芳基醇和雜芳基醇的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通過將芳族鹵素或擬鹵素化合物偶合至環(huán)狀硼酸酯制備芳基醇和雜芳基醇的方法。
【專利說明】
芳基醇和雜芳基醇的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及通過將芳族鹵素或擬鹵素化合物偶合至環(huán)狀硼酸酯制備芳基醇和雜 芳基醇的方法。
【背景技術】
[0002] 類型i的芳基醇和雜芳基醇
[0004]是已知的，尤其是作為藥物活性化合物或其前體，或還作為性能化學品，例如液晶 或其前體。化合物^和^可以通過實例的方式引用。
[0006]有效和可行地獲得結構類型i對于經(jīng)濟制備是必要的。至今，類型i衍生物的合成 已經(jīng)主要通過前體結構的反應進行，其通常以還原的方式進行，如在方案??通過C3醇的實 例所概述的。
[0008] 方案1 .Ar =芳基，HetAr =雜芳基，Μ =金屬，PG =保護基團，R =烷基。
[0009] 然而，這些合成通常是復雜的和/或在多個反應步驟中進行，這導致了收率的損 失。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 因此，本發(fā)明具有以下目的：提供制備芳基醇或雜芳基醇的方法，其以高收率和高 純度得到了所需的產(chǎn)物，并且優(yōu)選避免了已知方法的所述缺點。
[0011] 令人意外地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該目的以及未明確提及但可以容易由在引言中本文所討論 的相互關系衍生或發(fā)展出的其他目的通過制備具有專利權利要求1的所有特征的芳族化合 物的方法實現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明的方法的有利的修改在從屬于權利要求1的權利要求中得以保 護。
[0012] 特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)芳基醇和雜芳基醇可以有效地且以高收率在一步法中由芳基和 雜芳基的鹵化物或擬鹵化物通過Suzuki偶合至環(huán)狀硼酸衍生物制備。
[0013] 因此，本發(fā)明涉及制備式(I)的化合物的方法，
[0015] 其中Ar代表任選取代的單環(huán)或多環(huán)的芳環(huán)或雜芳環(huán)體系，
[0016] p表示1、2、3、4、5或 6,和
[0017] η 表示1、2、3或 4，
[0018] 包括在堿和過渡金屬催化劑的存在下使式(II)的起始材料
[0019] Ar-[X]P (II),
[0020] 其中Ar和p具有以上給出的含義和X表示鹵素優(yōu)選Cl、Br或I，或氟化的烷基磺酸酯 (鹽)或芳基磺酸酯(鹽），
[0021 ]與式(III)的硼化合物反應，
[0023] 其中η具有以上給出的含義和R表示0H、0R '或NR ' R〃，其中R '和R 〃各自彼此獨立地 表示具有1-15個C原子的(環(huán))烷基，具有2-15個C原子的烯基，或芳基。
[0024]所獲得的芳基醇和雜芳基醇可以有利地轉化成更高度精制的衍生物，例如通過官 能化羥基官能為（甲基)丙烯酸酯。因此，根據(jù)本發(fā)明的其它方法包括制備式(V)的可聚合化 合物，
[0026]其特征在于式(I)的化合物通過根據(jù)本發(fā)明的方法制備，并且隨后轉化成式(V)的 (甲基)丙烯酸酯。為此，例如，式（I)的醇化合物與甲基丙烯酸或丙烯酸以及縮合劑反應。備 選地，該反應可以使用（甲基)丙烯酰氯進行。
[0027]根據(jù)本發(fā)明的方法基于將式（II)的芳基-或雜芳基-X基體Suzuki偶合至式（III) 的硼酸衍生物，使得能夠縮短、非常有效并且通常地得到式（I)的芳基醇和雜芳基醇。因為 采用的Suzuki偶合在相對溫和催化條件下進行并且既不需要使用氫或貴金屬催化劑的金 屬化或氫化條件，也不需要使用金屬氫化物還原，所以一般合成方法變得可能。這種選擇首 次使得能夠在一個步驟中將具有例如同時存在的(parallel)硝基、烯烴基、炔基和/或羰基 官能的式(II)的基體轉化成式(I)的相應結構。
[0028] 通過根據(jù)本發(fā)明的方法可獲得的羥基烷基化合物以純產(chǎn)物的高純度和高收率獲 得。此外，可以總體廉價并且無需危及環(huán)境地獲得產(chǎn)物。
[0029] 本發(fā)明的方法使其能夠獲得特別是式（I)的芳族和雜芳族化合物，其中基團Ar代 表任選取代的，單環(huán)或多環(huán)的芳環(huán)或雜芳環(huán)體系。所述反應也可以在分子的兩個或更多個 位置處進行，使得引入兩個或更多個羥基烷基官能團。在多個反應中心的反應的情況下，高 選擇性轉化成所需的醇特別是有利的。
[0030] 所述反應適用于與Suzuki反應的條件相容的所有基團Ar。
