至2個(gè)烷基氨基取代基的烷基。"羥烷基"包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、1_(羥甲 基）-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-(羥甲基）、3-羥基丙基等。因而，如本 文中所用的，術(shù)語"羥烷基"用來定義下面定義的雜烷基的子集。術(shù)語_(芳）烷基是指未 取代的烷基或芳烷基。術(shù)語（雜（hetero))芳基或（雜（het))芳基是指芳基或雜芳基。
[0047] 如本文中所用的術(shù)語"螺環(huán)烷基"是指螺環(huán)的環(huán)烷基，諸如，例如，螺[3. 3]庚烷。 如本文中所用的術(shù)語螺雜環(huán)烷基是指螺環(huán)的雜環(huán)烷基，諸如，例如，2,6_二氮雜螺[3.3]庚 烷。
[0048] 如本文中所用的術(shù)語"?；?表示式_C( = 0)R的基團(tuán)，其中R是氫或如本文中定 義的低級烷基。如本文中所用的術(shù)語"烷基羰基"表示式_C( = 0)R的基團(tuán)，其中R是如 本文中定義的烷基。術(shù)語C16?；侵富鶊F(tuán)-C( = 0)R，其含1-6個(gè)碳原子。如本文中所用 的術(shù)語"芳基羰基"表示式C( = 0)R的基團(tuán)，其中R是芳基；如本文中所用的術(shù)語"苯甲 酰基"是其中R是苯基的"芳基羰基"。
[0049] 如本文中所用的術(shù)語"酯"表示式_C( = 0)0R的基團(tuán)，其中R是如本文所定義的 低級烷基。
[0050] 如本文中所用的術(shù)語"烷基"表示含有1至10個(gè)碳原子的非支鏈或支鏈的飽和一 價(jià)烴殘基。術(shù)語"低級烷基"表示含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。如本文中所 用的"C11。烷基"是指由1至10個(gè)碳構(gòu)成的烷基。烷基的實(shí)例包括，但不限于，低級烷基， 包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基 和辛基。
[0051 ] 當(dāng)術(shù)語"烷基"被用作另一個(gè)術(shù)語之后的后綴時(shí)，如在"苯基烷基"或"羥烷基"中 時(shí)，它意在表示如上定義的烷基，其被一至兩個(gè)選自所述的另外具體標(biāo)名的基團(tuán)的取代基 取代。因此，例如"苯基烷基"表示基團(tuán)W R"-，其中W是苯基，并且R"是如本文中定 義的亞烷基，其中理解的是苯基烷基部分的連接點(diǎn)將在亞烷基上。芳基烷基的實(shí)例包括但 是不限于芐基、苯基乙基、3-苯基丙基。術(shù)語"芳基烷基"或"芳烷基"被類似地解釋，不同 之處在于W是芳基。術(shù)語"（雜）芳基烷基"或"（雜）芳烷基"被類似地解釋，不同之 處在于R'任選是芳基或雜芳基。
[0052] 術(shù)語"鹵代烷基"或"鹵代-低級烷基"或"低級鹵代烷基"是指含1至6個(gè)碳原子 的直鏈或支鏈烴殘基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
[0053] 如本文中所用的術(shù)語"亞烷基（alkylene或alkylenyl)"表示1至10個(gè)碳 原子的二價(jià)飽和直鏈烴基（例如（CH2)n)或2至10個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基（例 如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr) CH2-)，除非另外指出。除了在亞甲基的情況下之外，亞烷基的開 放價(jià)態(tài)不連接到相同的原子上。亞烷基的實(shí)例包括但是不限于：亞甲基、亞乙基、亞丙基、 2-甲基-亞丙基、1，1-二甲基-亞乙基、亞丁基、2-乙基亞丁基。
[0054] 如本文中所用的術(shù)語"烷氧基"表示-0-烷基，其中烷基如上定義，諸如甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它們的 異構(gòu)體。如本文中所用的"低級烷氧基"表示具有如上面定義的"低級烷基"基團(tuán)的烷氧 基。如本文中所用的"C11。烷氧基"是指-〇-烷基，其中烷基是C1iq。
[0055] 術(shù)語"PCy3 "是指被三個(gè)環(huán)狀部分三取代的膦。
[0056] 術(shù)語"鹵代烷氧基"或"鹵代-低級烷氧基"或"低級鹵代烷氧基"是指低級烷氧 基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
[0057] 如本文中所用的術(shù)語"羥烷基"表示如本文中定義的烷基，其中在不同碳原子上 的1至3個(gè)氫原子被羥基替代。
