一種2,2?二甲基?5?(4?氯芐基)環(huán)戊酮的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2,2?二甲基?5?(4?氯芐基)環(huán)戊酮的制備方法，該方法以對氯苯甲醛和2,2?二甲基?4?環(huán)戊烯?1?酮即式I化合物為初始原料，經過羥醛縮合、氫化、羥基脫除以及進一步氫化反應，制得式V化合物，即葉菌唑的中間體2,2?二甲基?5?(4?氯芐基)環(huán)戊酮，與現(xiàn)有技術相比較，本發(fā)明方法避免了使用高?；衔餁浠c，避免了高毒性甲基化等操作，反應緩和，容易控制，目標產物2,2?二甲基?5?(4?氯芐基)環(huán)戊酮純度大于95％，總收率可達65％以上，符合綠色化工的要求，適于工業(yè)化生產。
【專利說明】
一種2,2-二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于農藥中間體的制備領域，尤其涉及一種2，2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán) 戊酮的制備方法。
【背景技術】
[0002] 葉菌唑是廣譜的、用于植物病原真菌的內吸性殺菌劑，其對非靶標生物低毒且極 少殘留，故可安全應于小麥、大麥、黑麥等農作物，主要用于防治谷類作物的葉銹病、條銹 病、白粉病、穎枯病、殼針孢等，對殼針孢屬、葉銹病及穎枯病活性優(yōu)異，兼具優(yōu)良保護及治 療作用，同時還有實現(xiàn)作物的增產的效果。2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮是合成葉菌唑 的關鍵中間體，目前市場上具有很大的需求空間。
[0003] 現(xiàn)有技術中，日本吳羽化學株式會社的美國專利US7166750以及在中國專利 CN1454200A公開了一種2，2-二甲基-5- (4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備方法，該方法以己二酸二 甲酯為初始原料，再經過一系列反應制得葉菌唑的中間體，制備路線如下所示：
[0005] 此方法中甲基化分兩次進行，均使用劇毒化合物溴甲烷，且第二次甲基化需用鈉 氫進行反應，操作危險性高。
[0006] 中國專利CN103664561A公開了一種葉菌唑及其中間體的制備方法，該方法以2-甲 氧基羰基環(huán)戊酮為初始原料，再經多步反應制得葉菌唑的中間體，g卩2,2_二甲基-5-(4-氯 芐基)環(huán)戊酮，制備路線如下：
[0008] 此方法中使用HBr水溶液，毒性高、后處理易污染環(huán)境，同時采用高壓反應進行氫 化，增大了操作難度且不易實現(xiàn)工業(yè)化。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明所要解決的問題在于提供一種2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備方 法，以克服現(xiàn)有技術中2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備過程中使用高?；衔餁?化鈉、高毒性甲基化步驟、操作難度大、后處理易污染環(huán)境的不足。
[0010] 本發(fā)明的技術構思是這樣的：
[0011] 本發(fā)明采用2，2_二甲基-4-環(huán)戊烯-1-酮為初始原料，此原料可以通過2，2_二甲 基-4-戊稀酰氯在催化劑存在的條件下進行分子內Friedel-Crafts?；磻铣芍频茫?后經過縮合、氫化、脫水以及進一步氫化反應，制得目標產物2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán) 戊酮，不需進行甲基化步驟，反應過程中避免使用有毒有害試劑溴甲烷、氫溴酸以及高?；?合物氫化鈉，提高工藝安全性，操作簡便，后處理簡單，對環(huán)境友好。
[0012]為了達到上述目的，本發(fā)明提供的技術方案如下：
[0013] -種2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備方法，包括如下步驟：
[0014] 1)式I化合物2,2_二甲基-4-環(huán)戊烯-1-酮與對氯苯甲醛在縮合試劑的存在下，進 行羥醛縮合反應生成式II化合物；
[0015] 2)步驟1)得到的式II化合物與甲酸銨或氫氣在氫化催化劑的作用下反應生成式 III化合物；
[0016] 3)步驟2)得到的式III化合物在催化劑作用下，進行脫羥基反應，得到式IV化合 物；