[0031] 本領域技術人員已知這種類型的可聚合化合物作為有用的輔助劑。它們主要具有 一個或兩個可聚合基團。在引發(fā)聚合之后，它們形成聚合物，其取決于濃度和交聯(lián)程度，充 當成膜劑(表面涂層）、粘合劑、樹脂、增稠劑、穩(wěn)定劑或其它添加劑，在液晶領域中特別作為 用于特定匹配和穩(wěn)定配向的添加劑。具有多個可聚合基團的化合物經(jīng)常充當交聯(lián)劑。在基 團Ar和0H或（甲基）丙烯酸酯之間的間隔基團允許在功能添加劑領域中兩個基團的獨立功 能。
[0032]在本發(fā)明的意義中的芳環(huán)體系在環(huán)體系中包含6-60個，優(yōu)選6-40個和特別優(yōu)選6-20個C原子。在本發(fā)明的意義中的雜芳環(huán)體系在環(huán)體系中包含2-60個，優(yōu)選2-40個和特別優(yōu) 選2-20個C原子和至少一個雜原子，條件是C原子和雜原子的總和為至少5。雜原子優(yōu)選選自 Si、N、P、0、S和/或Se。
[0033] 此外，在本發(fā)明的意義中芳環(huán)和雜芳環(huán)體系旨在是指不必須僅包含芳基或雜芳基 的體系，而是其中此外多個芳基或雜芳基可以被非芳族單元中斷，例如sp 3-雜化C原子、N或 0原子。因此，例如9，9 螺二芴、9，9-二芳基芴、三芳基胺、二芳基醚、芪等的體系在本發(fā)明 的意義中也應當是指芳環(huán)體系，其中兩個或更多個芳基例如被直鏈或環(huán)烷基或被硅烷基中 斷的體系也應當是指芳環(huán)體系。
[0034] 具有5-60個環(huán)原子的芳環(huán)或雜芳環(huán)體系，其在每種情況下也可以被任何所需的基 團L(參見以下）取代和其可以經(jīng)由芳環(huán)或雜芳環(huán)體系上任何所需的位置連接，特別是指得 自以下的基團：苯、萘、蒽、菲、芘、窟、茈、熒蒽、并四苯、并五苯、苯并芘、芴、螺雙芴、二氫菲、 二氫花、四氫花、順式或反式諱并荷、三聚諱（truxene )、異三聚諱、螺三聚諱、螺異三聚諱、 呋喃、苯并呋喃、異苯并呋喃、二苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、異苯并噻吩、二苯并噻吩、吡咯、 吲哚、異吲哚、咔唑、吡啶、喹啉、異喹啉、吖啶、菲啶、苯并-5，6-喹啉、苯并-6，7-喹啉、苯并-7，8-喹啉、吩噻嗪、吩嚙嗪、吡唑、剛挫、咪唑、苯并咪唑、萘并咪唑、菲并咪唑、吡啶并咪唑、 吡嗪并咪唑、喹喔啉并咪唑、魂唑、苯并#唑、萘并#唑、蒽并#唑、菲并#唑、異p惡唑、1， 2-噻唑、1，3-噻唑、苯并噻唑、噠嗪、苯并噠嗪、嘧啶、苯并嘧啶、喹喔啉、1，5-二氮雜蒽、2，7-二氮雜芘、2,3-二氮雜芘、1，6_二氮雜芘、1，8_二氮雜芘、4，5_二氮雜芘、4,5,9,10-四氮雜 茈、、吡嗪、吩嗪、熒紅環(huán)、萘啶、氮雜咔唑、苯并咔啉、菲咯啉、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、苯并 三唑、1，2，3-P惡二唑、1，2，4-P惡二唑、1，2，5-.二唑、1，3，4-P惡二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2,5_ 噻二唑、1，3,4_ 噻二唑、1，3,5_ 三嗪、1，2,4_ 三嗪、1，2,3_ 三嗪、四唑、1，2,4， 5-四嗪、1，2，3，4-四嗪、1，2，3，5-四嗪、嘌呤、蝶啶、中氮茚、苯并噻二唑、苯并蒽烯 (benzanthrene)、苯并蒽、玉紅省和苯并菲（triphenylene)。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明的式（I)的環(huán)體系Ar任選被一個或多個基團，優(yōu)選基團L取代，如果它 們出現(xiàn)多于一次那么它們將被獨立定義。
[0036] 作為環(huán)體系Ar的替代提及的基團L在每種情況下彼此獨立地優(yōu)選表示F、Cl、Br、 1、-^-吣2、-0!1、-(^(妒） 3、-(：(=0州(妒）2、-(：(=0)1?°，具有3-20個(：原子的任選取代的芳 基或環(huán)烷基，其它基團Ar，或具有1-25個C原子的直鏈或支鏈的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷 基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或烷氧基羰基氧基，其中此外一個或多個Η原子可以被 F、Cl、-OH或-0Si(RQ)3代替，其中RQ在每種情況下彼此獨立地表示具有l(wèi)-12個C原子，優(yōu)選l-6個C原子的烷基。
