一種噁唑烷酮類抗菌藥物及其中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種噁唑烷酮類抗菌藥物及其中間體的制備方法，該制備方法避免采用易爆的疊氮化合物及易過敏且具有基因毒性的氯化物，避免了無法工業(yè)化生產(chǎn)的柱層析純化方法，反應(yīng)條件溫和安全，工藝步驟短，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。其中，M為H或堿金屬、堿土金屬、堿性氨基酸可藥用鹽類。
【專利說明】
一種噁唑烷酮類抗菌藥物及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種噁唑烷酮類抗菌藥物及其中間體的制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前多藥耐藥菌給世界范圍內(nèi)的臨床抗感染治療帶來了嚴(yán)重的挑戰(zhàn)，開發(fā)全新作 用機制的抗菌藥物也因此日益迫切。為此，進(jìn)入新世紀(jì)以來，新型的噁唑烷酮類抗菌藥物逐 漸被開發(fā)出來，代表性的如美國法瑪西亞普強公司開發(fā)的利奈唑胺，該藥于2000年經(jīng)FDA批 準(zhǔn)在美國上市，這是全球首個上市的噁唑烷酮類抗菌藥物。之后，美國Cubist公司開發(fā)的磷 酸泰地唑胺也于2014年經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市。
[0003] 我們和中科院上海藥物所楊玉社課題組聯(lián)合開發(fā)了一種新型噁唑烷酮類抗菌藥 物，化合物結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0004]
[0005] 其中，Μ為Η或堿金屬、堿土金屬、堿性氨基酸可藥用鹽類。
[0006] 研究結(jié)果顯示，式I的新型噁唑烷酮類抗菌藥物具有較同類藥物更強的抗菌活性， 尤其是抗多耐藥菌活性，詳見專利ΕΡ2940024Α1中描述。
[0007] 楊玉社課題組在期刊文獻(xiàn)（"Solubility-Driven Optimization of (Pyridin-3-yl)Benzoxazinyloxazolidinones Leading to a Promising Antibacterial Agent"； Guo，Bin;Fan，Houxing;Xin，Qisheng;Chu，Wenj ing;Wang，Hui;Huang，Yanqin;Chen， Xiaoyan;Yang，Yushe;Journal of Medicinal 〇1611118奸7,2013,56,2642-2650)中報道了 式I的新型噁唑烷酮類抗菌藥物的合成方法，反應(yīng)路線如下：
[0008]
[0009]上述反應(yīng)路線存在幾個缺點：首先是安全問題，反應(yīng)涉及易爆的疊氮化合物，而且 是90°C高溫下反應(yīng);工藝采用的氯化物是易過敏的化合物，同時還具有基因毒性。其次，工 藝步驟長，涉及10步反應(yīng)，后處理普遍采用柱層析，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0010]該路線中涉及到一個關(guān)鍵的手性中間體VII (以下記為噁唑烷酮類抗菌藥物中間 體），其合成效率對整條路線具有重要的影響。
[0011] VII

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明提供了一種噁唑烷酮類抗菌藥物及其中間體的制備方法，該制備方法避免 了易爆的疊氮化合物的使用，具有更高的安全性;并且反應(yīng)步驟縮短，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0013] -種噁唑烷酮類抗菌藥物中間體的制備方法，包括以下步驟：
[0014] (l)Weinreb酰胺II和2,4-二溴P比啶在金屬試劑的作用下發(fā)生?；磻?yīng)得到化合 物IV;
[0015；
[0016] (2)化合物IV在催化劑及氫供體的存在下發(fā)生手性還原反應(yīng)，得到化合物V;
[0017]
[0018] (3)化合物V在酸的作用下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)得到化合物VI;
[0019]
[0020] (4)化合物VI在環(huán)化試劑的存在下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)得到所述的噁唑烷酮類抗菌藥物 中間體·
[0021]
[0022]本發(fā)明中，采用Weinreb酰胺II作為起始原料，以較高的效率得到的用于合成噁挫 烷酮類抗菌藥物的關(guān)鍵手性中間體，不需要再對氯化物進(jìn)行疊氮化操作，避免了易爆疊氮 化物的產(chǎn)生和使用，操作更加安全，便于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)；同時，還避免了易過敏且具有基 因毒性的氯化物中間體的使用。