[0017] 4)步驟3)得到的式IV化合物與氫氣在氫化催化劑的作用下，發(fā)生加成反應，得到 式V化合物，即目標產物2，2-二甲基-5-( 4-氯芐基)環(huán)戊酮；
[0018] 反應式如下：
[0020] 進一步，步驟1)中，所述的縮合試劑為1，8-二氮雜二環(huán)^^一碳-7-烯(DBU)，其中， 對氯苯甲醛、1，8-二氮雜二環(huán)^^一碳-7-烯和式I化合物的投料摩爾比為1:0.3~0.6:1.02 ~1.10〇
[0021] 又進一步，步驟1)中所述羥醛縮合反應的溶劑為醇類溶劑，溫度為20~30°C，反應 2~4小時。
[0022] 進一步，所述步驟2)中式II化合物與甲酸銨的摩爾比為1:3~8。
[0023] 優(yōu)選地，所述步驟2)的反應溫度為40~80°C，反應時間為3~8小時，溶劑為甲醇、 異丙醇和乙酸乙酯中的至少一種，氫化催化劑為5~10%的鈀碳，式II化合物與鈀碳的質量 比為 1:0.10 ~0.20。
[0024] 優(yōu)選地，所述步驟3)進行脫羥基時，催化劑為乙酰氯，溶劑為醇類有機溶劑，反應 溫度為20~30°C，反應時間為3~5小時，所述步驟3)乙酰氯與式II化合物的摩爾比為1:2~ 3.2。
[0025]進一步，所述步驟4)中溶劑為甲醇、異丙醇和乙酸乙酯中的至少一種，氫化催化劑 為5~10%的鈀碳，反應溫度為20~30 °C，反應時間為8~12小時，化合物IV與鈀碳的質量比 為1:0.10~0.20。
[0026] 本發(fā)明以2,2_二甲基-4-環(huán)戊烯-1-酮為起始原料，經過羥醛縮合反應，得到的縮 合產物與甲酸銨或氫氣進行催化加氫，得到化合物III，再經過脫羥基反應，得到化合物IV， 化合物IV中的雙鍵在氫氣的催化加氫條件下，發(fā)生加成反應，得到2,2_二甲基-5-(4-氯芐 基)環(huán)戊酮。
[0027] 本發(fā)明以2，2-二甲基-4-環(huán)戊烯-1-酮為起始原料，2，2-二甲基-4-環(huán)戊烯-1-酮分 子中帶了兩個甲基，從而不需要再進行兩步甲基化反應，避免了使用劇毒化合物溴甲烷以 及遇水易燃的高?；衔餁浠c，并且，本發(fā)明反應條件溫和，操作簡單，易于工業(yè)化。
[0028] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果：
[0029] 1)本發(fā)明以2,2_二甲基-4-環(huán)戊烯-1-酮和對氯苯甲醛為起始原料，不需進行甲基 化步驟，反應過程中避免使用有毒有害試劑溴甲烷、氫溴酸以及高?；衔餁浠c，提高工 藝安全性，操作簡便，后處理簡單，對環(huán)境友好。
[0030] 2)本發(fā)明避免了高毒性的甲基化等操作，反應緩和易控制，目標產物2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的純度大于95%，反應路線總收率可達65%以上，沒有含溴廢水，大大 降低處理難度，符合綠色化工的要求，適于工業(yè)化生產。
【具體實施方式】
[0031] 下面通過具體實施例對本發(fā)明做進一步的說明，但所述實施例并不限制本發(fā)明的 保護范圍。
[0032] 實施例1 一種2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備方法，具體實施如下：
[0033] 1)式II化合物的制備
[0034] 在1L的四口燒瓶中加入對氯苯甲醛(70.3g，500mmol，99.0% )以及式I化合物2，2-二甲基-4-環(huán)戊烯-1-酮（60.28,537111111〇1)，然后加入50011^甲醇，攪拌，加入081](4011^， 268mmol)，室溫反應3小時，TLC顯示原料基本轉化完全，加入5%鹽酸酸化至pH值為3，濃縮 后冷卻結晶，抽濾，得到的固體用50mL冷甲醇漂洗，烘干，得淡黃色固體式II化合物(93.5g， 374mmol)，其純度為96%，收率為88.1% (以對氯苯甲醛計算）。
[0035] 2)式III化合物的制備
[0036] 在1L的四口燒瓶中加入式II化合物(31.58，126111111〇1)，然后加入異丙醇(60〇1^)， 攪拌，依次加入5 %的鈀碳(6.3g)、甲酸銨(37.8g，600mmo 1)，加熱至80 °C反應3小時，TLC檢 測反應基本完全后冷卻至室溫，濾去鈀碳，濃縮，得黃色粘稠液體，即式III化合物粗品。 [0037] 3)式IV化合物的制備