[0037]在其中基團L表示其它的基團Ar的情況下，這反之任選被一個或多個獨立的基團L 等取代。此處，基團Ar可以采用不同的含義。其在每種情況下優(yōu)選為苯環(huán)?？偣舶ㄔ谑?I) 和(Π )中的基團Ar的數(shù)目優(yōu)選為1、2、3或4,特別優(yōu)選1、2或3。
[0038] 關于本發(fā)明，表述"烷基"表示具有 1-15(8卩 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或15)個碳原子的直鏈或支鏈，飽和的脂族烴基。
[0039] 烷氧基是指其中氧原子直接連接至被烷氧基基團取代的基團或直接連接至取代 的環(huán)的〇-烷基，并且烷基如上所定義。優(yōu)選的烷氧基基團為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧 基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基，其中這些基團中的每一個還可以優(yōu)選被一個或多個 氟原子取代。烷氧基特別優(yōu)選-〇CH 3、-0C2H5、-0-n-C3H7、-0_n-C4H 9、-0-t-C4H9、-〇CF3、-OCHF2、-0CHF 或-OCHFCHF2 〇
[0040] 關于本發(fā)明，表述"氧雜烷基"表示其中至少一個非末端CH2基團已經(jīng)被-0-以不存 在相鄰的雜原子(0，s)的方式代替的烷基基團。氧雜烷基優(yōu)選包括式C aH2a+1-〇-(CH2)b-的直 鏈基團，其中a和b各自彼此獨立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;特別優(yōu)選a為1-6的整數(shù)和 b為1或2。
[0041]關于本發(fā)明，表述"烯基"表示其中存在一個或多個_CH=CH-基團的如上所定義的 烷基。如果在基團中存在兩個-CH=CH-基團，這也可以被稱為"二烯基"。烯基基團可以包含 2-15(8卩，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)個碳原子并且為支鏈或優(yōu)選為直鏈。所 述基團是未取代的或相同或不同地特別被？、(：1、8^1和/或0~單取代或多取代。此外，一個 或多個CH 2基團在每種情況下彼此獨立地以雜原子(0，S)不彼此直接連接的方式被 S-、-C三C-、-C〇-〇-、-〇C-〇-替代。如果在兩個碳原子上的CH=CH基團帶有不是氫的基團，例 如若其是非末端基團，則CH=CH基團可以兩種構型存在，即E異構體和Z異構體。通常，E異構 體(反式)是優(yōu)選的。所述烯基基團優(yōu)選包含2、3、4、5、6或7個碳原子并且表示乙烯基、巧-丙 烯基、1E-丁烯基、1E-戊烯基、1E-己烯基、1E-庚烯基、2-丙烯基、2E-丁烯基、2E-戊烯基、2E-己烯基、2E-庚烯基、3-丁烯基、3E-戊烯基、3E-己烯基、3E-庚烯基、4-戊烯基、4Z-己烯基、 4E-己烯基、4Z-庚烯基、5-己烯基或6-庚烯基。特別優(yōu)選的烯基基團為乙烯基、1E-丙烯基和 3E-丁烯基。
[0042]如果烷基基團中的一個或多個CH2基團已經(jīng)被-C = C_代替，那么存在炔基基團。一 個或多個CH2基團也可以被-C0-0-或-0-C0-代替。此處優(yōu)選以下這些基團：乙酰氧基、丙酰 氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧 基甲基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-乙酰氧基丙基、3-丙酰氧基 丙基、4-乙酰氧基丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、甲 氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、2-(甲氧基羰基）乙基、 2-(乙氧基羰基）乙基、2-(丙氧基羰基）乙基、3-(甲氧基羰基)丙基、3-(乙氧基羰基)丙基或 4_(甲氧基羰基)丁基。
[0043] 關于本發(fā)明，表述"環(huán)烷基"表示具有3-16個碳原子的環(huán)狀脂族(脂環(huán)族)基團，其 是飽和的或部分不飽和的并且是未取代的或被鹵素、羧基、硝基、烷基、烷氧基、-NH 2和/或 被-N(烷基)2單取代或多取代，其中多取代可以通過相同或不同的取代基進行。所述環(huán)烷基 基團優(yōu)選是未取代的并且具有5、6或7個碳原子。特別地，環(huán)烷基代表環(huán)己基基團。
[0044] 關于本發(fā)明，"亞烷基"代表在鏈中具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的二價脂族烴 基團，其也可以任選被鹵素、CN、羧基、硝基、烷基、烷氧基、-NH 2和/或被-N(烷基)2單取代或 多取代，其中多取代可以通過相同或不同的取代基進行。"亞烷基"優(yōu)選代表具有1、2、3、4、5 或6個碳原子的直鏈飽和脂族基團，其是未取代的或被甲基單或二取代的，特別是-CH2CH2CH2-和-CH 2C (CH3) 2CH2- 〇