[0023] 步驟（1)中，作為優(yōu)選，所述的金屬試劑為有機鋰試劑或格氏試劑。當(dāng)使用有機鋰 試劑進(jìn)行反應(yīng)時，先使2,4-二溴吡啶與正丁基鋰發(fā)生形成金屬鋰試劑，然后加入Weinreb酰 胺II進(jìn)行反應(yīng)；當(dāng)使用格氏試劑時，直接將2,4_二溴吡啶與鎂反應(yīng)形成格氏試劑，然后再與 Weinreb酰胺II進(jìn)行反應(yīng)。作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的金屬試劑為正丁基鋰，采用正丁基鋰 時反應(yīng)的收率更高。
[0024] 作為優(yōu)選，步驟(2)中，手性還原的方法包括Noyori不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)、CBS還原或 酶催化還原法。作為進(jìn)一步的優(yōu)選，手性還原的方法為Noyori不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，采用 Noyori不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)的效果較好。此時，所述的催化劑由釕催化劑和配體組成，所述的 釕催化劑為二氯(P-甲基異丙苯)釕(II)二聚體，所述的手性配體為（lS，2S)-( + )-N-對甲苯 磺?；?1，2-二苯基乙二胺，此時成本較低，產(chǎn)物的ee值較高，并且反應(yīng)便于控制。
[0025]作為優(yōu)選，步驟(2)中，所述的氫供體為摩爾比為5:2的甲酸-三乙胺。
[0026]作為優(yōu)選，步驟(3)中，所述的酸為三氟乙酸或鹽酸;作為進(jìn)一步優(yōu)選，步驟(3)中， 所述的酸為鹽酸，采用鹽酸反應(yīng)成本更低，產(chǎn)品純度更高。
[0027] 作為優(yōu)選，步驟(4)中，所述的環(huán)化試劑由N，N'_羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶組 成。
[0028] 步驟(4)中，環(huán)化反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為四氫呋喃，采用四氫呋喃作為反應(yīng)溶劑的時 候，可以明顯提尚反應(yīng)收率，減少副反應(yīng)。
[0029] 本發(fā)明還提供了一種噁唑烷酮類抗菌藥物的制備方法，包括以下步驟：
[0030] (A)按照權(quán)利要求1~8任一項所述的制備方法制得所述的噁唑烷酮類抗菌藥物中 間體；
[0031] (B)噁唑烷酮類抗菌藥物中間體和化合物VIII在偶聯(lián)催化劑的作用下發(fā)生Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物IX; 1
[0033] (C)化合物IX在磷酸單酯化試劑存在下發(fā)生酯化反應(yīng)，經(jīng)過后處理得到所述的噁 i 唑烷酮類抗菌藥物；
[0034]
[0035] 其中，Μ為Η或堿金屬、堿土金屬、堿性氨基酸可藥用鹽類。
[0036] 作為優(yōu)選，步驟(Β)中，所述的偶聯(lián)催化劑為鈀催化劑或鎳催化劑;作為進(jìn)一步的 優(yōu)選，步驟(Β)中，所述的偶聯(lián)催化劑為四（三苯基膦)鈀(0)。
[0037] 作為優(yōu)選，步驟(C)中，所述的磷酸單酯化試劑為POCl3/Et3N或POCl 3/PO(OEt)3;作 為進(jìn)一步的優(yōu)選，步驟(C)中，所述的磷酸單酯化試劑為POCl3/Et3N。
[0038] 步驟(C)中，所得到的產(chǎn)物可以為噁唑烷酮類抗菌藥物的游離酸，也可以為相應(yīng)的 可藥用鹽。當(dāng)需要得到相應(yīng)的藥用鹽時，所述的后處理還包括加堿成鹽操作，作為優(yōu)選，Μ為 Na，所述的堿為甲醇鈉或異辛酸鈉;作為進(jìn)一步的優(yōu)選，步驟(7)中，所述的堿為異辛酸鈉。
[0039] 化合物IV和V由于Boc取代基的空間位阻較大，導(dǎo)致單鍵旋轉(zhuǎn)受阻，從核磁共振氫 譜上可以發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)物為一對旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(rotamer)，原料II也存在相同的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體現(xiàn)象， 參見其合成文南犬報道（"Conversion of -Amino Acids into Bioactive 〇-Aminoalkyl Resorcylates and Related Dihydroxyisoindo 1 inones'' ；Bhavesh H.Patel,Andrew M.Mason,Hetal Patel,R. Charles Coombes,Simak Ali,and Anthony G.M.Barrett； Journal of Organic Chemistry,2011,76,6209-6217)。
