Btk抑制劑及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供一種BTK抑制劑，公開了一系列的化合物及其藥物組合物，還公開了 該類化合物及其藥物組合物用于治療自身免疫性疾病或病癥、異種免疫性疾病或病癥、癌 癥包括淋巴瘤以及炎性疾病的用途或病癥。
【背景技術(shù)】
[0002] BTK激酶，一種非受體酪氨酸激酶Tec家族的成員，是在除了 T淋巴細(xì)胞和自然殺 傷細(xì)胞之外的所有造血細(xì)胞類型中表達(dá)的關(guān)鍵信號酶。BTK在連接細(xì)胞表面B細(xì)胞受體 (B-cell receptor，BCR)刺激至下游細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答的B細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑中扮演至關(guān)重要的 角色。
[0003] 2006年上市的Dasatinib是多靶點(diǎn)抑制劑，對BTK具有較強(qiáng)抑制作用，用于治療 慢性骨髓性白血??；此外2013年11月被FDA批準(zhǔn)上市的PCI-32765也是多靶點(diǎn)抑制劑， 對BTK抑制作用為不可逆性，用于治療淋巴瘤、白血病及自身免疫疾病。目前尚未有選擇性 BTK抑制劑上市，研究最快的藥物是CC-292, 2013年10月底進(jìn)入臨床II期研究，其作為不 可逆的選擇性抑制BTK，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
[0004] 本發(fā)明的目的是提供優(yōu)良的高選擇性BTK抑制劑，其能夠用于預(yù)防和/或治療B 細(xì)胞相關(guān)的血癌、炎性和/或自身免疫性疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明以開發(fā)同時(shí)具有優(yōu)良的抗腫瘤作用以及自身免疫疾病治療作用的藥物 為目標(biāo)，發(fā)現(xiàn)了高選擇性的作為酪氨酸激酶抑制劑的化合物，且活性與現(xiàn)有上市藥物 Ibrutinib 相當(dāng)。
[0006] -方面，本發(fā)明提供一種化合物，其為如式（I)所示的結(jié)構(gòu)，或如式（I)所示的結(jié) 構(gòu)的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥 學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
[0008] 其中，R為C512稠合雜雙環(huán)基，C 512螺雜雙環(huán)基，C 512橋雜雙環(huán)基或-L-R S
[0009] R1為C 5 12稠合雜雙環(huán)基，C 5 12螺雜雙環(huán)基，C 5 12橋雜雙環(huán)基或C 2 9雜環(huán)基；
[0010] L 為-(CH2)n-;
[0011] η 為 1，2,3 或 4;
[0012] 所述的C5 12桐合雜雙環(huán)基，C 5 12螺雜雙環(huán)基，C 5 12橋雜雙環(huán)基和C 2 9雜環(huán)基可以獨(dú) 立地被氣，氧代（=〇)，羥基，氛基，硝基，鹵素，氣基，駿基，烷基，烷氧基，燒氣基，燒硫基， 羥基烷基，氨基烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基或氨基?；鶈稳〈蛳嗤?不同的多取代。
[0013] 一些實(shí)施例中，
[0016] 各 X1，X2和 X 3獨(dú)立地為-(CH 2)「，-0-，-NH-或-S ( = 0) t-;
[0017] 各 X4, X5和 X 6獨(dú)立地為-CH-，或-N-;
[0018] 各b獨(dú)立地為0，1，2,3,或4 ;
[0019] 各q，m和p獨(dú)立地為0，1，2,3,或4 ;
[0020] 各t獨(dú)立地為0，1或2;
[0021] 所述的R1和R所代表的子結(jié)構(gòu)式，可以獨(dú)立地被氫，氧代（=0)，羥基，氰基，硝基， 鹵素，氣基，駿基，C 1 4烷基，C i 4烷氧基，C i 4燒氣基，C i 4燒硫基，羥基C i 4烷基，氣基C i 4燒 基，鹵代C1 4烷基，C 3 9環(huán)烷基，C 2 9雜環(huán)基，C 6 12芳基，C i 9雜芳基或氨基?；鶈稳〈蛳嗤?或不同的多取代。
[0022] 一些實(shí)施例中，
[0023] R為如下子結(jié)構(gòu)式：
[0025] -些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物為如下結(jié)構(gòu)之一：
[0026]

或所述化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu) 體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥。
[0027] -方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包含本發(fā)明所述的化合物。
[0028] -些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物，進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體，賦形 劑，稀釋劑，輔劑和媒介物的至少一種。
[0029] -方面，本發(fā)明提供一種使用本發(fā)明所述的化合物或本發(fā)明所述的藥物組合物用 于制備、預(yù)防、處理或防護(hù)B細(xì)胞增殖性疾病的藥物的用途。
[0030] -些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的用途中，所述的B細(xì)胞增殖性疾病為彌漫型大B細(xì)胞 淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴細(xì)胞白血病。
[0031] -方面，本發(fā)明提供一種使用本發(fā)明所述的化合物或本發(fā)明所述的藥物組合物用 于制備抑制BTK激酶的抑制劑的用途。
[0032] 本發(fā)明詳細(xì)說明書
[0033] 定義和一般術(shù)語
[0034] 現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實(shí)施例，其實(shí)例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本發(fā) 明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范 圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐 本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一 篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下（包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描 述的技術(shù)，等等），以本申請為準(zhǔn)。
