瑞戈非尼中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種瑞戈非尼中間體的制備方法，包括：A)將化合物4與化合物3進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物2；B)將化合物2進(jìn)行氨基還原，得到化合物1所示瑞戈非尼中間體。本申請(qǐng)采用2,4-二氟硝基苯與4-羥基吡啶甲酰甲胺合成化合物2，再還原獲得瑞戈非尼關(guān)鍵中間體化合物1。兩步即可完成，反應(yīng)步驟較短；且具有較高的收率。
【專利說明】
瑞戈非尼中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種瑞戈非尼中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞戈非尼（Regorafenib)是由拜耳和美國(guó)生技制藥公司聯(lián)合開發(fā)的一種新型的 多激酶抑制劑，通過抑制多種促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)蛋白質(zhì)激酶，祀向作用于腫瘤生成、腫瘤血管 發(fā)生和腫瘤微環(huán)境信號(hào)傳導(dǎo)的維持。2012年9月27日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了口服藥物瑞戈非尼 (regor曰fenib，Stiv曰rg曰）上市：
[0003]
[0004] 化合物1為巧 陽(yáng)0化]
[0006] 目前文獻(xiàn)報(bào)道的化合物1合成路線主要如下：
[0007]
[0008] 該路線為CN102947271報(bào)道的專利合成路線，使用環(huán)己酬成席富堿保護(hù)氨基，親 核反應(yīng)后脫除保護(hù)獲得關(guān)鍵中間體化合物1。該合成路線由于有上保護(hù)脫保護(hù)基的過程，操 作繁復(fù)，步驟長(zhǎng)，總收率低（未精制粗品收率75% )。
[0009] 因此目前對(duì)于該中間體的合成方法，具有操作復(fù)雜，步驟長(zhǎng)，總收率低的缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種瑞戈非尼中間體的制備方法， 反應(yīng)步驟較少，且具有較高的收率。 W11] 本發(fā)明提供了一種瑞戈非尼中間體的制備方法，包括：
[0012] A)將化合物4與化合物3進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物2 ;
[0013] B)將化合物2進(jìn)行氨基還原，得到化合物1所示瑞戈非尼中間體；
[0014]
[0015] 優(yōu)選的，所述步驟A)中，反應(yīng)的溶劑為N，N-二甲基甲酯胺，N，N-二甲基乙酷胺， N-甲基化咯燒酬，二甲亞諷，1，4-二氧六環(huán)，乙臘或四氨巧喃。
[0016] 優(yōu)選的，所述步驟A)中，還包括堿性化合物。
[0017] 優(yōu)選的，所述堿性化合物為碳酸鐘、氨化鋼、氨基鋼、碳酸鋼、氨氧化鋼、氨氧化鐘、 叔下醇鋼和叔下醇鐘中的任意一種或多種。
[0018] 優(yōu)選的，所述步驟A)的反應(yīng)溫度為60°C~100°C。
[0019] 優(yōu)選的，所述步驟A)的反應(yīng)時(shí)間為4h~化。
[0020] 優(yōu)選的，所述步驟A)反應(yīng)結(jié)束后，還包括：
[0021] 將反應(yīng)體系與水混合，然后用乙酸乙醋萃取，水洗、干燥、除去溶劑得到化合物2。
[0022] 優(yōu)選的，所述步驟B)具體為：
[0023] 將化合物2與還原劑混合進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物1所示瑞戈非尼中間體；所述還原 劑為鈕碳。
[0024] 優(yōu)選的，所述步驟B)反應(yīng)溶劑為甲醇。
[00巧]優(yōu)選的，所述步驟B)，反應(yīng)結(jié)束后，還包括：
[00%] 過濾除去還原劑，濾液除去溶劑，得到化合物1所示瑞戈非尼中間體。
[0027] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種瑞戈非尼中間體的制備方法，包括：A)將化 合物4與化合物3進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物2 ;B)將化合物2進(jìn)行氨基還原，得到化合物1所 示瑞戈非尼中間體。本申請(qǐng)采用2, 4-二氣硝基苯與4-徑基化晚甲酯甲胺合成化合物2， 再還原獲得瑞戈非尼關(guān)鍵中間體化合物1。兩步即可完成，反應(yīng)步驟較短；且具有較高的收 率。
【具體實(shí)施方式】
[002引本發(fā)明提供了一種瑞戈非尼中間體的制備方法，包括：
[0029] A)將化合物4與化合物3進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物2 ;
[0030] B)將化合物2進(jìn)行氨基還原，得到化合物1所示瑞戈非尼中間體；
[0031]
