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奧拉帕尼的晶型i及其制備方法

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奧拉帕尼的晶型i及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域,特別是涉及奧拉帕尼的晶型I及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧拉帕尼首先由英國(guó)生物技術(shù)公司Kudos(庫(kù)多斯)藥物有限公司研發(fā),被阿斯利 康收購(gòu)后,繼續(xù)研發(fā)的一款治療卵巢癌的藥物。2014年12月19日奧拉帕尼在美國(guó)獲得FDA 批準(zhǔn)上市,是FDA批準(zhǔn)的首款專(zhuān)門(mén)用于BRCA突變的卵巢癌患者的靶向藥物,適用于先前經(jīng) 歷過(guò)化療治療的患者。在臨床前模型中已被證明,奧拉帕尼是一種首創(chuàng)口服多聚ADP核糖 聚合酶(PARP)抑制劑,能夠利用DNA修復(fù)途徑的缺陷,優(yōu)先殺死癌細(xì)胞。
[0003] 奧拉帕尼的化學(xué)名稱(chēng)為4-[3-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-芐 基]-2H-酞嗪-1-酮,其結(jié)構(gòu)如式(I)所示:
[0004]
[0005] KuDOS(庫(kù)多斯)藥物有限公司在專(zhuān)利CN101528714B公開(kāi)了奧拉帕尼的游離堿晶 型A和一個(gè)溶劑合物晶型,在CN101821242B公開(kāi)了奧拉帕尼的游離堿晶型L。尚無(wú)其他公 司公開(kāi)奧拉帕尼的晶型專(zhuān)利。
[0006] 固體化學(xué)藥物晶型不同,可造成其溶解度和穩(wěn)定性不同,從而影響藥物的吸收和 生物利用度,并且會(huì)導(dǎo)致臨床藥效的差異。因此,有必要對(duì)式(I)化合物進(jìn)行全面系統(tǒng)的多 晶型篩選,選擇最適合開(kāi)發(fā)的晶型。
[0007] 本發(fā)明的發(fā)明人開(kāi)發(fā)出了一種奧拉帕尼的新晶型,該新晶型穩(wěn)定性更好,溶解度、 引濕性符合藥用要求,且制備方法所用溶劑無(wú)毒環(huán)保,對(duì)未來(lái)該藥物的優(yōu)化和開(kāi)發(fā)具有重 要價(jià)值,為藥物固體制劑提供一個(gè)更好的選擇。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供奧拉帕尼的一種新晶型,命名為晶型I。
[0009] 具體的,本發(fā)明提供的晶型I,其特征在于,其X射線(xiàn)粉末衍射圖在2theta值為 6.4° ±0.2°、12. 7° ±0.2°、15.?!?.2° 處具有特征峰。
[0010] 更進(jìn)一步的,本發(fā)明提供的晶型I,其特征還在于,其X射線(xiàn)粉末衍射圖在2theta 值為 6. 9° ±0.2°、19. 7° ±0.2°、22· 2° ±0.2° 處具有特征峰。
[0011] 更進(jìn)一步的,本發(fā)明提供的晶型I,其特征還在于,其X射線(xiàn)粉末衍射圖在2theta 值為 17. 7° ±0. 2°、20. 2° ±0. 2°、21.0° ±0. 2° 處具有特征峰。
[0012] 本發(fā)明提供的晶型I,其特征在于,其X射線(xiàn)粉末衍射圖基本如圖1所示。
[0013] 本發(fā)明提供的晶型I,其特征在于,其差示掃描量熱分析圖基本如圖2所示。
[0014] 本發(fā)明提供的晶型I,其特征在于,其熱重分析圖基本如圖3所示。
[0015] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種奧拉帕尼的晶型I的制備方法,其特征在于,將 奧拉帕尼的固體置于純水或含水溶劑中攪拌得到。
[0016] 更進(jìn)一步的,所述含水溶劑,包括含水體積不小于80%的混合溶劑。
[0017] 更進(jìn)一步的,所述含水溶劑,其特征在于,包括醇類(lèi)、酮類(lèi)、醚類(lèi)、烷烴類(lèi)、芳香類(lèi)溶 劑。
[0018] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥用組合物,包含有效量的奧拉帕尼的晶型I共 晶,以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0019] 更進(jìn)一步的,本發(fā)明所述的藥用組合物中,奧拉帕尼的晶型I可用于制備治療癌 癥藥物制劑中的用途。
[0020] 更進(jìn)一步的,所述癌癥包括但不限于黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤、 肺癌。
[0021] 本發(fā)明的有益效果為:
[0022] 本發(fā)明提供的奧拉帕尼的晶型I穩(wěn)定性比專(zhuān)利CN101528714B中的晶型A更好, 在制備、儲(chǔ)存以及制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中都能夠保持穩(wěn)定,不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)晶,對(duì)該藥物的開(kāi)發(fā)意義巨 大。
[0023] 本發(fā)明提供的奧拉帕尼的晶型I的制備方法,工藝簡(jiǎn)單,所用溶劑無(wú)毒環(huán)保,對(duì)未 來(lái)該藥物的優(yōu)化和開(kāi)發(fā)具有重要價(jià)值,為藥物固體制劑提供一個(gè)更好的選擇。
【附圖說(shuō)明】
[0024] 圖1為晶型I的XRPD圖
[0025] 圖2為晶型I的DSC圖
[0026] 圖3為晶型I的TGA圖
【具體實(shí)施方式】
[0027] 以下將通過(guò)具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明,但并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。 本領(lǐng)域技術(shù)人員可在權(quán)利要求范圍內(nèi)對(duì)制備方法和使用儀器作出改進(jìn),這些改進(jìn)也應(yīng)視為 本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此,本發(fā)明專(zhuān)利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。
