一種奧拉帕尼中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉 及奧拉帕尼中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧拉帕尼（英文名Olaparib，商品名Lynparza)，是美國由Astrazeneca研發(fā)的 一個(gè)多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly (ADP-ribose)polymerase] (PARP)抑制劑。該藥與 2014年12月獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于BRCA基因缺陷的卵巢癌和乳腺癌的治療。
[0003] 奧拉帕尼（Olaparib)的化學(xué)名為：1-(環(huán)丙甲?；?4-[5-[(3,4_二氫-4-氧 代-1-酞嗪基）甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]
[0005] 綜合國內(nèi)外公開文獻(xiàn)（J. Med. Chem.，2008, 51 :6581-6591;中國專利CN 101528714 ;南京工業(yè)大學(xué)2012年碩士論文《奧拉帕尼及其類似物合成研究》）等報(bào)道的奧 拉帕尼合成方法，中間體2-氟_5_[ (4-氧代_3,4_二氫酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸（IV) 是幾個(gè)方法中共同的關(guān)鍵中間體。
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[0007]文獻(xiàn)J. Med. Chem.，2008, 51 :6581-6591報(bào)道了奧拉帕尼及其類似物合成研究， 中間體2-氟-5-[(4-氧代_3,4_二氫酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸（IV)以鄰羧基苯甲 醛為原料，先與亞磷酸二甲酯反應(yīng)，得到產(chǎn)物再和2-氟-5-甲?；诫娣磻?yīng)生成中間體 2_氟-5-(3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基）苯腈（III)，該中間體在堿性條件下氰 基水解成羧基，并水合肼進(jìn)行環(huán)合得到中間體2-氟-5- [ (4-氧代-3,4-二氫酚嗪-1-基） 甲基]苯甲酸（IV)。中間體（IV)再與1-環(huán)丙甲?；哙涸?-苯并三氮唑-四甲基脲 六氟磷酸鹽（HBTU)，N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)作用下得到奧拉帕尼（I)。該路線中 2_氟-5-(3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基）苯腈（III)，氰基水解成羧基與水合肼 環(huán)合在一步反應(yīng)完成，得到中間體2-氟-5-[(4-氧代_3,4_二氫酚嗪-1-基）甲基]苯甲 酸（IV)，在實(shí)際制備過程中會(huì)有氰基水解不完全的副產(chǎn)物和水合肼環(huán)合不完全的副產(chǎn)物， 因此該路線很難保證中間體（IV)的純度，最終影響奧拉帕尼藥物的純度，不利于奧拉帕尼 藥物的制備和臨床應(yīng)用。反應(yīng)式見下式：
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[0009]中國專利CN1788000報(bào)道了以苯酞與2-氟-5-甲酰基苯腈在甲醇鈉條件下反應(yīng) 得到5- (2, 3-二氫-1，3-二氧代-IH-諱_2_基）_2_氣苯臆，然后氫氧化鈉條件下氛基水 解成駿基，得到2, 3-二氫-1，3-二氧代-IH-諱_2_基）_2_氣苯甲酸和5-[2- (2-駿基苯 基）-2-氧代乙基-2-氟苯甲酸的混合物，接著與水合肼反應(yīng)得到中間體2-氟-5-[ (4-氧 代_3,4_二氫酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸（IV)。該路線中氰基水解得到兩個(gè)產(chǎn)物，雖然經(jīng) 水合肼反應(yīng)后都能得到中間體（IV)，但反應(yīng)不好監(jiān)控，不利于大生產(chǎn)控制。反應(yīng)式見下式：
[0010]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供一種具有原料易得、工藝簡潔、環(huán) 保經(jīng)濟(jì)和易純化且適合工業(yè)化的奧拉帕尼關(guān)鍵中間體的制備方法，應(yīng)用于奧拉帕尼或其他 化合物的制備。
[0012] 本發(fā)明提供一種奧拉帕尼中間體（IV) :2-氟-5_[ (4-氧代-3,4-二氫酚 嗪-1-基）甲基]苯甲酸的制備方法，包括：