[0045] 關于本發(fā)明"鹵素"代表氟、氯、溴或碘。
[0046] 關于本發(fā)明，表述"芳基如果其不在說明書或在權利要求中它處在個別情況下 不同定義-則表示具有6-14個碳原子的芳族烴，其任選被鹵素、硝基、烷基、烷氧基、-NH 2和/ 或被-N(烷基）2單取代或多取代，其中多取代通過相同或不同的取代基進行。特別地，"芳 基"代表未取代的或取代的苯基或萘基。
[0047] 關于本發(fā)明，表述"芳氧基"代表芳基-0-基團，特別是苯基-0-基團。
[0048] 關于本發(fā)明，表述"芳烷基"代表芳基-烷基基團，即代表其中芳基取代基經(jīng)由烷基 橋連接到原子、鏈、其它環(huán)、另一基團或官能團的基團。烷基橋優(yōu)選是飽和二價烴基團（"亞 烷基"），特別是亞甲基(-ch 2-)或亞乙基(-ch2-ch2-)。芳烷基基團優(yōu)選的實例是芐基和苯乙 基。對于本發(fā)明的目的，"芳烷基-〇-基團"是芳烷基基團，其經(jīng)由鍵連到烷基橋的氧原子連 接到其它原子、鏈、另一基團或官能團。芳烷基-0-基團優(yōu)選的實例是0-芐基和0-ch 2ch2-苯 基。
[0049] 式（I)和（II)中的基團Ar優(yōu)選獨立地表示選自以下的環(huán)基團：苯、萘、色烯、2-氧 代-1H-色烯、色烯2-酮、吡啶、噻吩、芴或二苯并呋喃，其任選地被一個或多個基團L取代，
[0050 ]在式(I)和(III)中下標η優(yōu)選為1或2，特別優(yōu)選為1。
[0051]可由本發(fā)明方法獲得的式(I)的特別優(yōu)選的化合物選自以下優(yōu)選的結構：


[0055] 其中：
[0056] R1獨立地表示H、鹵素、具有1-25個C原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中此外一個 或多個不相鄰的CH 2基團可以0和/或S不直接彼此連接的方式被-〇-、-s-、-co-、-co-ο-、-〇-C〇-、-〇-C〇-〇-代替，和其中此外一個或多個Η原子可以被F或C1代替。
[0057] L1在每種情況下獨立地表示如上下文對于L所定義的基團，優(yōu)選在每種情況下彼 此獨立地為？、(：1、8匕1、-^-0!1、-(^(妒) 3、-勵2或具有1-25個(：原子的直鏈或支鏈的烷基、 烷氧基、烷基幾基、烷氧基幾基、烷基幾基氧基或烷氧基幾基氧基，其中此外個或多個Η原 子可以被F或C1代替，
[0058] 其中RQ在每種情況下彼此獨立地表示具有1-12個C原子，優(yōu)選具有1-6個C原子的 烷基，和
[0059 ] p在每種情況下彼此獨立地表示0、1、2、3或4，優(yōu)選0、1或2。
[0060]因此，在優(yōu)選的實施方案中，在式(I)中，基團 [0061 ] Ar代表選自芳族部分的結構

[0064] 其中
[0065] p在每種情況下獨立地為0、1、2、3或4,和L1在每種情況下獨立地如上下文所定義。
[0066] 特別優(yōu)選式(II)的起始材料選自以下結構：

[0069] 其中
[0070] p在每種情況下獨立地為0、1、2、3或4，
[0071] L1在每種情況下彼此獨立地表示？、(：1、8廣1、-^-0!1、-(^(妒)3、-勵 2或具有1-25 個C原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或烷氧基羰基 氧基，其中此外一個或多個Η原子可以被F或C1替代，
[0072]其中RQ在每種情況下彼此獨立地表示具有1-12個C原子，優(yōu)選1-6個C原子的烷基， 和
[0073] L 在每種情況下彼此獨立地表示 F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-OH、-0Si(RQ)3、-C(=0)N (妒)2、-以=0)0，具有3-20個C原子的任選取代的芳基或環(huán)烷基，或具有1-25個C原子的直 鏈或支鏈的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基幾基、烷氧基幾基、烷基幾基氧基或烷氧基幾基 氧基，其中此外一個或多個Η原子可以被F、C1、-OH或-OSKR*^代替，
[0074]其中RQ在每種情況下彼此獨立地表示具有1-12個C原子，優(yōu)選1-6個C原子的烷基，
[0075] 對應于以上式（II)的起始材料，由其形成的式（I)的產(chǎn)物是本發(fā)明的優(yōu)選實施方 案。
[0076] 式(II)的芳族或雜芳族起始材料優(yōu)選選自以下子式：

