專利名稱：芳基甘氨酰胺衍生物及其作為nk1 拮抗劑和5－羥色胺再吸收抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及其中牽涉有P物質(zhì)的疾病的治療，例如下述障礙或病癥的治療，例如抑郁、泛化性焦慮癥、恐怖、創(chuàng)傷后精神緊張綜合征、回避型人格障礙、強(qiáng)迫癥、驚恐性障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)、胃腸道障礙、精神分裂癥的負(fù)性癥狀、經(jīng)前期綜合征、壓迫性失禁。
背景技術(shù)：
哺乳動(dòng)物神經(jīng)激肽是發(fā)現(xiàn)于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肽類神經(jīng)遞質(zhì)。三種主要的神經(jīng)激肽是P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)。至少NKA的N-末端延長(zhǎng)形式是已知的。對(duì)主要的神經(jīng)激肽來說，已知有三種受體類型。基于它們對(duì)神經(jīng)激肽SP、NKA和NKB的相對(duì)選擇性，受體分別分為神經(jīng)激肽1(NK1)、神經(jīng)激肽2(NK2)和神經(jīng)激肽3(NK3)。在外周，SP和NKA位于C-傳入感覺神經(jīng)元，這些神經(jīng)元以被稱為C-纖維的無髓神經(jīng)末梢為特征，被這些神經(jīng)元的選擇性去極化或者C-纖維的選擇性刺激所釋放。C-纖維位于氣道上皮，并且已經(jīng)知道速激肽是產(chǎn)生深遠(yuǎn)作用的原因，這些作用明顯與很多哮喘患者中觀察的癥狀相似。哺乳動(dòng)物氣道中速激肽的釋放或引入的影響包括支氣管收縮、微血管滲透性增加、血管舒張、粘液分泌增加和肥大細(xì)胞活化。與NK1、NK2和NK3受體相互作用、具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的神經(jīng)激肽拮抗劑已有文獻(xiàn)描述。確切而言，國際公報(bào)WO98/07722、WO 96/39383與WO 98/25617和地區(qū)公報(bào)EP 428434、EP 474561、EP 515240與EP 559538公開了多種化學(xué)結(jié)構(gòu)的制備。
NK1活性也在抑郁和焦慮中有牽連，具有遺傳性改變NK1受體的小鼠減少了焦慮相關(guān)性行為(Santarelli，L，et.al.，Proc.Nat.Acad.Sci.(2001)，98，1912)，并且還報(bào)道了NK1拮抗劑在抑郁動(dòng)物模型中是有效的(Papp，M.，et.al.，BehaV.Brain Res.(2000)，115，19)。
據(jù)稱，選擇性P物質(zhì)拮抗劑對(duì)重癥抑郁的治療是有效和安全的(Kramer，M.S.et al.，Neuropsychopharmacology(2004)29，385-392)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括具有神經(jīng)激肽1(″NK1″)拮抗劑活性的化合物。本發(fā)明的芳基甘氨酸化合物是符合式I的那些 其中R1和R2獨(dú)立地選自C1-6烷基或C1-6烯基，或者與它們所鍵合的N一起形成具有4、5、6、7或8個(gè)原子的雜環(huán)或者被取代基取代的所述具有4、5、6、7或8個(gè)原子的雜環(huán)，所述取代基選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3個(gè)鹵素部分取代的C1-4烷基、氨基、或者被C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3個(gè)鹵素部分取代的C1-4烷基取代的氨基；R3是C1-6烷基；R4是氫；n是0、1或2；Ar1是苯基或者取代的苯基，所述取代基獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3個(gè)鹵素部分取代的C1-4烷基；Ar2是苯基、萘基、四氫萘(tetralin)、或者取代的苯基、萘基或四氫萘，所述取代基獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3個(gè)鹵素部分取代的C1-4烷基。
本發(fā)明也包括這些化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、體內(nèi)可水解的前體(in vivo-hydrolysable precursor)和藥學(xué)上可接受的鹽，含有它們的藥物組合物和制劑，單獨(dú)或者與其他治療活性化合物或物質(zhì)聯(lián)合使用它們治療疾病和病癥的方法，用于制備它們的方法和中間體，它們作為藥物的用途，它們?cè)谒幬镏圃熘械挠猛荆退鼈児┰\斷和分析目的的用途。