[0032] 本申請(qǐng)采用2, 4-二氣硝基苯與4-徑基化晚甲酯甲胺為原料，合成化合物2,進(jìn)而 還原獲得關(guān)鍵中間體化合物1。該反應(yīng)兩步即可完成，反應(yīng)步驟較短；且具有較高的收率。 同時(shí)2, 4-二氣硝基苯與4-徑基化晚甲酯甲胺的反應(yīng)，反應(yīng)條件更加溫和，80°C~90°C即可 完全反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間也大大縮短，4~6小時(shí)即可完成。
[0033] 本發(fā)明首先將化合物4與化合物3進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物2。
[0034] 其中，化合物4為2, 4-二氣硝基苯；化合物3為4-徑基化晚甲酯甲胺。
[0035] 所述反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為N，N-二甲基甲酯胺，N，N-二甲基乙酷胺，N-甲基化咯燒 酬，二甲亞諷，1，4-二氧六環(huán)，乙臘或四氨巧喃，更優(yōu)選為N，N-二甲基甲酯胺。
[0036] 所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為60°C~100°C，更優(yōu)選為80°C~90°C ;更優(yōu)選為80°C~ 85°C。所述反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為地~化；更優(yōu)選為地~化。
[0037] 本發(fā)明優(yōu)選的，所述反應(yīng)結(jié)束后，還包括：
[0038] 將反應(yīng)體系與水混合，然后用乙酸乙醋萃取，有機(jī)相水洗、干燥、除去溶劑得到化 合物2。
[0039] 本發(fā)明優(yōu)選的，所述反應(yīng)體系中，還包括堿性化合物，作為縛酸劑。所述堿性化合 物優(yōu)選為碳酸鐘、氨化鋼、氨基鋼、碳酸鋼、氨氧化鋼、氨氧化鐘、叔下醇鋼和叔下醇鐘中的 任意一種或多種，更優(yōu)選為碳酸鐘或碳酸鋼。
[0040] 本發(fā)明中，所述化合物4與化合物3的摩爾比優(yōu)選為1:1 ;所述堿性化合物與化合 物4的摩爾比優(yōu)選為1:1。
[0041] 得到化合物2后，將其與還原劑混合進(jìn)行反應(yīng)，即可得到化合物1所示瑞戈非尼中 間體；所述還原劑優(yōu)選為鈕碳。本發(fā)明優(yōu)選的，所述反應(yīng)在還原性氣體中進(jìn)行，優(yōu)選為&中 進(jìn)行。
[0042] 本發(fā)明中，所述還原反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為甲醇。
[0043] 所述還原反應(yīng)的溫度優(yōu)選為回流溫度，反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為地~化，更優(yōu)選為地~ 5h。
[0044] 本發(fā)明優(yōu)選的，上述反應(yīng)結(jié)束后，還包括：
[0045] 反應(yīng)體系將至室溫，過濾除去還原劑，濾液除去溶劑，得到化合物1所示瑞戈非尼 中間體。
[0046] 本發(fā)明中除去溶劑的方法可W為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，本發(fā)明優(yōu)選為減壓 蒸饋除去溶劑。
[0047] 本發(fā)明對(duì)上述化合物4與化合物3, W及反應(yīng)的溶劑、還原劑來源均沒有特殊限 定，可W為一般市售。 W48] 為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的瑞戈非尼中間體的制備 方法進(jìn)行詳細(xì)描述。 W例實(shí)施例1 :化合物2的合成
[0050] 在250血；口瓶中，加入16g 2, 4-二氣硝基苯，15g 4-徑基化晚甲酯甲胺，15g碳 酸鐘，N，N-二甲基甲酯胺IOOmL,控溫80-90°C反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)液降至室溫，將反應(yīng)液倒 入300血水中，乙酸乙醋70血X 3萃取，合并有機(jī)化水50血X 2洗涂有機(jī)化無水硫酸鋼干 燥，減壓脫除溶劑，得黃色固體26. 3g，收率91. 0%，純度92. 6%。MS m/z: 292. 0 [M+田\
[0051] 實(shí)施例2 :化合物1所示瑞戈非尼中間體的合成 陽(yáng)05引在250血S 口瓶中，加入26. 3g實(shí)施例1制備的化合物2,甲醇150血，5%鈕碳6邑， 通入氨氣，加熱回流6小時(shí)。反應(yīng)液降至室溫，過濾，減壓濃縮，得灰色固體22. Og。收率 93. 3%，純度 97. 2%。MS m/z:261.9[M+H]\ 陽(yáng)化引對(duì)制備的化合物進(jìn)行核磁共振檢巧U，結(jié)果為：? NMR(400MHz，DMS0-d6) 5 :8. 75 (q, J = 4. 6Hz, IH)，8. 47 (d, J = 5. 6Hz, IH)，7. 37 (d, J = 2. 4Hz, IH)，7. 10 (dd, J =2. 8,5. 6Hz，lH)，7. 02(dd，J = 2. 4，12Hz，lH)，6. 87(t，J = 8. 7Hz，lH)，6. 79(dd，J = 2. 8, 8. 4Hz, IH)，5. 23 (s, 2H)，2. 79 (d, J = 4. 7Hz, 3H).
