專利名稱：作為活化素樣受體激酶(alk4或alk5)抑制劑的咪唑并吡啶衍生物的制作方法
作為活化素樣受體激酶(ALK4或ALK5)抑制劑的咪唑并吡
啶衍生物本發(fā)明涉及有機(jī)化合物及其作為藥物，特別是用于治療炎性或阻塞性氣道疾病 如肺動(dòng)脈高壓、肺纖維化、肝纖維化；癌癥；肌肉疾病如肌肉萎縮和肌營(yíng)養(yǎng)不良以及全 身性骨骼病癥如骨質(zhì)疏松癥。一方面，本發(fā)明提供了式I化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物或其溶劑合物、水合物或可藥用鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自C(0)NR5R6、C1-C6烷氧基、C5-C6環(huán)烯 基、鹵素、5元或6元雜芳基和芳基，其中所述環(huán)烯基、雜芳基和芳基任選地被一個(gè)或多 個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基團(tuán)取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R2是5元或6元雜芳基或芳基，各自任選地被一 個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基團(tuán)取代。
4.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的化合物，其中R3是H。
5.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的化合物，其中R4是H、苯基或吡啶基，其中所述苯 基和吡啶基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-C6烷基、C1-Qg 氧基、OH、CN、鹵素、-C(0)H、-C(O)OC1-C6 烷基、-C(0)NR9R1Q、-(CH2) pNR"R12、- (CH2) nhet、-NR13C (O) C1-C6 烷基和-NR14S (O) K1-C6 烷基；R9、R11、R13和R14各自獨(dú)立地選自H和C1-C3烷基;Rltl選自H、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、-(CH2)mNR15R16和C5-C7環(huán)烷基，所述 C5-C7環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基團(tuán)取代；或 R9和Rw與它們所連接的氮原子一起形成任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的其 它雜原子的5元或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、C1-C3烷基和 C1-C3烷氧基的基團(tuán)取代；且 m是2或3。
6.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的化合物，其中R4是H且R1是鹵素、NR7R8或Z。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R1是NR7R8。5-b]吡啶-5-基 5-b]吡啶-5-基
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自4-[3- (2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_5_基氨基h環(huán)己醇、 (1SR，2SR)-2-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶 _5_ 基 氨基h環(huán)己醇、{ (1SR，2SR) -2-[3- (2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶 _5_ 基 氨基]_環(huán)己基甲醇、(1SR，2SR)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶 _5_ 基 氨基h環(huán)己醇、(1SR，3RS)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶 _5_ 基氨基h環(huán)己醇、(1SR，3SR)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)_3Η_ 咪唑并[4， 氨基]-1-甲基-環(huán)己醇、(1SR，3RS) -3-{3-[2- (4-氟苯基)-吡啶-4-基)-3Η-咪唑并[4， 氨基}"環(huán)己醇、(1SR，3SR)-3-{3-[2-(4-氟苯基)-吡啶-4-基)-3Η-咪唑并[4，5_b]吡啶 _5_ 基 氨基環(huán)己醇、(1SR，3RS)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶 _5_ 基 氨基]-1-甲基-環(huán)己醇、3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H_咪唑并[4，5-b]吡啶_5_基氨基]-金剛 烷-1-醇、環(huán)己基-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H_咪唑并[4，5-b]吡啶_5_基]-胺、 (1SR，3RS)-1-甲基-3-{3-[2- (1-甲基-IH-吡唑 _3_ 基)-吡啶-4-基]-3H_ 咪唑 并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-環(huán)己醇、(1SR，3RS) -3-{3-[2- (3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-4-基]_3Η_ 咪唑并[4，5-b]吡 啶-5-基氨基}"環(huán)己醇、(1RS，3SR) -3-{3-[2- (3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-4-基]_3Η_ 咪唑并[4，5-b]吡 啶-5-基氨基}"環(huán)己醇、3-[3- (2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_5_基氨基h環(huán)己醇、 (1SR，3RS)-1_ 甲基-3-{3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-3H_ 咪唑并[4，5_b]批 啶-5-基氨基h環(huán)己醇和(1SR，3RS)-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)_3H_ 咪唑并[4，5-b]吡啶 _5_ 基 氨基]_環(huán)己醇。
9.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物。
10.藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物和一種或多種可藥用 的賦形劑、稀釋劑和/或載體。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防由ALK-5抑制或 ALK-4抑制介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。
12.制備式I化合物的方法，其包括以下步驟 (a)將式II化合物
全文摘要
游離或鹽或溶劑合物形式的式I化合物其中X、R1、R2、R3和R4具有如本說明書所示的含義，可用于治療由ALK-5和/或ALK-4受體介導(dǎo)的疾病。還描述了包含此類化合物的藥物組合物和用于制備此類化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D405/10GK102015691SQ200980115503
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月29日
發(fā)明者C·勒布朗, C·里奇, D·肖, N·J·施蒂夫爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司