具體的本發(fā)明化合物是符合式II的那些的化合物、其體內(nèi)可水解的前體和其藥學(xué)上可接受的鹽
其中J是如上所定義的-NR1R2，或者J選自式III、IV或V的部分 其中當(dāng)J是-NR1R2時(shí)，R1和R2獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷?；?、-CH2-C(＝O)-O-R9或雜環(huán)，其中任意所述C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷?；螂s環(huán)部分可以被1、2或3個(gè)鹵素部分、氨基或者被C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3個(gè)鹵素部分取代的C1-4烷基取代的氨基取代，R9選自氫或C1-6烷基；或者-(CH2)kX，其中X選自-OH、-OR5、-C(＝O)R5或-NR5R6，k是0、1、2、3或4，其中R5和R6獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基亞甲基或C1-6烯基，其中任意所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基亞甲基或C1-6烯基可以具有1、2或3個(gè)鹵素取代基，或者R5和R6與它們所鍵合的N一起形成具有4、5、6或7個(gè)原子的雜環(huán)或者被取代基取代的所述具有4、5、6、7或8個(gè)原子的雜環(huán)，所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-6烷?；?、或者被1、2或3個(gè)鹵素部分、氨基或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或被0、1、2或3個(gè)鹵素部分取代的C1-4烷基取代的氨基取代的C1-4烷氧基或C1-6烷?；?，
其條件是R1和R2不都是氫；當(dāng)J是式III部分時(shí)，m是0、1或2；當(dāng)J是式IV部分時(shí)，m是2或3；當(dāng)J是式V部分時(shí)，m是2或3，Y選自H、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷?；駽1-6烷氧基羰基，其中任意所述C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷酰基或C1-6烷氧基羰基可以具有1、2或3個(gè)鹵素取代基；其中就任意的式III、IV或V部分而言，Z是C1-6烷基、-NR7R8或鹵素，i是0、1或2，其中R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6烯基或-(CH2)kX，其中X選自H、-OH、-OR5、-C(＝O)R5或-NR5R6，或者R7和R8與它們所鍵合的N一起形成式VI、VII、VIII或IX部分 其中任意所述式VI、VII、VIII或IX部分可以被1、2或3個(gè)選自C1-4烷基、鹵素或＝O的部分取代；Ar1是苯基或者取代的苯基，所述取代基獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3個(gè)鹵素部分取代的C1-4烷基；Ar2是苯基、萘基、四氫萘，或者取代的苯基、萘基或四氫萘，所述取代基獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3個(gè)鹵素部分取代的C1-4烷基；其條件是當(dāng)J是式V部分時(shí)，Ar2不是苯基。
具體的本發(fā)明化合物是本文實(shí)施例的那些。
本發(fā)明的另一方面是本文所述化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸制備的的藥學(xué)上可接受的鹽，所述無機(jī)酸或有機(jī)酸提供生理學(xué)上可接受的陰離子。
本發(fā)明化合物的具體的藥學(xué)上可接受的鹽是其中無機(jī)或有機(jī)酸選自如下的那些鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、氨基磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、富馬酸、乙磺酸、苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、水楊酸和奎尼酸。