[0040] 同現(xiàn)有技術(shù)相比，本方法避免了原工藝中采用的易爆的疊氮化合物及易過敏且具 有基因毒性的氯化物，反應(yīng)條件溫和安全;而且工藝步驟縮短至7步反應(yīng)，所有產(chǎn)品均通過 重結(jié)晶提純，避免了柱層析等無法工業(yè)化生產(chǎn)的后處理方法。
【附圖說明】
[0041 ]圖1按照實施例1制備的化合物IV核磁共振氫譜(rotamer);
[0042] 圖2按照實施例1制備的化合物IV高分辨質(zhì)譜；
[0043] 圖3按照實施例3制備的化合物V核磁共振氫譜(rotamer);
[0044] 圖4按照實施例3制備的化合物V高分辨質(zhì)譜；
[0045] 圖5按照實施例6制備的化合物VI核磁共振氫譜；
[0046] 圖6按照實施例6制備的化合物VI高分辨質(zhì)譜；
[0047] 圖7按照實施例8制備的化合物VII核磁共振氫譜；
[0048] 圖8按照實施例8制備的化合物VII高分辨質(zhì)譜；
[0049] 圖9按照實施例9制備的化合物IX核磁共振氫譜；
[0050] 圖10按照實施例9制備的化合物IX高分辨質(zhì)譜；
[0051 ]圖11按照實施例12制備的化合物I (M = Na)核磁共振氫譜；
[0052]圖12按照實施例12制備的化合物I(M = Na)高分辨質(zhì)譜。
【具體實施方式】
[0053]參照下列實施例說明本發(fā)明的特定實施方案。這些實施例是用以闡明本發(fā)明，而 非以任何方式限制本發(fā)明。
[0054] 實施例1化合物IV的合成(正丁基鋰法）：
[0055]
[0056] 稱取2,4_二溴吡啶III(23.69g，0.1mol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯（100ml)攪拌溶解。 冷卻到_78°C，滴加2.5M正丁基鋰的正己烷溶液(40ml，0.1mol)，滴加完畢，加入Weinreb酰 胺11(23.23 8,0.1!11〇1)(0八3號：140170-90-7)，繼續(xù)反應(yīng)1小時。加入10%氯化銨溶液 (100ml)淬滅反應(yīng)。分出甲苯層，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，乙酸乙酯-正庚烷重結(jié)晶，得 化合物IV16.83g，收率51 %，HPLC純度98 %。
[0057] 實施例2化合物IV的合成(格氏試劑法）
[0058]
[0059] 稱取鎂肩（2.43g，0.1mol)及1粒碘于反應(yīng)瓶中，加入四氫呋喃(50ml)攪拌。升溫到 45°C，先加入5ml配好的2，4-二溴吡啶III(23.69g，0. lmol)的四氫呋喃（總體積150ml)溶 液。反應(yīng)引發(fā)后，緩慢滴加剩余溶液，滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)1小時。冷卻到〇°C，滴加 Weinreb酰 胺11(23.23g，0. lmol)，滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)1小時。加入10%氯化銨溶液(100ml)淬滅反應(yīng)。 二氯甲烷萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，乙酸乙酯-正庚烷重結(jié)晶，得化合物IV 12 · 56g，收率38 %，HPLC純度97 %。
[0060] 實施例3化合物V的合成(Noyori不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)）
[0061] IV
V
[0062] 稱取二氯(p-甲基異丙苯)釕（II)二聚體(〇.61g，lmmol)和（lS，2S)-( + )_N-對甲苯 磺?；?1，2-二苯基乙二胺(0.738,2!11111 〇1)于反應(yīng)瓶中，加入叱1二甲基甲酰胺(51111)及三 乙胺(0.2!111)，室溫攪拌1小時。再加入甲酸-三乙胺(摩爾比為5 :2,43.258)和甲基叔丁基醚 (100ml)攪拌。降溫到0°C，加入化合物IV(32.92g，0. lmol)，反應(yīng)4小時。水洗，無水硫酸鈉干 燥，濃縮，得到油狀化合物V粗品35.38g(含部分溶劑，不影響后續(xù)反應(yīng)），HPLC純度97 %，ee 值86%，粗品直接投入下一步反應(yīng)。
[0063]實施例4化合物V的合成(CBS還原法）
[0064]