[0079] 式(III)的芳族或雜芳族起始材料的基團X優(yōu)選選自系列氯、溴、碘和擬鹵素，選自 系列芳基磺酰氧基，其中特別是對-甲苯基磺酰氧基;烷基磺酰氧基，其任選被氟化，其中特 別是甲基磺酰氧基（甲磺酸酯基)和全氟烷基磺酰氧基，例如全氟丁基磺酰氧基(全氟丁基 磺酸酯基）、三氟甲基磺酰氧基(三氟甲磺酸酯基）；烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基氧基 羰基氧基和芳基氧基羰基氧基。烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基類的優(yōu)選基團從而可以以 式-0S0 2RF總結，其中RF =三氟甲基、對-甲苯基或全氟丁基。特別地，此處使用式（III)的起 始材料，其包含氯、溴、碘或三氟甲基磺酰氧基作為基團X。
[0080] 式（III)的硼試劑可通過原則上已知的相應烯醇的硼氫化反應獲得，如例如描述 于Bioorg.and Med.Chem.Lett.2010,（20)，3550_3556，Synthesis 1990,685或W0 2009/ 46098 A1中的?；鶊FR的選擇可視情況而優(yōu)選。
[0081 ]式(III)的硼化合物中的R優(yōu)選表示選自烷氧基和0H，特別是具有1-6個C原子的烷 氧基的基團。R特別優(yōu)選是乙氧基、正丙氧基或異丙氧基或正丁氧基。
[0082 ] 式(I)和(III)中的下標η優(yōu)選表示1 -4的整數(shù)，即1、2、3或4，和特別優(yōu)選1或2。
[0083]優(yōu)選的方法特征在于式（III)的硼化合物由通式（IV)的烯醇通過硼氫化反應制 備，
[0085] (參見Bioorg and Med Chem Lett 2010,（20)，12,3550-3556;W0 2009/46098 (2009);Synthesis(1990)685;Miyaura，N·，Science of Synthesis，（2005)6,275和 Science of Synthesis_0n1ine，Chap·6·1·7·4·2Variation 2：Catalyzed Hydroboration,D0I：10.1055/sos-SD-006-00232)〇
[0086] 在優(yōu)選的情況下，這是稀丙醇(n=l)或高稀丙基醇(n = 2)。具有取代基R =烷基或 烯基的式(III)的硼化合物可以使用鹽酸水解得到硼單酯(R = H)或通過在過量的醇中酯交 換被另一個基團R代替。
[0087]用于進行根據(jù)本發(fā)明的Suzuki偶合的催化劑是通常已知的并且優(yōu)選包含鈀。優(yōu)選 采用的催化劑可以由普通的鈀（II)鹽原位產(chǎn)生，例如，氯化鈀、溴化鈀、碘化鈀、乙酸鈀或乙 酰丙酮鈀，其可以任選地被其它的配體穩(wěn)定，例如烷基腈，或由Pd(o)類物質原位產(chǎn)生，例如 在活性碳上的鈀，或三(二苯亞甲基丙酮)-二鈀和膦配體其中Ri代表來自系列氫、 直鏈和支鏈的&-C8-烷基、乙烯基、芳基或來自系列吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩和呋喃的雜芳基 的取代基，其可以本身被其它的取代基取代，所述其它取代基來自系列直鏈和支鏈的&-C8-烷基，優(yōu)選&-C8-烷基和&-C8-芳基，直鏈和支鏈的(^-(： 8-烷基氧基和&-C8-芳基氧基，鹵化 的直鏈和支鏈的&-(：8_烷基，優(yōu)選&-C8-烷基，和鹵化的&-C8-芳基，直鏈和支鏈的&_(： 8-烷 基，優(yōu)選Q-Cs-烷基和Q-Cs-芳基氧基羰基，直鏈和支鏈的心-仏-烷基氨基，直鏈和支鏈的 Cl_C8-二烷基氨基、Cl_C8-芳基氨基、Cl_C8-二芳基氨基、甲酰基、羥基、駿基、氛基和鹵素例 如F、Cl、Br和I。備選地，也可以采用定義的鈀絡合物，其已經(jīng)在一個或多個方法步驟中由上 述配體預先生成。特別地，可以特別優(yōu)選采用雙(三苯基膦)氯化鈀（II)。
[0088]優(yōu)選采用0.0 lmol %至20mol %的量的催化劑，基于式（II)的芳族或雜芳族起始材 料。
[0089] 待采用的堿優(yōu)選選自例如氫氧化鈉、甲醇鈉、醋酸鈉、氟化鉀、磷酸鉀或碳酸鉀的 喊（參見 Zy sman-Co lman，E ·，Sc i ence of Synthesis(2010)45,175 ,Chapter 45.4.2.1.4Method 4：Alkylation of Arenes via Suzuki Reaction of Alkylboranes and Related Alkylboron Reagents with Aryl Halides；DO1:10.1055/sos-SD-〇45-00123)。
[0090] 所述方法優(yōu)選使用溶劑進行。這意味著起始材料優(yōu)選在均相中溶解并且反應。待 采用的溶劑包括極性和疏水溶劑。
