一種二氟苯水楊酸藥物中間體2，4-二氟苯胺的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種二氟苯水楊酸藥物中間體2，4?二氟苯胺的合成方法，該方法通過在2，6?二甲氧基苯酚溶液中加入2，4?二氟硝基苯和鉬粉，升溫至50?56℃，回流3?5h，然后經(jīng)過水蒸氣蒸餾、三氟代乙酸溶液提取、鹽溶液洗滌、脫水劑脫水、減壓蒸餾，收集50?55℃的餾分，得2，4?二氟苯胺。該反應(yīng)的反應(yīng)收率可以達(dá)到94％以上，較【背景技術(shù)】有明顯提升，同時(shí)本發(fā)明提供了一種新的合成路線，為進(jìn)一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。
【專利說明】
一種二氟苯水楊酸藥物中間體2，4-二氟苯胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種二氟 苯水楊酸藥物中間體2，4_二氟苯胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2,4_二氟苯胺是有機(jī)合成的中間體，醫(yī)藥上用于二氟苯水楊酸和多氟啶酸的合 成。氟苯水楊酸是羧酸類非留抗炎藥，這個(gè)水楊酸的新衍生物結(jié)構(gòu)中不含有阿司匹林的乙 ?；卸交?，所以抗血小板的副作用小，且胃腸道反應(yīng)輕微，作用時(shí)間可維持8-12h，是水楊酸類藥物中最有發(fā)展前途的品種。目前醫(yī)藥工業(yè)上大多采用間苯二胺經(jīng)重氮 化、置換、硝化、還原而得。但是這種方法合成過程比較復(fù)雜，最終的反應(yīng)收率結(jié)果并不穩(wěn) 定。2，4_二氟苯胺作為二氟苯水楊酸藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品 質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。
[0003] 王秋玲(王秋玲，付立民.2,4_二氟苯胺的合成[J].有機(jī)氟工業(yè)，1991,02:25-29.) 以2,4_二氟硝基苯為原料，在氯化銨水溶液中以鐵粉為還原劑，進(jìn)行回流反應(yīng)，合成2,4_二 氟苯胺，雖然反應(yīng)較為簡單，但是這種合成方法的反應(yīng)收率僅為87.8%，因此，為提高反應(yīng) 收率，有必要提出一種新的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 基于【背景技術(shù)】存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種二氟苯水楊酸藥物中間體2,4_ 二氟苯胺的合成方法。
[0005] -種二氟苯水楊酸藥物中間體2,4_二氟苯胺的合成方法，包括如下步驟：
[0006] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入鉬粉 0.53mol，2，6-二甲氧基苯酚溶液300ml，控制攪拌速度在230-270rpm，加入2，4-二氟硝基苯 (分子式2)0.32mol，升高溶液溫度至50-56°C，回流3-5h;
[0007] B、水蒸氣蒸餾90-120min，餾出液用三氟代乙酸溶液提取，提取液用鹽溶液洗滌， 脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集50-55 °C的餾分，得2，4-二氟苯胺(分子式1)。
[0008] 優(yōu)選的，所述的2,6-二甲氧基苯酚溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45-55%。
[0009] 優(yōu)選的，所述的三氟代乙酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-67%。
[0010] 優(yōu)選的，所述的鹽溶液為檸檬酸氫二銨、硫酸鉀中的任意一種。
[0011]優(yōu)選的，所述的脫水劑為無水碳酸鉀、無水硫酸鎂中的任意一種。
[0012]優(yōu)選的，所述的減壓蒸餾所處壓力為1.8-2. lkPa。
[0013] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0014]
[0015] 相比于【背景技術(shù)】公開的合成方法，本發(fā)明提供的二氟苯水楊酸藥物中間體2,4_二 氟苯胺的合成，反應(yīng)收率明顯提高，同時(shí)本發(fā)明提供了一種新的合成路線，為進(jìn)一步提升反 應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。
【附圖說明】
[0016] 圖1是2,6_二甲氧基苯酚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中， 橫坐標(biāo)為2，6-二甲氧基苯酚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率；
[0017] 圖2是三氟代乙酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標(biāo) 為三氟代乙酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 實(shí)施例1:
[0019] -種二氟苯水楊酸藥物中間體2,4_二氟苯胺的合成方法，包括如下步驟：
[0020] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入鉬粉 0.53mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50 %的2，6-二甲氧基苯酚溶液300ml，控制攪拌速度在270rpm，加入2， 4_二氟硝基苯0.32mol，升高溶液溫度至56°C，回流5h;
[0021] B、水蒸氣蒸餾120min，餾出液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為63 %的三氟代乙酸溶液提取，提取液 用檸檬酸氫二銨溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水劑脫水，1.9kPa減壓蒸餾，收集55°C的餾分，得 2，4-二氟苯胺39 · 58g，收率96 %。
[0022] 實(shí)施例2:
[0023] -種二氟苯水楊酸藥物中間體2,4_二氟苯胺的合成方法，包括如下步驟：
[0024] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入鉬粉 0.53mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50 %的2，6-二甲氧基苯酚溶液300ml，控制攪拌速度在250rpm，加入2， 4_二氟硝基苯0.32mol，升高溶液溫度至53°C，回流4h;
[0025] B、水蒸氣蒸餾I IOmin，餾出液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %的三氟代乙酸溶液提取，提取液 用硫酸鉀溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水劑脫水，2. IkPa減壓蒸餾，收集53°C的餾分，得2,4_二 氟苯胺38.89g，收率94 %。