[0065] 稱取(R)-( + )_2-甲基-CBS-二苯基-噁唑硼烷（1.398,5臟〇1)于反應(yīng)瓶中，加入二 氯甲烷(50ml)攪拌溶解。再加入2M硼烷二甲硫醚的四氫呋喃溶液(50ml，0 . lmo 1)。降溫到-10°C，滴加化合物IV(32.92g，0. lmo 1)的二氯甲烷（150ml)溶液，滴加完畢，反應(yīng)1小時。滴加 甲醇（14ml)淬滅反應(yīng)，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到油狀化合物V粗品35.72g，HPLC純 度94%，ee值82%，粗品直接投入下一步反應(yīng)。
[0066] 實施例5化合物V的合成(酶催化還原法）：
[0067]
[0068] 稱取化合物1￥(32.928,0.1111〇1)，酮還原酶10^0(48)和輔酶熟0?(0.1 8)于反應(yīng)瓶 中。再加入異丙醇（2001111)和磷酸鈉緩沖液(取磷酸氫二鈉1.098，磷酸二氫鈉0.238，加水 70ml溶解，加磷酸調(diào)至pH 7.0，再加水稀釋至100ml)攪拌。升溫到45 °C，反應(yīng)過夜。濃縮，加 入二氯甲烷(200ml)和水(100ml)攪拌，分出二氯甲烷層，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到 油狀化合物V粗品34.85g，HPLC純度97%，ee值85%，粗品直接投入下一步反應(yīng)。
[0069]實施例6化合物VI的合成(三氟乙酸法）：
[0070]
[0071]將實施例3所得油狀化合物V粗品35.38g置于反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷（100ml)攪 拌溶解。再加入三氟乙酸（50ml)，室溫反應(yīng)8小時。濃縮，加入二氯甲烷（100ml)和水 (100ml )，飽和氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 9.0，分出二氯甲燒層，水洗，濃縮，乙酸乙酯-正庚燒重 結(jié)晶，得化合物VI14.76g，兩步合并收率64 %，HPLC純度99 %，ee值95 %。
[0072]實施例7化合物VI的合成(鹽酸法）：
[0073]
[0074]將實施例5所得油狀化合物V粗品34.85g置于反應(yīng)瓶中，加入6M氯化氫異丙醇溶液 (100ml)攪拌溶解，室溫下反應(yīng)6小時，析出沉淀。抽濾，固體溶于水（100ml)，飽和氫氧化鈉 溶液調(diào)至pH 9.0,二氯甲烷萃取，濃縮，乙酸乙酯-正庚烷重結(jié)晶，得化合物VI 15.38g，兩步 合并收率67%，HPLC純度99%，ee值97%。
[0075] 實施例8化合物VII的合成：
[0076]
[0077] 稱取化合物VI (23 · 1 lg，0 · lmol)，N，Ν' -羰基二咪唑（24 · 32g，0 · 15mo 1)和4-二甲氨 基吡啶(2.44g，0.02mol)于反應(yīng)瓶中，加四氫呋喃（100ml)溶解，室溫下反應(yīng)3小時，濃縮，加 入二氯甲烷（1 〇〇ml)和1M鹽酸（100ml )，分出二氯甲烷層，水洗，濃縮，乙酸乙酯-正庚烷重結(jié) 晶，得化合物VII17.25g，收率67%，HPLC純度99%，ee值100%。
[0078]實施例9化合物IX的合成：
[0079]
[0080] 稱取化合物￥11(25.718,0.1!11〇1)，化合物￥111(34.728,0.1111〇1)和碳酸銫 (65.16g，Ο . 2mo 1)于反應(yīng)瓶中，加入二氧六環(huán)（180ml)和水(20ml)的混合溶劑攪拌溶解，再 加入Pd(PPh3)4(0.51g)，回流反應(yīng)5小時，冷卻至室溫，抽濾，水洗，丙酮重結(jié)晶，得化合物IX 29.43g，收率74%，HPLC純度為99% (雜質(zhì)包括6個非對映異構(gòu)體），ee值100%。
[0081] 實施例10化合物I(M = H)的合成(POCl3/Et3N法）：
[0082]
[0083] 稱取化合物IX( 39 · 74g，0 · lmo 1)于反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷(400ml)攪拌溶解。再 加入三乙胺（55 · 75ml，0 · 4mol)和三氯氧磷（46g，0 · 3mol)，室溫反應(yīng)過夜。滴加水（200ml)， 抽濾，N，N-二甲基甲酰胺重結(jié)晶，得化合物I (M = Η) 28.20g，收率59 %，HPLC純度為99 % (雜 質(zhì)包括6個非對映異構(gòu)體），ee值100%。
[0084] 實施例 11 化合物 I(M = H)的合成(POCl3/PO(OEt)3法）：
[0085]