[0028] 下述實(shí)施例中,所述的試驗(yàn)方法通常按照常規(guī)條件或制造廠(chǎng)商建議的條件實(shí)施。
[0029] 本發(fā)明中所用到的縮寫(xiě)的解釋如下:
[0030] XRPD :X射線(xiàn)粉末衍射
[0031] DSC:差示掃描量熱分析
[0032]TGA :熱重分析
[0033] 本發(fā)明所述的X射線(xiàn)粉末衍射圖在PanalyticalEmpyreanX射線(xiàn)粉末衍射儀上 采集。本發(fā)明所述的X射線(xiàn)粉末衍射的方法參數(shù)如下:
[0034] X射線(xiàn)反射參數(shù):Cu,Κ α
[0035]Κα?(A):1. 540598;Κα2(A):1. 544426
[0036]Κα2/Kα1 強(qiáng)度比例:〇· 50
[0037] 電壓:45仟伏特(kV)
[0038] 電流:40毫安培(mA)
[0039] 掃描范圍:自3.0至40.0度
[0040] 本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析(DSC)圖在TAQ2000上采集。本發(fā)明所述的差 示掃描量熱分析(DSC)的方法參數(shù)如下:
[0041]掃描速率:10 °C/min
[0042] 保護(hù)氣體:氮?dú)?br>[0043] 本發(fā)明所述的熱重分析(TGA)圖在TAQ5000上采集。本發(fā)明所述的熱重分析 (TGA)的方法參數(shù)如下:
[0044]掃描速率:10 °C/min
[0045] 保護(hù)氣體:氮?dú)?br>[0046] 實(shí)施例1
[0047] 奧拉帕尼晶型I的制備方法:
[0048] 將10.0 mg的奧拉帕尼游離堿溶解于1. OmL的純水中,室溫下攪拌7天,抽濾,干 燥,收集固體,經(jīng)檢測(cè),本實(shí)施例制備得到的晶型是晶型I。
[0049]本實(shí)施例得到的晶型的X射線(xiàn)粉末衍射數(shù)據(jù)如表1所示。其XRH)圖如圖1,其DSC 圖如圖2,其TGA圖如圖3。
[0050]表1
[0051]
[0052]
[0053] 實(shí)施例2
[0054] 奧拉帕尼晶型I的制備方法:
[0055] 將10.Omg專(zhuān)利CN101528714B中的奧拉帕尼晶型A加入到0· 5mL的純水中,再加 入1.Omg晶型I的晶種,室溫下攪拌72小時(shí),抽濾,用純水洗滌,干燥,收集固體,經(jīng)檢測(cè),本 實(shí)施例制備得到的晶型是晶型I。
[0056] 本實(shí)施例得到的晶型I的X射線(xiàn)粉末衍射數(shù)據(jù)如表2所示。
[0057] 表 2
[0058]
[0059]

[0060] 實(shí)施例3
[0061] 奧拉帕尼晶型I和專(zhuān)利CN101528714B中晶型A的穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn):
[0062] 分別取10.Omg專(zhuān)利CN101528714B中的晶型A和1.Omg實(shí)施例1中制備得到的晶 型I于一個(gè)小瓶中,加入〇. 5mL純水,制成懸濁液。在室溫下攪拌72小時(shí)后,測(cè)試樣品的 XRPD,專(zhuān)利CN101528714B中的晶型A已經(jīng)全部轉(zhuǎn)化為本發(fā)明中的晶型I,結(jié)果如表3所示。
[0063]表 3
[0064]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式(I)化合物的晶型I,其特征在于,其X射線(xiàn)粉末衍射圖在2theta值為 6.4° ±0.2°、12. 7° ±0.2°、15. Γ ±0.2° 處具有特征峰。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型I,其特征還在于,其X射線(xiàn)粉末衍射圖在2theta值為 6.9° ±0.2°、19. 7° ±0.2°、22· 2° ±0.2° 處具有特征峰。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型I,其特征還在于,其X射線(xiàn)粉末衍射圖在2theta值為 17. 7° ±0. 2°、20. 2° ±0. 2°、21.0° ±0. 2° 處具有特征峰。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型I,其特征在于,其X射線(xiàn)粉末衍射圖基本上與圖1 一致。5. -種權(quán)利要求1的晶型I的制備方法,其特征在于,將奧拉帕尼的固體置于純水或含 水溶劑中攪拌得到。6. -種藥用組合物,所述藥用組合物包含有效量的權(quán)利要求1至4的任意一項(xiàng)所述的 晶型I及藥學(xué)上可接受的賦形劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥用組合物,其特征在于,所述的權(quán)利要求1至4的任意一項(xiàng) 所述的晶型I用于制備治療癌癥藥物制劑中的用途。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及奧拉帕尼的晶型I及其制備方法。具體的,本發(fā)明提供的晶型I,其特征在于,其X射線(xiàn)粉末衍射圖在2theta值為6.4°±0.2°、12.7°±0.2°、15.1°±0.2°處具有特征峰。本發(fā)明提供的晶型I穩(wěn)定性更好,對(duì)未來(lái)該藥物的優(yōu)化和開(kāi)發(fā)具有重要價(jià)值。
【IPC分類(lèi)】A61K31/502, A61P35/00, C07D237/32
【公開(kāi)號(hào)】CN105439961
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510320070
【發(fā)明人】陳敏華, 張炎鋒, 劉凱, 鄒坡, 張曉宇
【申請(qǐng)人】蘇州晶云藥物科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年3月30日
【申請(qǐng)日】2015年6月12日
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