本發(fā)明的另一方面是藥物組合物，包含本發(fā)明化合物或者其體內(nèi)可水解的前體或藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一方面是治療其中NK1受體的拮抗作用是有益的疾病病情的方法，該方法包含對(duì)溫血?jiǎng)游锝o藥有效量的本發(fā)明化合物或者其體內(nèi)可水解的前體或藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明化合物或者其體內(nèi)可水解的前體或藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用在其中NK1受體的拮抗作用是有益的疾病病情中。
本發(fā)明的另一方面是治療其中NK1受體的拮抗作用是有益的障礙或病癥的方法，所述障礙或病癥選自癌癥患者中的抑郁(depression in cancerpatients)、帕金森氏病患者中的抑郁(depression in Parkinson′s patients)、心肌梗塞后抑郁(postmyocardial infarction depression)、亞綜合征癥狀性抑郁(subsyndromal symptomatic depression)、不孕婦女中的抑郁(depression ininfertile women)、小兒抑郁(pediatric depression)、重癥抑郁(major depression)、單一發(fā)作性抑郁(single episode depression)、復(fù)發(fā)性抑郁(recurrentdepression)、兒童虐待誘發(fā)的抑郁(child-abuse induced depression)、產(chǎn)后抑郁(post-partum depression)、泛化性焦慮癥(generalized anxiety disorder)、廣場(chǎng)恐怖(agoraphobia)、社會(huì)恐怖(social phobia)、單純型恐怖癥(simple phobias)、創(chuàng)傷后精神緊張綜合征(posttraumatic stress syndrome)、回避型人格障礙(avoidant personality disorder)、強(qiáng)迫癥(obsessive-compulsive disorder)、驚恐性障礙(panic disorder)、癡呆(dementia)、高催乳素血癥(hyperprolactinaemia)、小腦性共濟(jì)失調(diào)(cerebellar ataxia)、胃腸道障礙(gastrointestinal tractdisorders)、精神分裂癥的負(fù)性癥狀(negative symptoms of schizophrenia)、經(jīng)前期綜合征(premenstrual syndrome)和壓迫性失禁(stress incontinence)，該方法包含給藥治療所述障礙或病癥有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在具體的本發(fā)明方面中，治療本文提到的障礙或病癥的方法包含給藥本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體的組合。
符合式I的化合物和它們體內(nèi)可水解的前體或藥學(xué)上可接受的鹽可以借助本文所描述和示例的方法、與之相似的方法和化學(xué)領(lǐng)域已知的方法加以制備。如果不是能夠商購的，這些方法的原料可以借助利用相似或類似于已知化合物合成的技術(shù)從化學(xué)領(lǐng)域中選擇的工藝加以制備。
藥學(xué)上可接受的鹽可以按照常規(guī)方式從相應(yīng)的酸制備。非藥學(xué)上可接受的鹽作為中間體可能是有用的，因此是本發(fā)明的另一方面。
本領(lǐng)域熟知如何制備旋光活性形式(例如拆分外消旋形式或者從旋光活性原料合成)，所有旋光活性形式、對(duì)映體都是本發(fā)明的化合物。進(jìn)而，對(duì)映體的混合物能夠具有神經(jīng)激肽活性，純對(duì)映體之一也能夠具有神經(jīng)激肽活性。
下列生物學(xué)試驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)和實(shí)施例起到闡述和進(jìn)一步描述發(fā)明的作用。
借助標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)和臨床研究可以證明本發(fā)明化合物或者其體內(nèi)可水解的前體或藥學(xué)上可接受的鹽(以下統(tǒng)稱為“化合物”)的實(shí)用性，包括在下述出版物中公開的那些。
生物學(xué)測(cè)定使Fluo-4染料的NK1FLIPR測(cè)定利用由Molecular Devices，Inc.銷售的裝置進(jìn)行FLIPR測(cè)定，該裝置被設(shè)計(jì)成在高通量全細(xì)胞測(cè)定中精確測(cè)量細(xì)胞熒光(Schroeder et.al.，J.Biomolecular Screening，1(2)，p 75-80，1996)。