[0091] 優(yōu)選的極性溶劑尤其包括醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、丁醇和戊醇，優(yōu)選甲醇;極性非質子 溶劑，例如二甲基甲酰胺(DMF)、環(huán)丁砜、碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯。
[0092] 優(yōu)選的疏水溶劑包括芳族烴，例如苯和甲苯，和脂族烴，特別是烷烴和環(huán)烷烴。特 定的優(yōu)點可以特別地通過使用具有5-15個碳原子的烷烴和環(huán)烷烴實現(xiàn)，其中正己烷、環(huán)己 烷、正庚烷、甲基環(huán)己烷、辛烷、二甲基環(huán)己烷和壬烷是特別優(yōu)選的。
[0093] 所述方法和反應混合物的后續(xù)的后處理(work-up)原則上可以作為分批反應或在 連續(xù)反應工序中進行。連續(xù)反應工序例如包括在連續(xù)攪拌槽式反應器、攪拌槽式級聯(lián) (cascade)、環(huán)管反應器或錯流反應器、流管中或在微反應器中的反應。根據(jù)需要，反應混合 物的后處理任選通過經(jīng)由固體相過濾、色譜法、不可互溶相之間的分離(例如萃取）、吸附在 固體載體上、蒸出溶劑和/或共沸混合物、選擇性蒸餾、升華、結晶、共結晶或通過膜上的納 米過濾進行。
[0094] 本發(fā)明的實施方案和變體的進一步的組合產(chǎn)生自權利要求。
[0095] 進一步優(yōu)選的方法的變體由實施例揭示，其細節(jié)-也根據(jù)一般專業(yè)知識概括-是根 據(jù)本發(fā)明的方法和其產(chǎn)品的優(yōu)選實施方案的代表。
[0096] 以下參考工作實施例更詳細地解釋本發(fā)明，但不因此加以限制。
【具體實施方式】 [0097]實施例
[0098] 實施例1.1，2_氧雜環(huán)戊硼烷和1，2_氧雜環(huán)己硼烷的制備 [0099]實施例1.1.2-丁氧基-1，2-氧雜環(huán)戊硼烷
[0101] 標題化合物根據(jù)WO 2009/046098 A1通過使用丁醇的硼氫化和酯交換制備。
[0102]實施例1.2.2-乙氧基-1，2-氧雜環(huán)戊硼烷
[0104]將起始材料2-丁氧基-1，2-氧雜環(huán)戊硼烷（lg)在10ml EtOH中在60°C下攪拌120分 鐘，和在4-8小時之后，在100毫巴下經(jīng)受真空蒸餾。首先，分離出EtOH和BuOH，并且隨后蒸餾 出產(chǎn)物2-乙氧基-1，2-氧雜環(huán)戊硼烷。
[0105]實施例1.3.2-羥基-1，2-氧雜環(huán)戊硼烷
[0107] 將水(50ml)和IN HC1 (10ml)加入到5g的2-丁氧基-1，2-氧雜環(huán)戊硼烷，并且將混 合物在20-30°C下攪拌6小時。將溶劑水、形成的丁醇和所采用的鹽酸在30°C下真空移除，和 形成了作為無定型固體的產(chǎn)物1，2_氧雜環(huán)戊硼烷-2-醇。
[0108] 實施例1.4.2-丁氧基-1，2-氧雜環(huán)己硼烷
[0110] 類似于實施例1.1通過使用丁醇的硼氫化和酯交換制備了標題化合物。
[0111] 實施例2
[0112] 實施例2.1.3-(4-羥基苯基)-6,8-雙(3-輕丙基)色烯-2-酮
[0114] 準備措施:A)在氮氣下，制備Pd催化劑(0.267g/氯化鈀（II))和0.176g的NaCl的在 6.5ml的去離子水中的溶液。
[0115] B)制備配體（1.4g/2-二環(huán)己基膦基-2，6-二-異丙氧基-1，1-二聯(lián)苯基）的溶液和 在氮氣下加入在5ml的THF中0.21ml的三乙胺。
[0116] C)制備85g NaCl在380ml去離子水中的溶液。
[0117] 工序:起初將1.15kg的THF引入到具有攪拌器的經(jīng)惰性化的（inertiSed)2L裝置 中，隨后加入色烯酮起始材料(6,8-二溴-3-(4-羥苯基)-色烯-2-酮，59g)和碳酸鈉(35g)， 之后加入硼酸酯(2-丁氧基-1，2-氧雜環(huán)戊硼烷，參見實施例l.l，49g)和催化劑以及配體溶 液(A，B)，和在攪拌下加入水性NaCl溶液(C)。使用氮氣將混合物再惰性化兩次并且隨后在 90°C下攪拌24小時。隨后將混合物冷卻至40°C，和分離出水性相。
[0118] 后處理(work-up):將145g的NaCl溶液（18wt%)和12g的HC1(25%)加入到有機相 中，并用其洗滌有機相。隨后將水相分離。將160g的NaCl溶液（18wt% )加入到有機相中并且 用其洗滌有機相。隨后將水相分離。使用相同量的NaCl溶液（18wt%)重復一次該步驟。為了 進一步純化產(chǎn)物溶液，使用懸浮在25ml的THF中的活性炭（15g)填充Seitz過濾器，將有機相 通過其過濾，和隨后用250g的THF沖洗過濾器。