[0013] 1、以2-氟-5-甲?；郊姿釣樵希苽鋳W拉帕尼（Olaparib)中間體的方法， 包括如下步驟：a)、以2-氟-5-甲?；郊姿釣樵吓c（3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋 喃-1-基）磷酸二烷酯反應(yīng)得到2-氟-5-(3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基）苯 甲酸，即中間體（V);或2-氟-5-甲?；郊姿崤c苯酞反應(yīng)得到中間體5-(2,3_二氫-1， 3_二氧代-IH-茚-2-基）-2-氟苯甲酸，即中間體（VI) ;b)、中間體V :2_氟-5-(3-氧 代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基）苯甲酸或中間體VI :5_ (2, 3-二氫-1，3-二氧 代-IH-茚-2-基）-2-氟苯甲酸與水合肼反應(yīng)得到奧拉帕尼中間體（IV)，見反應(yīng)方程式 ⑴。
[0014]
[0015] 奧拉帕尼中間體的制備方法，優(yōu)選的步驟如下：
[0016] a)、2-氟-5-甲?；郊姿岷停?-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基）磷酸二 烷酯溶液有機(jī)溶劑A中，零下10-100°C下滴加堿B，滴完繼續(xù)反應(yīng)直至原料反應(yīng)完全，經(jīng)后 處理，得到中間體（V) :2_氟-5-(3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基）苯甲酸；或
[0017] b)、2-氟-5-甲酰基苯甲酸與苯酞加入有機(jī)溶劑A中，加入強(qiáng)堿C，零下10-KKTC 反應(yīng)直至原料反應(yīng)完全，經(jīng)后處理純化得到得到中間體5-(2, 3-二氫-1，3-二氧 代-IH-茚-2-基）-2-氟苯甲酸，即中間體（VI);
[0018] cl)、中間體V :2_氟-5-(3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基）苯甲酸溶于溶 劑D中，零下10-KKTC下加入水合肼反應(yīng)，直至原料反應(yīng)完全，經(jīng)后處理，得到奧拉帕尼中 間體（IV) :2_氟_5_[ (4-氧代-3,4-二氫酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸；或
[0019] c2)、中間體VI :5_ (2, 3-二氫-1，3-二氧代-IH-茚-2-基）-2-氟苯甲酸溶于溶 劑D中，零下10-KKTC下加入水合肼反應(yīng)，直至原料反應(yīng)完全，經(jīng)后處理，得到奧拉帕尼中 間體（IV) :2_氟_5_[ (4-氧代-3,4-二氫酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸；
[0020] 有機(jī)溶劑A為二氯甲燒、氯仿、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、醋酸異丙酯、四 氫呋喃、乙醚、異丙醚、丙酮、二氧六環(huán)、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的一種或它們的混合 物；
[0021] 堿B為有機(jī)堿或者無機(jī)堿，尤其為二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、 N-甲基嗎啉、氫化鈉、碳酸氫鈉（鉀）、碳酸鈉（鉀）、碳酸銫中的一種或它們的混合物；
[0022] 強(qiáng)堿C為甲醇鈉，乙醇鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉。
[0023] 溶劑D為水、乙醇、甲醇、異丙醇、丁醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種或它們的混 合物。
[0024]步驟a)中，（3-氧代-I，3-二氫-異苯并呋喃-1-基）磷酸二烷酯為（3-氧代-I， 3_二氫-異苯并呋喃-1-基）磷酸二甲酯或（3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基）磷 酸二乙酯。
[0025] 步驟a)中，2-氟-5-甲?；郊姿崤c（3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基） 磷酸二烷酯反應(yīng)的物質(zhì)的量比為1 : 〇. 1-10,尤其為1 : 0.5-2。
[0026] 步驟b)中，2-氟-5-甲?；郊姿崤c苯酞反應(yīng)的物質(zhì)的量比為1 : 0. 1-10,尤其 為 1 : 0?5_2〇
[0027] 步驟c)中，中間體V :2_氟-5-(3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基）苯甲酸 與水合肼反應(yīng)的物質(zhì)的量比為1 : 〇. 1-50,尤其為1 : 0.5-10。
[0028] 步驟c)中，中間體VI :5-(2,3_二氫-1，3_二氧代-IH-茚-2-基）-2_氟苯甲酸 與水合肼反應(yīng)的物質(zhì)的量比為1 : 〇. 1-50,尤其為1 : 0.5-10。
[0029] 上述技術(shù)方案可以看出，相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明所涉及的奧拉帕尼的制備方法， 具有原料易得，工藝簡潔和環(huán)保經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)，故而利于奧拉帕尼原料藥的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，促進(jìn) 其經(jīng)濟(jì)