利用FLIPR儀器評(píng)價(jià)化合物阻斷U373細(xì)胞對(duì)NK1受體激動(dòng)劑乙酰-[Arg6，Sar9，Met(O2)11]-P物質(zhì)(ASMSP)的響應(yīng)的效力。
在37℃下向U373細(xì)胞加載Fluo-4染料(Molecular Probes)達(dá)45min，在室溫下暴露于漸變濃度的化合物達(dá)15min，然后用10nM-12nMASMSP(大約EC80濃度)攻擊。測(cè)量響應(yīng)值，為激動(dòng)劑加入后的峰相對(duì)熒光。從每種化合物的十一點(diǎn)濃度-響應(yīng)曲線計(jì)算pIC50。
試劑細(xì)胞培養(yǎng)基Eagle’s MEM，含有Earle’s鹽和1-谷氨酰胺(500mL)Cellgro 10-010-CV非必需氨基酸，100×(5mL) Cellgro 25-025-CI丙酮酸鈉，100mM(5mL) Cellgro 25-000-CIL-谷氨酰胺，200mM(5mL) Cellgro 25-005-CIFBS(50mL) Cellgro 35-010-CV細(xì)胞收獲試劑DPBS，1x，不含Ca++& Mg++Cellgro 21-031-CV
1x胰蛋白酶-EDTA(0.5％胰蛋白酶，0.53％EDTA-4Na)Cellgro 25-052-CI細(xì)胞平板接種介質(zhì)UltraCULTURE BioWhittaker 12-725FL-谷氨酰胺，200mM(5mL/500mL) Cellgro 25-005-CI工作緩沖液10x Hank’s平衡鹽溶液(100mL/L)Gibco 14065-056HEPES緩沖液1M(15mL/L，[最終]15mM) Cellgro 25-060-CI丙磺舒(0.71g溶于6mL 1M NaOH供1L用，[最終]2.5mM) Sigma P-8761DDH2O至1L，用NaOH調(diào)節(jié)pH至7.4染料溶液Fluo-4，AM染料，Molecular Probes F-14201。將50μg凍干染料溶于23μLDMSO加23μL Pluronic F-127(Molecular Probes P-3000)中。然后將46μL增溶的fluo-4染料加入到10mL工作緩沖溶液中，得到5μM的工作染料濃度。每10mL稀釋染料足以供384孔板細(xì)胞之用，每孔25μL。
激動(dòng)劑乙酰-[Arg6，Sar9，Met(O2)11]-P物質(zhì)(ASMSP)3.33×10-2M的儲(chǔ)備溶液。將100mg溶于3.05mL DMSO，以等分試樣貯存在4℃下。
多用試劑DMSO(以溶解化合物和末端洗滌)細(xì)胞培養(yǎng)和平板接種工藝使U373細(xì)胞生長(zhǎng)在上述細(xì)胞培養(yǎng)基中(30mL每只T-150燒瓶)，如下當(dāng)融合時(shí)收獲。抽吸除去培養(yǎng)基，用不含Ca++和Mg++的12mL DPBS洗滌1x。抽吸DPBS，用3mL胰蛋白酶EDTA代替。使細(xì)胞加胰蛋白酶/EDTA在室溫下溫育約2min，直至細(xì)胞從燒瓶上脫離。加入9mL培養(yǎng)基淬滅收獲反應(yīng)，通過研制使細(xì)胞重懸浮。
每四天傳代細(xì)胞，轉(zhuǎn)移密度為1∶4。就實(shí)驗(yàn)而言，計(jì)數(shù)細(xì)胞，在400xg下離心沉淀5min，重懸浮在細(xì)胞平板接種介質(zhì)中，密度為480,000細(xì)胞/mL。利用Labsystems Multidrop 384將25μL這種細(xì)胞懸液加入到黑壁384孔板(Falcon Microtest，353962)的每孔中，得到12,000細(xì)胞/孔。使用前，使板在37℃下溫育過夜(最少15h，最多23h)。
化合物和激動(dòng)劑制備將化合物溶于DMSO，濃度為10mM，將120μL這些溶液轉(zhuǎn)移至96孔圓底聚丙烯貯存板(Costar 3365)的每行第一個(gè)孔中(第1欄)。然后利用Biomek 2000將兩個(gè)所述板上的化合物同時(shí)系列稀釋在DMSO中。將4μL每種稀釋液轉(zhuǎn)移至深孔板(Beckman Coulter 267006)，該板經(jīng)過預(yù)先準(zhǔn)備已經(jīng)在每孔中含有400μL新鮮制備的工作緩沖液。這種工藝所得濃度如表1所示。測(cè)定中的最終化合物濃度跨越11個(gè)點(diǎn)，在10μM與0.1nM之間，增量為半數(shù)對(duì)數(shù)(half-log increment)。