[0119] 將產(chǎn)物溶液計量加入至2L裝置中，所述裝置已經(jīng)在中間時期清理，和將溶劑THF在 90°C下蒸出。此處隨著增加真空（約1000毫巴至約300毫巴）移除溶劑。初次結晶在約200ml 的殘余體積時形成。隨后分批（in port ions)計量加入約580ml的乙腈，并且將約100g的 THF/乙腈混合物蒸餾出。
[0120]將混合物冷卻至50°C，隨后在約6-10小時的期間冷卻至0°C。將形成的結晶物質濾 出并且每次用60ml的冷的乙腈沖洗兩次。在40°C下，在真空下將無色結晶固體干燥至恒重。 [0121 ]收率:88 % (>97 % 純度，根據(jù)HPLC)。
[0122] 形成的材料任選由乙腈/水（10:1)重結晶。
[0123] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)59.70(br,lH),8.06(s,lH),7.58(d,J = 8.7Hz,2H),7.39 (d ,J = 2.1Hz,lH),7.29(d ,J = 2.1Hz,lH),6.84(d ,J = 8.7Hz,2H),4.51(t ,J = 5.1Hz,lH), 4.47(t ,J = 5.1Hz,lH),3.47(q ,J = 5.2Hz,2H),3.43(q ,J = 5.2Hz,2H),2.84-2.76(m,2H), 2.71-2.62(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)。
[0124] 實施例2.2.2-甲基丙烯酸3-{3-[4-(2-甲基丙烯酰氧基）苯基]-6-[3-(2-甲基丙 烯酰氧基)丙基]-2-氧代-2H-色烯-8-基}丙基酯(酯化成甲基丙烯酸酯）
[0126] 在冰冷下，將甲基丙烯酸(8.5g，99.0mmol)和DMAP(0.5g)，隨后是1-(3-二甲基氨 基丙基)-3_乙基碳化二亞胺（15.0g, 96.6mmol)在20ml的二氯甲燒中的溶液加入至懸浮在 230ml的二氯甲烷中的3-(4-羥基苯基)-6,8-雙-(3-羥丙基)色烯-2-酮（10. lg，25. lmmol) 中。在1小時之后，移除冰冷，并且在室溫下攪拌反應12小時。真空移除溶劑，并且通過色譜 法(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘余物，得到無色晶體的2-甲基丙烯酸3-{3-[4-(2_甲基丙烯 酰氧基)苯基]-6-[3-(2-甲基丙烯酰氧基)丙基]-2-氧代-2H-色烯_8_基}丙基酯。
[0127] 熔點：49°C。
[0128] 實施例3.4-[2_乙基-4-(4-戊基苯基)苯基]-2,6-雙(3-輕丙基)苯酚
[0130] 起初將2 · 90g(27 · 4mmol)的無水碳酸鈉、100 · 0mg(0 · 56mmol)的氯化鈀（11)、 180.0mg(0·39mmol)的2-二環(huán)己基膦基-2'，6二異丙基-1，1 二聯(lián)苯引入到30ml的水中， 并且加入7.8g(13mmol)的二溴化(叔丁基(2,6_二溴-4-[2-乙基-4-(4-戊基苯基)苯基]苯 氧基)二甲基硅烷)和4.10g (28.9mmol)的2-丁氧基-1，2-氧雜環(huán)戊硼燒在200ml的四氫呋喃 中的溶液。加入120yl(0.87mmol)的三乙胺，并且使用氮氣將混合物脫氣20分鐘并且隨后在 回流下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，并且加入水和MTB醚。在反應溶液已經(jīng)被攪 拌之后，分離相，水相用MTB醚萃取，并且合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，使用硫酸鈉 干燥，過濾并且在真空中蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用甲苯/乙酸乙酯（1:1)通過350ml的硅膠過濾，并 且將產(chǎn)物級分合并并且在真空中蒸發(fā)。
[0131] 4 NMR(500MHz，DMS〇-d6)
[0132] 5 = 0.89ppm(t,7.08Hz,3H,CH3) ,1.05(t,7.92Hz,3H,CH3),1.33(mc,4H,CH2), 1.62 (五重峰，7.29Hz ,2H,CH2) ,1.73(五重峰，6.73Hz ,2H,CH2)，2.69-2.58(m，8H,芐基-CH2)， 3.45(9,6.42抱，紐，012)，4.52(七，5.04泡，2!1，0!〇,6.89(8,2!1，芳族-!〇,7.2((1，7.9抱，1!1， 芳族-Η)，7 · 29(d，8 · 98Hz，2H，芳族-Η)，7 · 46(dd，7 · 92，1 · 90Hz，1H，芳族-Η)，7 · 54(d， 1.78抱，1!1，芳族-!〇,7.59((1，8.12抱，2!1，芳族-!〇,8.25(8，1!1，芳族-〇!〇。
[0133] 類似于實施例2制備了以下(雜)芳基醇：
[0134] 實施例4.