[0058] 如本文中所用的術(shù)語"烷基磺?；?和"芳基磺酰基"是指式_S( = 0)2R的基 團(tuán)，其中R分別是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文中定義。如本文中所用的術(shù)語"雜烷 基磺?；?表示式_S( = 0)2R的基團(tuán)，其中R是如本文中定義的"雜烷基"。
[0059] 如本文中所用的術(shù)語"烷基磺酰氨基"和"芳基磺酰氨基"是指式-NR' S(= 〇)2R的基團(tuán)，其中R分別是烷基或芳基，R'是氫或C13烷基，并且烷基和芳基如本文中所定 義。
[0060] 如本文中所用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指含有3至8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，即環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。如本文中所用的"C37環(huán)烷基"是指由在碳環(huán) 中的3至7個(gè)碳構(gòu)成的環(huán)烷基。
[0061] 如本文中所用的術(shù)語"羧基-烷基"是指烷基部分，其中一個(gè)氫原子已經(jīng)被羧基 替代，其中應(yīng)理解，雜烷基的連接點(diǎn)是通過碳原子。術(shù)語"羧基（carboxy或carboxyl) "是 指-CO2H部分。
[0062] 如本文中所用的術(shù)語"雜芳基"或"雜芳族"是指5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙 環(huán)基團(tuán)，其具有至少一個(gè)芳族或部分不飽和的環(huán)，每個(gè)環(huán)含有4至8個(gè)原子，結(jié)合有一個(gè)或 多個(gè)N、0或S雜原子，其余環(huán)原子是碳，其中理解的是雜芳基的連接點(diǎn)將在芳族或部分不飽 和的環(huán)上。如本領(lǐng)域中技術(shù)人員周知的，雜芳基環(huán)比它們的全碳副本具有更低的芳族特性。 因此，對于本發(fā)明的目的而言，雜芳基只需要具有一定程度的芳族特性。雜芳基部分的實(shí)例 包括具有5至6個(gè)環(huán)原子和1至3個(gè)雜原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，包括但不限于，吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、噁嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、4, 5-二氫-噁唑基、5，6-二氫-4H- [ 1， 3]噁唑基、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑啉、噻二唑和噁二唑啉（oxadiaxoline)，它們可以任 選被1個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1或2個(gè)取代基取代，所述的取代基選自羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫 代、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、低級鹵代烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、鹵素、氨基、 烷基氣基、^烷基氣基、氣基烷基、烷基氣基烷基和^烷基氣基烷基、硝基、烷氧基幾基和氣 基甲?；?、烷基氨基甲?；?、二烷基氨基甲?；?、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰 基氨基。雙環(huán)部分的實(shí)例包括但不限于喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁 唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、萘啶基、5,6,7,8_四氫-[1，6]萘啶基和苯并異噻唑。雙環(huán)部分 可以在任一環(huán)上任選取代，但是連接點(diǎn)在含有雜原子的環(huán)上。