混合孔的內(nèi)容物，將45μL每種稀釋液轉(zhuǎn)移--一式兩份--至384孔聚丙烯化合物加載板(Fisher 12-565-507)，以便該384孔板含有來自兩個(gè)96孔板跨越上述濃度范圍的每種化合物一式兩份。板的第23和24欄不含化合物，且充當(dāng)對(duì)照。向第23和24欄的孔A-N僅加載激動(dòng)劑，因此代表最大響應(yīng)。向第23和24欄的孔O-P僅加載緩沖液，沒有激動(dòng)劑，因此代表最小響應(yīng)。
如下制備ASMSP激動(dòng)劑加載板取儲(chǔ)備濃度的ASMSP，稀釋在工作緩沖液中，得到3.3×10-8M的濃度。將45μL這種溶液轉(zhuǎn)移至384孔聚丙烯激動(dòng)劑加載板(Fisher 12-565-507)的所有孔，孔O23、O24、P23和P24除外，它們僅含有緩沖液，充當(dāng)未受刺激的對(duì)照。
染料加載細(xì)胞和加入化合物就細(xì)胞的每個(gè)384孔測(cè)定板而言，如上方法/試劑一節(jié)所述制備10mL稀釋的Fluo-4染料。首先，在CCS Packard板洗滌器上將每個(gè)384孔細(xì)胞板用工作緩沖液洗滌一次。用手除去孔中任何殘留的洗滌后緩沖液，利用Labsystems Multidrop 384加入25μL每孔的Fluo-4染料。將細(xì)胞板放回37℃溫育器達(dá)45min，使染料滲透細(xì)胞。染料加載45min后，將細(xì)胞板用工作緩沖液洗滌兩次，每孔留下30μL體積的緩沖液。利用PlateMate將5μL化合物稀釋液從化合物板轉(zhuǎn)移至細(xì)胞板。在室溫暗處，在化合物的存在下避光溫育測(cè)定板15min，然后加載到FLIPR上。
記錄FLIPR中的響應(yīng)15min的化合物預(yù)溫育后，將板加載到FLIPR儀器上，加入15μLASMSP激動(dòng)劑，記錄細(xì)胞對(duì)激動(dòng)劑的響應(yīng)達(dá)90秒。測(cè)量響應(yīng)，為激動(dòng)劑加入后的峰相對(duì)熒光。
數(shù)據(jù)分析
將由FLIPR生成的.stat文件所含結(jié)果粘貼到Excel分析模板中，排除異常值后，利用XLfit在模板內(nèi)計(jì)算IC50值。報(bào)告單個(gè)的IC50值以及pIC50。當(dāng)一種化合物所得兩個(gè)IC50相差超過3倍時(shí)，再測(cè)定該化合物一次或兩次，以重新確定該值。
結(jié)果在SERT測(cè)定法中得到的本發(fā)明化合物的Ki值在小于2nM至約180nM內(nèi)變化。在FLIPR測(cè)定法中得到的本發(fā)明化合物的IC50值從約70nM至約2μM內(nèi)變化。
實(shí)施例下列實(shí)施例闡述但不限制本發(fā)明，在其說明中，只要適用并且除非另有規(guī)定，使用下列術(shù)語、縮寫和條件aq.，含水；atm，大氣壓；BOC，1，1-二甲基乙氧基羰基，ACN，乙腈；DCM，二氯甲烷；DMR，N，N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亞砜；EtOH，乙醇；Et2O，二乙醚；EtOAc，乙酸乙酯；h，小時(shí)；HPLC，高效液相色譜；HOBT，1-羥基苯并三唑；MeOH，甲醇；min，分鐘；MS，質(zhì)譜；NMR，核磁共振；psi，磅/平方英寸；RT，室溫；sat.，飽和；TEA，三乙胺；TFA，三氟乙酸；THF，四氫呋喃。
術(shù)語“雜環(huán)”單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用，表示具有至少3個(gè)且至多20個(gè)原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)或分子，其具有一個(gè)或多個(gè)多價(jià)雜原子作為環(huán)狀結(jié)構(gòu)的一部分，所述原子獨(dú)立地選自O(shè)、N、P或S。雜環(huán)可以是飽和、部分飽和或不飽和的，可以具有由一個(gè)或多個(gè)雙鍵鏈接的原子，并且可以構(gòu)成一個(gè)或多個(gè)可能鏈接或稠合的環(huán)，其中稠合環(huán)共享其間的至少兩個(gè)原子。雜環(huán)可以具有或沒有芳香性。
溫度以攝氏度(℃)給出；除非另有規(guī)定，操作是在室溫或環(huán)境溫度(18-25℃)下進(jìn)行的。
有機(jī)溶液經(jīng)無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥；溶劑的蒸發(fā)是利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓(4.5-30mmHg)下進(jìn)行的，浴溫最高60℃。
色譜表示硅膠快速柱色譜，另有注解除外；溶劑混合物的組成以體積百分比或體積比給出。