[0038] 由步驟2)得到的式III化合物粗品以300mL乙醇溶解后轉入500mL的四口燒瓶中， 攪拌，然后加入乙酰氯(3.2mL，41mmol)，室溫反應5小時，TLC顯示原料基本轉化完全，濃縮 后冷卻結晶，抽濾，得到的固體用50mL冷乙醇漂洗，烘干，得淡黃色固體式IV化合物(25.2g， 107mmol)，其純度為95%，收率為86.8%(以化合物111計算）。
[0039] 4)目標化合物2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備
[0040] 在1L的四口燒瓶中加入式IV化合物（18.2g，78mmol)，然后加入500mL異丙醇，攪 拌，加入10%的鈀碳(3.2g)，通入氫氣常溫常壓反應10小時，TLC檢測反應基本完全后濾去 鈀碳，濃縮除去溶劑后減壓蒸餾，收集100~150Pa下110~130°C餾分，得無色透明液體，即 目標化合物2，2-二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮（15.9g，67mmol)，其純度為95.8 % (GC)，收率 S87.1%，1HMMR(400MHz，Chloroform-d)S7.35-7.07(m，4H)，3.12(dd，J = 13.8,4.2Hz， lH)，2.61(dd，J=13.7,9.1Hz，lH)，2.46(dtd，J = 9.7,8.7,4.3Hz，lH)，2.00-1.91(m，lH)， 1·77-1.68(m，1H)，1.67-1·51(m，2H)，1.08(s，3H)，0.88(s，3H);ESI-MS，m/z:236·8[Μ]+;元 素分析AwHnOCl，實測值(計算值），％:C 71·56(71·03);Η 7.15(7.24)。
[0041] 實施例2-種2,2-二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備方法，具體實施如下：
[0042] 1)式II化合物的制備
[0043] 在1L的四口燒瓶中加入對氯苯甲醛(70.3g，500mmol，99.0% )以及式I化合物2，2- 二甲基-4-環(huán)戊稀-1-酮（61.6g，550mmol)，然后加入500mL甲醇，攪拌，加入DBU(25mL， 167mmol )，室溫反應4小時，TLC顯示原料基本轉化完全，加入5 %鹽酸酸化至pH值為3，濃縮 后冷卻結晶，抽濾，得到的固體用50mL冷甲醇漂洗，烘干，得淡黃色固體式II化合物(92.5g， 370mmol)，其純度為97%，收率為87.2% (以對氯苯甲醛計算）。
[0044] 2)式III化合物的制備
[0045] 在1L的四口燒瓶中加入式II化合物(31.58，126111111〇1)，然后加入60〇1^異丙醇，攪 拌，依次加入10%的鈀碳(3.5g)、甲酸銨(50g，794mmo 1)，加熱至40°C反應8小時，TLC檢測 反應基本完全后冷卻至室溫，濾去鈀碳，濃縮，得黃色粘稠液體，即式III化合物粗品。
[0046] 3)式IV化合物的制備
[0047]由步驟2)得到的式III化合物粗品以300mL乙醇溶解后轉入500mL的四口燒瓶中， 攪拌，然后加入乙酰氯(4.5mL，58mmol)，室溫反應3小時，TLC顯示原料基本轉化完全，濃縮 后冷卻結晶，抽濾，得到的固體用50mL冷乙醇漂洗，烘干，得淡黃色固體式IV化合物(26.1 g， lllmmol)，其純度為97%，收率為89.9%(以化合物II計算）
[0048] 4)目標化合物2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備
[0049] 在1L的四口燒瓶中加入式IV化合物（18.2g，78mmol)，然后加入500mL異丙醇，攪 拌，加入10%的鈀碳(2.0g)，通入氫氣常溫常壓反應8小時，TLC檢測反應基本完全后濾去鈀 碳，濃縮除去溶劑后減壓蒸餾，收集100~150Pa下110~130°C餾分，得無色透明液體，即目 標化合物2，2-二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮（16.5g，70mmo 1)，其純度為96.3% (GC)，收率為 90.1% /H NMR(400MHz,Chloroform-d)57.41-7.02(m,4H),3.10(dd,J=13.8,4.2Hz,lH), 2.58(dd ,J=13.7,9.1Hz,lH),2.42(dtd ,J = 9.7,8.7,4.3Hz,lH),2.02-1.93(m,lH),1.75-1.65(m，lH)，1.62-1.50(m，2H)，l .06(s，3H)，0.87(s，3H) ;ESI-MS，m/z :236.3[M] + ;元素分 析，CwHnOCl，實測值(計算值），％:C 70·89(71·03);Η 7.45(7.24)。