[0035] 應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個(gè)獨(dú)立的實(shí)施例中進(jìn)行了 描述，但也可以在單個(gè)實(shí)施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在 單個(gè)實(shí)施例中進(jìn)行了描述，但也可以單獨(dú)或以任意適合的子組合提供。
[0036] 除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的 通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā) 明。
[0037] 除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用得下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與 元素周期表CAS版，和《化學(xué)和物理手冊》，第75版，1994 一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參 考〃Organic Chemistry^, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 和〃March's Advanced Organic Chemistry^y Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
[0038] 除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞"一"、"一個(gè)（種）" 和"所述"旨在包括"至少一個(gè)"或"一個(gè)或多個(gè)"。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個(gè) 或多于一個(gè)（即至少一個(gè)）賓語的冠詞。例如，"一組分"指一個(gè)或多個(gè)組分，即可能有多于 一個(gè)的組分被考慮在所述實(shí)施例的實(shí)施方式中采用或使用。
[0039] 術(shù)語"包含"為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的 內(nèi)容。
[0040] 本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循S. P. Parker，Ed，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hi11 Book Company，New York ;and Eliel， E. and Wilen，S. ,Stereochemistry of Organic Compounds'，，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
[0041] 許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn) 的能力。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，使用前綴D和L或R和S來表示分子關(guān)于其一個(gè)或多 個(gè)手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d和1或（+)和（-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn) 的符號，其中（_)或1表示化合物是左旋的。前綴為（+)或d的化合物是右旋的。一種具 體的立體異構(gòu)體是對映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作對映異構(gòu)體混合物。對映異構(gòu)體 的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或過程中沒有立體選擇性或 立體特異性時(shí)，可出現(xiàn)這種情況。
[0042] 本發(fā)明公開化合物的任何不對稱原子（例如，碳等）都可以以外消旋或?qū)τ丑w富 集的形式存在，例如（R) _、（S)-或（R，S)-構(gòu)型形式存在。在某些實(shí)施例中，各不對稱原子 在（R)-或（S)-構(gòu)型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對映 體過量，至少80 %對映體過量，至少90 %對映體過量，至少95 %對映體過量，或至少99 %對 映體過量。
[0043] 依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個(gè)或它們 的混合物，例如外消旋體和非對映異構(gòu)體混合物（這取決于不對稱碳原子的數(shù)量）的形式 存在。光學(xué)活性的（R)-或（S)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技 術(shù)拆分。如果化合物含有一個(gè)雙鍵，取代基可能為E或Z構(gòu)型；如果化合物中含有二取代的 環(huán)烷基，環(huán)烷基的取代基可能有順式或反式構(gòu)型。
[0044] 所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成 純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，例如，通過色譜法和/或分步結(jié) 晶法。
[0045] 可以用已知的方法將任何所得終產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員 熟悉的方法拆分成光學(xué)對映體，如，通過對獲得的其非對映異構(gòu)的鹽進(jìn)行分離。外消旋的產(chǎn) 物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜（HPLC)。特別地，對映 異構(gòu)體可以通過不對稱合成制備，例如，可參考Jacques, et al.，Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981) !Principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aube,Elsevier,Oxford, UK, 2012)； Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hi 11,NY, 1962)； ffilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L.Eliel,Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) ；Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed. , ffiley-VCH Verlag GmbH&Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007) 〇