當(dāng)給出時(shí)，NMR數(shù)據(jù)是主要診斷質(zhì)子的δ值的形式(相對(duì)于內(nèi)標(biāo)物四甲基硅烷，以百萬分之份數(shù)(ppm)給出)，在300MHz下測(cè)定。
熔點(diǎn)是未校正的。
質(zhì)譜(MS)是利用自動(dòng)化系統(tǒng)得到的，采用大氣壓化學(xué)電離(APCI)，另有指示除外。記錄了相當(dāng)于主要同位素組分的質(zhì)量或者具有多種質(zhì)量和幾乎相同豐度(同位素分裂)的化合物的最低質(zhì)量。
在將最終化合物轉(zhuǎn)化為檸檬酸鹽時(shí)，將游離堿溶于MeOH、DCM或CAN，與檸檬酸(1.0當(dāng)量)的MeOH溶液合并，在減壓下濃縮，在真空下干燥(25-60℃)。在從Et2O中過濾分離鹽時(shí)，將化合物的檸檬酸鹽在Et2O中攪拌4-18h，過濾回收，用Et2O洗滌，在真空下干燥(25-60℃)。
實(shí)施例1N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺 使N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(40mg，0.087mmol)、甲酸(0.25mL，6.4mmol)和甲醛(37％aq.，1.9mL，26mmol)在100℃下反應(yīng)1h。將冷卻的反應(yīng)用飽和NaHCO3水溶液中和，用DCM萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土墊過濾，在減壓下除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過SiO2色譜處理(0-5％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物(27mg，66％)。MS m/z 473.3(M+H)+.1H NMR(300.1MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.98-6.96(m，2H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，5.03(dd，J＝19.5，14.3Hz，2H)，4.40(s，1H)，3.94(s，3H)，3.94(s，3H)，3.69(s，3H)，2.44(broad s，4H)，2.44(broad s，4H)，2.14(s，3H).向標(biāo)題化合物(27mg)的甲醇溶液加入檸檬酸(11mg，1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為白色泡沫。MS m/z 473.3(M+H)+.
利用下列方法合成必需的N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺。
實(shí)施例2N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺.
將4-[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(123mg，0.22mmol)在1∶1 TFA∶DCM(20mL)中去保護(hù)。1h后，在減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物溶于DCM，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土墊過濾，在減壓下除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過SiO2色譜處理(0-5％2M NH3的MeOHDCM溶液)，得到標(biāo)題化合物(83mg，82％)。MS m/z 459.2(M+H)+.1H NMR(300.1MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，8.01(d，J＝7.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.20(t，J＝8.2Hz，1H)，6.97(s，2H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，5.03(dd，J＝21.3，14.2Hz，2H)，4.43(s，1H)，3.95(s，3H)，3.69(s，3H)，2.71-2.69(m，7H)，2.43-2.41(m，4H).向標(biāo)題化合物(39mg)的甲醇溶液加入檸檬酸(16mg，1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為白色泡沫。MS m/z 459.3(M+H)+.