[0063] 如本文中所用的術(shù)語"雜環(huán)基"、"雜環(huán)烷基"或"雜環(huán)"表示由一個(gè)或多個(gè) 環(huán)，優(yōu)選1至2個(gè)環(huán)（包括螺環(huán)系統(tǒng)）組成的一價(jià)飽和環(huán)狀基團(tuán)，每個(gè)環(huán)3至8個(gè)原子，其 結(jié)合有一個(gè)或多個(gè)環(huán)雜原子（選自N，0或S (0)。2)，并且其可以任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)、 優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述的取代基選自羥基、氧代、氰基、低級烷基、低級烷氧基、低 級鹵代烷氧基、燒硫基、鹵素、低級鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基幾基、氣基、烷基氣基、 烷基磺?；?、芳基磺酰基、烷基氨基磺?；?、芳基氨基磺?；?、烷基磺?；被?、芳基磺酰基 氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基及其離子形式，除非另外 指出。雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、六氫 氮雜革基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑烷基、噻唑烷基、異噁唑烷基、四氫 吡喃基、硫代嗎啉基、奎寧環(huán)基和咪唑啉基及其離子形式。實(shí)例還可以是雙環(huán)的，諸如，例 如，3,8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷、2, 5-二氮雜-雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷或八氫-吡嗪并[2， 1-c] [1，4]噁嗪。
[0064] Btk抑制劑
[0065] 本申請?zhí)峁┦絀的化合物，
[0067] 其中：
[0068] R1是芐基或低級烷基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)R1'取代；
[0069] R1'各自獨(dú)立地是低級烷基、鹵素或氰基；
[0070] X 是 CH 或 NR4;
[0071] R4是 C( = 0)C( = 0) nR4'；
[0072] R4'是低級烷基或低級鏈烯基；
[0073] η 是 0 或 I ;
[0074] t表示單鍵或雙鍵；
[0075] m 是 0 或 1 ;
[0076] r 是 0 或 1 ;
[0077] Y 是 CN (R3) C ( = 0) R2、CH2或 N ;
[0078] R2是低級烷基、低級鏈烯基、C ( = 0)或環(huán)烷基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)R 2'取 代；
[0079] R2各自獨(dú)立地是低級烷基、低級鏈烯基、氣基、烷基氣基、^烷基氣基、鹵代低級燒 基或氰基；且
[0080] R3是H或低級烷基；
[0081] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0082] 本申請?zhí)峁┦絀的化合物，其中X是CH。
[0083] 本申請?zhí)峁┥鲜鍪絀的化合物，其中Y是C。
[0084] 本申請?zhí)峁┥鲜鍪絀的化合物，其中R3是H。
[0085] 本申請?zhí)峁┥鲜鍪絀的化合物，其中R1是芐基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)R "取代。
[0086] 本申請?zhí)峁┥鲜鍪絀的化合物，其中R1是低級烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)R 取 代。
[0087] 本申請?zhí)峁┤我馍鲜鍪絀的化合物，其中R2是低級鏈烯基，其任選地被一個(gè)或多 個(gè)R2'取代。
[0088] 本申請?zhí)峁┤我馍鲜鍪絀的化合物，其中R2是C ( = 0)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)R2' 取代。
[0089] 本申請?zhí)峁┦絀的化合物，其中X是NR4。
[0090] 本申請?zhí)峁┥鲜鍪絀的化合物，其中Y是CH2。
[0091] 本申請?zhí)峁┥鲜鍪絀的化合物，其中R4是C( = 0) R 4'。
[0092] 本申請?zhí)峁┥鲜鍪絀的化合物，其中R4'是低級鏈烯基。
[0093] 或者，本申請?zhí)峁┥鲜鍪絀的化合物，其中R4是C( = 0)C( = 0)R4'。
[0094] 本申請?zhí)峁┥鲜鍪絀的化合物，其中R4'是低級烷基。
[0095] 本申請?zhí)峁┦絀的化合物，其選自：
[0096]
CN 105142640 A 說明書 9/58 頁
CN 105142640 A 說明書 10/58 頁
[0099] 本申請?zhí)峁┝酥委熝仔院?或自身免疫病癥的方法，包括對有此需要的患者施用 治療有效量的式I的化合物。
[0100] 本申請?zhí)峁┝酥委燁愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，包括對有此需要的患者施用治療有效 量的式I的