[0136] 與1當量的2-丁氧基-1，2-氧雜環(huán)戊硼烷的反應。
[0137] 收率:61%，含量:97%。
[0138] 實施例5.
[0140] 與3當量的2-丁氧基-1，2-氧雜環(huán)戊硼烷的反應。
[0141] 收率:38%，含量:84%。
[0142] 實施例6.
[0144] 與1當量的2-丁氧基-1，2-氧雜環(huán)戊硼烷的反應。
[0145] 收率:97%，含量:>98%。
[0146] 實施例7.
[0148] 與1當量的反應。
[0149] 收率:95%，含量:>98%。
[0150] 實施例8.
[0152] 與1當量的2-丁氧基-1，2_氧雜環(huán)戊硼烷的反應。
[0153] 收率:97%，含量:>97%。
[0154] 實施例9.
[0156] 與1當量的2-丁氧基-1，2-氧雜環(huán)戊硼烷的反應。
[0157] 收率:96%，含量:>98%。
[0158] 后處理在每種情況下使用標準實驗室方法進行。分析對應于文獻值。
【主權項】
1. 制備式(I)的化合物的方法，(I)， 其中Ar代表任選取代的單環(huán)或多環(huán)的芳環(huán)或雜芳環(huán)體系， P 表不1、2、3、4、5或6， 和 η表示1、2、3或4， 包括在堿和過渡金屬催化劑的存在下使式(II)的起始材料， Ar-[X]P (II)， 其中紅具有以上給出的含義和X表示BrXU1、任選氟化的烷基磺酸酯或芳基磺酸酯， 與式(III)的硼化合物反應(III)， 其中n具有以上給出的含義和 R表示OH、OR '或NR ' R〃，其中 R'和R 〃各自彼此獨立地表示具有1-15個C原子的（環(huán))烷基，具有2-15個C原子的烯基， 或芳基。2. 根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于 η表示1或2。3. 根據(jù)權利要求1或2的方法，其特征在于 Ar表示選自苯、萘、色稀、2-氧代-IH-色稀、色稀-2-酮、啦啶、噻吩、荷或二苯并咲喃的 環(huán)基團，其任選被一個或多個基團L取代，和 L 在每種情況下彼此獨立地表示 F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-OH、-0Si(R°)3、-C(=0)N(R°) 2、-C(=0)R()，具有3-20個C原子的任選取代的芳基或環(huán)烷基，基團Ar或具有l(wèi)-25個C原子的直 鏈或支鏈的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基幾基、烷氧基幾基、烷基幾基氧基或烷氧基幾基 氧基，其中此外一個或多個H原子可以被F、C1、-OH或-OSi(R t3)3代替，其中Rt3在每種情況下彼 此獨立地表示具有1-12個C原子的烷基。4. 根據(jù)權利要求1-3的一項或多項的方法，其特征在于 P為1或2。5. 根據(jù)權利要求1-4的一項或多項的方法，其特征在于 P為2 〇6. 根據(jù)權利要求1-5的一項或多項的方法，其特征在于，在式(I)中，基團 Ar代表選自以下的結構 其中P在每種情況下獨立地為O、I、2、3或4和 L1在每種情況下獨立地如在權利要求3中的基團L所定義。7. 根據(jù)權利要求1-6的一項或多項的方法，其特征在于所述反應在溶劑中進行。8. 根據(jù)權利要求1-7的一項或多項的方法，其特征在于所述反應在含鈀催化劑的存在 下進行。9. 根據(jù)權利要求1-8的一項或多項的方法，其特征在于所述反應在堿的存在下進行，所 述堿選自氫氧化鈉、甲醇鈉、醋酸鈉、氟化鉀、磷酸鉀和碳酸鉀。10. 根據(jù)權利要求1-9的一項或多項的方法，其特征在于式（III)的化合物由式（IV)的 烯醇通過硼氫化制備11. 根據(jù)權利要求1-10的一項或多項的方法，其特征在于式（I)的化合物進一步被轉化 成式(V)的（甲基)丙烯酸酯，
【文檔編號】C07C33/20GK105884730SQ201610081488
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年2月5日
【發(fā)明人】A·巴特, M·赫爾姆雷馳
【申請人】默克專利股份有限公司