[0026] 實(shí)施例3:
[0027] -種二氟苯水楊酸藥物中間體2,4_二氟苯胺的合成方法，包括如下步驟：
[0028] A、在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入鉬粉 0.53mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45 %的2，6-二甲氧基苯酚溶液300ml，控制攪拌速度在230rpm，加入2， 4_二氟硝基苯0.32mol，升高溶液溫度至50°C，回流3h;
[0029] B、水蒸氣蒸餾90min，餾出液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %的三氟代乙酸溶液提取，提取液用 檸檬酸氫二銨溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水劑脫水，I. SkPa減壓蒸餾，收集50°C的餾分，得2， 4_二氟苯胺38 · 92g，收率94 %。
[0031] 所述的【背景技術(shù)】中的方法為王秋玲(王秋玲，付立民.2,4_二氟苯胺的合成[J].有 機(jī)氟工業(yè)，1991，02:25-29.)中記載的合成2,4-二氟苯胺的方法。
[0032] 由實(shí)施例1-3可知，本發(fā)明提供的2,4_二氟苯胺的合成方法，反應(yīng)時(shí)間可以控制在 6h以內(nèi)，同時(shí)在優(yōu)選的條件下，反應(yīng)收率可以控制在94%以上，相比于【背景技術(shù)】提供的合成 方法，該方法的收率明顯提高，反應(yīng)時(shí)間也沒有延長太多。
[0033] 下面將實(shí)施例4-6與實(shí)施例1進(jìn)行對(duì)比，研究反應(yīng)中各溶液的質(zhì)量百分比對(duì)收率的 影響。
[0034] 實(shí)施例4:
[0035] 將實(shí)施例1中的2,6_二甲氧基苯酚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原 料配比與實(shí)施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0036] 表一 :2,6_二甲氧基苯酚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)反應(yīng)收率的影響
[0038] 由實(shí)施例4可知，2,6_二甲氧基苯酚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會(huì)影響反應(yīng)收 率，其與反應(yīng)收率成正態(tài)分布(圖1)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45-55%。
[0039] 實(shí)施例5:
[0040] 將實(shí)施例1中的三氟代乙酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比 與實(shí)施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0041] 表二:三氟代乙酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)反應(yīng)收率的影響
[0043] 由實(shí)施例5可知，三氟代乙酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會(huì)影響反應(yīng)收率，其與 反應(yīng)收率成正態(tài)分布(圖2)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-67%。
[0044] 實(shí)施例6:
[0045]將實(shí)施例1中的減壓蒸餾所處壓力進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實(shí)施例1 相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0046]表三:減壓蒸餾所處壓力對(duì)反應(yīng)收率的影響
[0048] 由實(shí)施例6可知，減壓蒸餾所處壓力對(duì)反應(yīng)收率的影響很小，但所處壓力過高會(huì)影 響減壓蒸餾的時(shí)間，考慮成本，將減壓蒸餾的壓力設(shè)置在1.8-2. lkPa。
[0049] 以上實(shí)施例所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實(shí)施方式】，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局 限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù) 方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種二氟苯水楊酸藥物中間體2,4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，包括如下步 驟： A、 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入鉬粉0.53mol和 2，6-二甲氧基苯酚溶液300ml并攪拌，控制攪拌速度在230-270rpm，加入2，4-二氟硝基苯 0.32mol，升高溶液溫度至50-56°C，回流3-5h; B、 水蒸氣蒸餾90-120min，餾出液用三氟代乙酸溶液提取，提取液用鹽溶液洗滌，脫水 劑脫水，減壓蒸餾，收集50-55 °C的餾分，得2，4-二氟苯胺。2. 如權(quán)利要求1所述的2,4_二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述的2,6_二甲氧基苯 酚溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45-55%。3. 如權(quán)利要求1所述的2,4_二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述的三氟代乙酸溶液 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-67 %。4. 如權(quán)利要求1所述的2，4-二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述的鹽溶液為檸檬酸 氫二銨、硫酸鉀中的任意一種。5. 如權(quán)利要求1所述的2,4_二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述的脫水劑為無水碳 酸鉀、無水硫酸鎂中的任意一種。6. 如權(quán)利要求1所述的2,4_二氟苯胺的合成方法，其特征在于，所述的減壓蒸餾所處壓 力為 1.8-2 .lkPa。
【文檔編號(hào)】C07C209/36GK106008226SQ201610375661
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月31日
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請(qǐng)人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司