[0054] 實(shí)施例3 :化合物2的合成 陽(yáng)化引在250血S口瓶中，加入16g 2, 4-二氣硝基苯，15g 4-?基化晚甲酯甲胺，12g碳 酸鋼，N，N-二甲基甲酯胺100血，控溫80-90°C反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)液降至室溫，將反應(yīng)液倒 入300血水中，乙酸乙醋70血X 3萃取，合并有機(jī)化水50血X 2洗涂有機(jī)化無水硫酸鋼干 燥，減壓脫除溶劑，得黃色固體25. Ig,收率86. 8%，純度91. 1%。
[0056] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振檢測(cè)。
[0057] 實(shí)施例4 :化合物2的合成 陽(yáng)化引在250血；口瓶中，加入16邑2,4-二氣硝基苯，15邑4-徑基化晚甲酯甲胺，15邑碳 酸鐘，N，N-二甲基乙酷胺IOOmL,控溫80-90°C反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)液降至室溫，將反應(yīng)液倒 入300血水中，乙酸乙醋70血X 3萃取，合并有機(jī)化水50血X 2洗涂有機(jī)化無水硫酸鋼干 燥，減壓脫除溶劑，得黃色固體25. 3g，收率87. 5%，純度91. 8%。
[0059] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振檢測(cè)。 W60] 實(shí)施例5 :化合物1所示瑞戈非尼中間體的合成 陽(yáng)06U 在250血S 口瓶中，加入10.0 g實(shí)施例3制備的化合物2,甲醇150血，5%鈕碳3g， 通入氨氣，加熱回流6小時(shí)。反應(yīng)液降至室溫，過濾，減壓濃縮，IOOmL水打漿，得灰色固體 8. 3g。收率 92. 5%，純度 97. 3%。
[0062] 產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè)證明其為化合物1所示瑞戈非尼中間體。
[006引實(shí)施例6 :化合物1所示瑞戈非尼中間體的合成 W64] 在250血S 口瓶中，加入10.0 g實(shí)施例4制備的化合物2,甲醇150血，5%鈕碳3邑， 通入氨氣，室溫反應(yīng)12小時(shí)。過濾，減壓濃縮，100血水打漿，得灰色固體8. 6g。收率95. 9%， 純度97. 7%。 陽(yáng)0化]產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振檢測(cè)。
[0066] 由上述實(shí)施例可知，本發(fā)明成功制備得到化合物1所示瑞戈非尼中間體。
[0067] W上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核屯、思想。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì) 于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可W對(duì)本發(fā)明進(jìn)行 若干改進(jìn)和修飾，運(yùn)些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種瑞戈非尼中間體的制備方法，包括： A) 將化合物4與化合物3進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物2 ; B) 將化合物2進(jìn)行氨基還原，得到化合物1所示瑞戈非尼中間體；2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A)中，反應(yīng)的溶劑為N， N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亞砜，1，4-二氧六環(huán)，乙腈或 四氫呋喃。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A)中，還包括堿性化合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述堿性化合物為碳酸鉀、氫化鈉、 氨基鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀中的任意一種或多種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A)的反應(yīng)溫度為60°C~ 100。。。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A)的反應(yīng)時(shí)間為4h~6h。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A)反應(yīng)結(jié)束后，還包括： 將反應(yīng)體系與水混合，然后用乙酸乙酯萃取，水洗、干燥、除去溶劑得到化合物2。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B)具體為： 將化合物2與還原劑混合進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物1所示瑞戈非尼中間體；所述還原劑為 鈀碳。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B)反應(yīng)溶劑為甲醇。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B)，反應(yīng)結(jié)束后，還包括： 過濾除去還原劑，濾液除去溶劑，得到化合物1所示瑞戈非尼中間體。
【文檔編號(hào)】C07D213/81GK105924389SQ201510957206
【公開日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2015年12月18日
【發(fā)明人】冉兆晉, 賀耘
【申請(qǐng)人】重慶兩江藥物研發(fā)中心有限公司