[0086] 稱取化合物IX( 39.74g，0. lmo 1)于反應(yīng)瓶中，加入磷酸三乙酯（200ml)攪拌溶解。 再加入三氯氧磷(46g，0.3mo 1)，室溫反應(yīng)3小時。滴加水(200ml)，抽濾，N，N-二甲基甲酰胺 重結(jié)晶，得化合物I(M = H)25.89g，收率54%，HPLC純度為99% (雜質(zhì)包括6個非對映異構(gòu) 體），的值1〇〇%。
[0087]實施例12化合物I(M = Na)的合成(異辛酸鈉法）：
[0088]
[0089] 稱取化合物I (M = H) (4· 77g，0 ·Olmol)和異辛酸鈉(6 · 65g，0 ·04mol)于反應(yīng)瓶中， 加入水(25ml)攪拌溶解。溶清后，滴加異丙醇(250ml )，析出沉淀，抽濾，異丙醇洗滌，得化合 物I(M=Na)3.78g，收率73%，HPLC純度為99.7%(雜質(zhì)包括6個非對映異構(gòu)體），66值100%。
[0090] 實施例13化合物I(M = Na)的合成（甲醇鈉法）：
[0091]
[0092] 稱取化合物I (M=H) (4.77g，0.0 lmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲醇（100ml)攪拌。室溫滴 加1M的甲醇鈉的甲醇溶液(40ml，0.04mol)，析出沉淀，抽濾，甲醇洗滌，得化合物I (M=Na) 3.528，收率68%，即^：純度為99.1%(雜質(zhì)包括6個非對映異構(gòu)體），66值100%。
【主權(quán)項】
1. 一種嗯挫燒酬類抗菌藥物中間體的制備方法，其特征在于，包括W下步驟： (l)Weinreb酷胺II和2,4-二漠化晚在金屬試劑的作用下發(fā)生酷化反應(yīng)得到化合物IV;2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嗯挫燒酬類抗菌藥物中間體的制備方法，其特征在于，步驟 (1)中，所述的金屬試劑為有機裡試劑或格氏試劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的嗯挫燒酬類抗菌藥物中間體的制備方法，其特征在于，步驟 (1) 中，所述的金屬試劑為正下基裡。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嗯挫燒酬類抗菌藥物中間體的制備方法，其特征在于，步驟 (2) 中，手性還原的方法包括Noyori不對稱氨轉(zhuǎn)移反應(yīng)、CBS還原或酶催化還原法。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的嗯挫燒酬類抗菌藥物中間體的制備方法，其特征在于，步驟 (2) 中，所述的催化劑由釘催化劑和配體組成； 所述的釘催化劑為二氯(P-甲基異丙苯)釘（II)二聚體，所述的手性配體為（1S，2S)- ( + )-N-對甲苯橫酷基-1,2-二苯基乙二胺； 步驟(2)中，所述的氨供體為摩爾比為5:1~2的甲酸-Ξ乙胺。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嗯挫燒酬類抗菌藥物中間體的制備方法，其特征在于，步驟 (3) 中，所述的酸為Ξ氣乙酸或鹽酸； 步驟(4)中，所述的環(huán)化試劑由N，N'-幾基二咪挫和4-二甲氨基化晚組成。7. -種嗯挫燒酬類抗菌藥物的制備方法，其特征在于，包括W下步驟： (A) 按照權(quán)利要求1~6任一項所述的制備方法制得所述的嗯挫燒酬類抗菌藥物中間 體； (B) 嗯挫燒酬類抗菌藥物中間體和化合物VIII在偶聯(lián)催化劑的作用下發(fā)生Suzuki偶聯(lián) 反應(yīng)得到化合物IX;(c)化合物IX在憐酸單醋化試劑存在下發(fā)生醋化反應(yīng)，經(jīng)過后處理得到所述的嗯挫燒 酬類抗菌藥物；r\ 其中，Μ為Η或堿金屬、堿±金屬、堿性氨基酸可藥用鹽類。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的嗯挫燒酬類抗菌藥物的制備方法，其特征在于，步驟(Β)中，所 述的偶聯(lián)催化劑為鈕催化劑或儀催化劑。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的嗯挫燒酬類抗菌藥物的制備方法，其特征在于，步驟(Β)中，所 述的偶聯(lián)催化劑為四（Ξ苯基麟)鈕(0)。10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的嗯挫燒酬類抗菌藥物的制備方法，其特征在于，步驟(C)中， 所述的憐酸單醋化試劑為P〇Cl3/Et3嗯怔OCl3/PO(OEt)3。
【文檔編號】C07D498/04GK106083837SQ201610368999
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年5月27日
【發(fā)明人】趙勝賢, 祝方猛, 趙能選, 厲昆, 馬向紅, 儲結(jié)根, 付凌燕, 曹哲俊
【申請人】浙江普洛得邦制藥有限公司, 優(yōu)勝美特制藥有限公司