[0046] 術(shù)語"互變異構(gòu)體"或"互變異構(gòu)形式"是指具有不同能量的可通過低能皇（low energy barrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的（如在溶液中），則可以 達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體（protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移 互變異構(gòu)體（prototropic tautomer))包括通過質(zhì)子迀移來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-稀醇 異構(gòu)化和亞胺-稀胺異構(gòu)化。價(jià)鍵互變異構(gòu)體（valence tautomer)包括通過一些成鍵電 子的重組來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化。酮-烯醇互變異構(gòu)的具體實(shí)例是戊烷-2, 4-二酮和4-羥基 戊-3-烯-2-酮互變異構(gòu)體的互變?；プ儺悩?gòu)的另一個(gè)實(shí)例是酚-酮互變異構(gòu)。酚-酮互 變異構(gòu)的一個(gè)具體實(shí)例是吡啶-4-醇和吡啶-4 (IH)-酮互變異構(gòu)體的互變。除非另外指出， 本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0047] 像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，如 上面的通式化合物，或者像實(shí)施例里面特殊的例子，子類，和本發(fā)明所包含的一類化合物。 應(yīng)了解"任選取代的"這個(gè)術(shù)語與"取代或非取代的"這個(gè)術(shù)語可以交換使用。一般而言，術(shù) 語"取代的"表示所給結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表 明，一個(gè)任選的取代基團(tuán)可以在基團(tuán)各個(gè)可取代的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不 只一個(gè)位置能被選自具體基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地 在各個(gè)位置取代。本發(fā)明考慮的取代僅包括形成穩(wěn)定化合物的取代。在一些實(shí)施例中，某 些合適的任選取代基1可進(jìn)一步被相應(yīng)的合適任選取代基2取代。在另外一些實(shí)施例中， 相應(yīng)的合適的任選取代基2未被進(jìn)一步取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于：氫， 氧代（ =0)，羥基，氛基，硝基，鹵素，氣基，駿基，烷基，烷氧基，燒氣基，燒硫基，羥基烷基， 氣基烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基或氣基醜基。
[0048]另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式 "各…獨(dú)立地為"與"…各自獨(dú)立地為"和"…獨(dú)立地為"可以互換，均應(yīng)做廣義理解，其既可 以是指在不同基團(tuán)中，相同符號之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響，也可以表示在相 同的基團(tuán)中，相同符號之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響。
[0049] 在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團(tuán)種類或范圍公開。特 別指出，本發(fā)明包括這些基團(tuán)種類和范圍的各個(gè)成員的每一個(gè)獨(dú)立的次級組合。例如，術(shù)語 "c「6烷基"特別指獨(dú)立公開的甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基和C 6烷基。
[0050] 在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當(dāng)該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團(tuán)時(shí)，針對該 基團(tuán)所列舉的馬庫什變量應(yīng)理解為連接基團(tuán)。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團(tuán)并且針對該 變量的馬庫什基團(tuán)定義列舉了 "烷基"或"芳基"，則應(yīng)該理解，該"烷基"或"芳基"分別代 表連接的亞烷基基團(tuán)或亞芳基基團(tuán)。
[0051] 本發(fā)明使用的術(shù)語"烷基"或"烷基基團(tuán)"，表示含有1至20個(gè)碳原子，飽和的直鏈 或支鏈一價(jià)烴基基團(tuán)，其中，所述烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基 所取代。除非另外詳細(xì)說明，烷基基團(tuán)含有1-20個(gè)碳原子。在一實(shí)施例中，烷基基團(tuán)含有 1-12個(gè)碳原子；在另一實(shí)施例中，烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在又一實(shí)施例中，烷基基團(tuán) 含有1-4個(gè)碳原子；還在一實(shí)施例中，烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)的實(shí)例包含， 但并不限于，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基， 3-戊基，2_甲基_2_ 丁基，3_甲基_2_ 丁基，3_甲基-1-丁基，2_甲基-1-丁基，正己基， 2_己基，3_己基，2_甲基_2_戊基，3_甲基_2_戊基，4_甲基_2_戊基，3_甲基_3_戊基， 2-甲基-3-戊基，2, 3-二甲基-2- 丁基，3, 3-二甲基-2- 丁基，正庚基，正辛基，等等。
[0052] 本發(fā)明使用的術(shù)語"鹵素"，"鹵原子"或"鹵素原子"包括氟，氯，溴，碘。
[0053] 本發(fā)明中所