利用下列方法合成必需的4-[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
使[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基](3-甲氧基苯基)乙酸(100mg，0.28mmol)、3-甲氧基-4-[(甲氨基)甲基]-2-萘腈(64mg，0.28mmol)、HOBT(58mg，0.43mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(66mg，0.34mmol)一起在DCM(10mL)中、于RT下反應(yīng)過夜。使反應(yīng)混合物在水(20mL)與DCM(20mL)之間分配。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土墊過濾，在減壓下除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過SiO2色譜處理(0-50％EtOAc己烷)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(123mg，77％)。MS m/z 559.4(M+H)+.1HNMR(300.1MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，8.04-7.96(m，2H)，7.61-7.54(m，2H)，7.21(t，J＝8.3Hz，1H)，6.97-6.95(m，2H)，6.84(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.51(s，1H)，3.95(s，3H)，3.69(s，3H)，3.29-3.26(m，4H)，2.67(s，3H)，2.47-2.37(m，4H)，1.38(s，9H).
利用下列方法合成必需的[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基](3-甲氧基苯基)乙酸。
使(3-甲氧基苯基)硼酸(345mg，1.61mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(300mg，1.61mmol)和乙醛酸一水合物(148mg，1.61mmol)一起在DCM(10mL)中回流反應(yīng)過夜。在減壓下除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過SiO2色譜處理(0-10％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物(531mg，94％)。MS m/z 351.1(M+H)+，295.1(M+H-叔丁基)。1H NMR(300.1MHz，DMSO)δ12.39(s，0.2H)，7.27(t，J＝8.4Hz，1H)，6.97-6.94(m，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，3.97(s，1H)，3.74(s，3H)，3.36-3.26(m，10H[4H+H2O])，2.40-2.31(m，4H)，1.37(s，9H).
實(shí)施例3N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-吡咯烷-1-基乙酰胺.
使(4-氟苯基)(吡咯烷-1-基)乙酸(400mg，1.79mmol)、3-甲氧基-4-[(甲氨基)甲基]-2-萘腈(405mg，1.79mmol)、HOBT(363mg，2.69mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(412mg，2.15mmol)一起在DCM(15mL)中、RT下反應(yīng)過夜。使反應(yīng)混合物在水(20mL)與DCM(20mL)之間分配。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土墊過濾，在減壓下除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過SiO2(35g)色譜處理(0-5％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(300mg)。1H NMR(300.1MHz，DMSO)δ8.61(s，6H)，8.04(d，J＝8.5Hz，7H)，7.91(d，J＝8.5Hz，7H)，7.71-7.58(m，26H)，7.29(t，J＝8.5Hz，12H)，5.70(s，6H)，5.24(d，J＝14.3Hz，6H)，5.00(d，J＝14.3Hz，6H)，3.98(s，18H)，3.78-3.72(m，7H)，3.23-3.14(m，6H)，2.99-2.90(m，7H)，2.82-2.76(m，7H)，2.61(s，19H)，2.06-1.96(m，19H)，1.90-1.78(m，8H).向標(biāo)題化合物的甲醇溶液加入檸檬酸(1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為白色泡沫。MS m/z 432.2(M+H)+.
利用下列方法合成必需的(4-氟苯基)(吡咯烷-1-基)乙酸。
使吡咯烷(200mg，2.8mmol)、乙醛酸一水合物(258mg，2.8mmol)和(4-氟苯基)硼酸(393mg，2.8mmol)一起在DCM(10mL)中回流反應(yīng)過夜。在減壓下除去揮發(fā)物，將所得殘余物溶于DCM(1mL)。將溶液加入到劇烈攪拌著的Et2O(100mL)中，得到產(chǎn)物，為淡橙色粉末(430mg)。MS m/z 224.1(M+H)+.
利用下列方法合成必需的3-甲氧基-4-[(甲氨基)甲基]-2-萘腈。
將甲胺(500mL 2.0M MeOH溶液)加入到4-(碘甲基)-3-甲氧基-2-萘腈(5.00g，15.5mmol)中。在密封的容器中，在RT下反應(yīng)過夜后，在減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物溶于DCM(350mL)，用飽和NaHCO3水溶液(550mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土墊充分過濾，在減壓下除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末(3.50g，100％)。1H NMR(300.1MHz，DMSO)δ8.53(s，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(ddd，J＝8.4，7.0，1.4Hz，1H)，7.62-7.56(m，1H)，4.06(s，2H)，3.94(s，3H)，3.31(s，1H)，2.38(s，3H).