[0050]需要說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案而非限制。盡管參照較 佳實施例對本發(fā)明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對發(fā)明的技術 方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術方案的范圍，其均應涵蓋在本發(fā)明的權 利要求范圍中。
【主權項】
1. 一種2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備方法，包括如下步驟： 1) 式I化合物2,2_二甲基-4-環(huán)戊烯-1-酮與對氯苯甲醛在縮合試劑的存在下，進行羥 醛縮合反應生成式II化合物； 2) 步驟1)得到的式II化合物與甲酸銨或氫氣在氫化催化劑的作用下反應生成式III化 合物； 3) 步驟2)得到的式III化合物在催化劑作用下，進行脫羥基反應，得到式IV化合物； 4) 步驟3)得到的式IV化合物與氫氣在氫化催化劑的作用下，發(fā)生加成反應，得到式V化 合物，即目標產物2，2-二甲基_5_( 4-氯芐基)環(huán)戊酮； 反應式如下：2. 根據(jù)權利要求1所述2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備方法，其特征在于，步 驟1)中，所述縮合試劑為1，8_二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯，其中，對氯苯甲醛、1，8_二氮雜二環(huán) 十一碳-7-烯和式I化合物的投料摩爾比為1:0.3~0.6:1.02~1.10。3. 根據(jù)權利要求1所述2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備方法，其特征在于，步 驟1)中，所述羥醛縮合反應的溶劑為醇類溶劑，溫度為20~30°C，反應2~4小時。4. 根據(jù)權利要求1所述的2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備方法，其特征在于， 步驟2)中，所述式II化合物與甲酸銨的摩爾比為1:3~8。5. 根據(jù)權利要求1或4所述的2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備方法，其特征在 于，所述步驟2)的反應溫度為40~80°C，反應時間為3~8小時，溶劑為甲醇、異丙醇、乙酸乙 酯中的至少一種，氫化催化劑為5~10%的鈀碳。6. 根據(jù)權利要求5所述的2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備方法，其特征在于， 式II化合物與鈀碳的質量比為1:0.10~0.20。7. 根據(jù)權利要求1所述的2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備方法，其特征在于， 步驟3)中，進行脫羥基時，催化劑為乙酰氯，溶劑為醇類有機溶劑，反應溫度為20~30°C，反 應時間為3~5小時。8. 根據(jù)權利要求7所述的2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備方法，其特征在于， 步驟3)中，所述乙酰氯與式II化合物的摩爾比為1:2~3.2。9. 根據(jù)權利要求1所述的2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備方法，其特征在于， 步驟4)中，所述加成反應的溶劑為甲醇、異丙醇、乙酸乙酯中的至少一種，催化劑為5~10% 的鈀碳，反應溫度為20~30°C，反應時間為8~12小時。10. 根據(jù)權利要求9所述的2,2_二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的制備方法，其特征在于， 所述步驟4)中，化合物IV與鈀碳的質量比為1:0.10~0.20。
【文檔編號】C07C45/62GK106045830SQ201610379736
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月1日
【發(fā)明人】李海濤, 周琴, 張傳好, 李芳 , 詹家榮
【申請人】上海試四赫維化工有限公司