實(shí)施例4N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-吡咯烷-1-基乙酰胺的手性分離在Chiralpak AD-H柱(20×250mm，5μm)上，利用制備型超臨界流體色譜將N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-吡咯烷-1-基乙酰胺的外消旋混合物分離為它的組分對(duì)映體，洗脫劑由含有0.5％二甲基乙胺和二氧化碳的20％甲醇組成，流速50mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。在Chiralpak AD-H柱(4.6×250mm，5μm)上，利用超臨界流體色譜分析評(píng)估手性純度，洗脫劑由含有0.5％二甲基乙胺和二氧化碳的20％甲醇組成，流速2.2mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。異構(gòu)體1TR＝3.54min；＞99％ee.異構(gòu)體2TR＝4.32min；＞99％ee。
實(shí)施例5N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[4-(三氟乙?；?哌嗪-1-基]乙酰胺.
將三氟乙酸酐(0.035mL，0.25mmol)加入到N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(0.10g，0.22mmol)與二異丙基乙胺(0.078mL，0.45mmol)的DCM(10mL)溶液中。2h后，用水(10mL)淬滅反應(yīng)達(dá)15min。有機(jī)層用1N HCl(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)、再用H2O(10mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土過濾，在減壓下除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理(4g；0-5％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物(0.065g，54％)。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，8.02(dd，J＝6.2，3.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝6.0，3.3Hz，1H)，7.59(dd，J＝6.4，3.2Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，5.10-5.00(m，2H)，4.68(s，1H)，3.96(s，3H)，3.55-3.53(m，4H)，2.66(s，3H)，2.61-2.56(m，4H).向標(biāo)題化合物的甲醇溶液加入檸檬酸(1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為固體。MS m/z 543.3(M+H)+.
利用類似于實(shí)施例2所述的方式合成必需的N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺。
實(shí)施例6N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺.
將N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(0.10g，0.22mmol)加入到乙醛(0.012mL，0.20mmol)的THF(5mL)溶液中。5min后，加入大孔三乙基銨甲基聚苯乙烯三乙酰氧基硼氫化物(0.21g，2.07mmol/g)。18h后，將反應(yīng)通過硅藻土塞過濾，在減壓下濃縮濾液。殘余物用硅膠色譜純化(4g；0-10％[2M NH3的MeOH溶液]DCM)，得到標(biāo)題化合物(0.051g，53％)。MS m/z 575.3(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.59(s，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60-7.51(m，2H)，7.49-7.44(m，2H)，7.12(t，J＝8.8Hz，2H)，5.03(dd，J＝18.5，14.3Hz，2H)，4.48(s，1H)，3.95(s，3H)，3.29-3.27(m，2H)，2.71(s，3H)，2.43-2.31(m，8H)，0.98-0.94(m，3H).向標(biāo)題化合物的甲醇溶液加入檸檬酸(1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為固體。
實(shí)施例7N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺.
將2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.052g，0.22mmol)加入到N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(0.10g，0.22mmol)與二異丙基乙胺(0.078mL，0.45mmol)的苯(10mL)溶液中。反應(yīng)回流18h后，將其冷卻至室溫，用H2O(10mL)淬滅，用DCM(25mL)稀釋。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液(15mL)、再用sat.aq.NaCl(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(4g；0-5％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物(0.089g，75％)。MS m/z 529.2(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，8.01(d，J＝7.3Hz，1H)，7.90(d，J＝7.3Hz，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.46(dd，J＝8.4，5.9Hz，2H)，7.12(t，J＝8.8Hz，2H)，5.04(dd，J＝16.4，14.3Hz，2H)，4.52(s，1H)，3.95(s，3H)，3.10(q，J＝10.2Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.56(br s，4H)，2.46-2.43(m，4H).向標(biāo)題化合物的甲醇溶液加入檸檬酸(1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為固體。
實(shí)施例82-(烯丙基氨基)-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺.

將雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)(0.049g，0.0852mmol)和1，4-雙(二苯膦基)丁烷(0.036g，0.0852mmol)加入到已用N2凈化5min的THF(2mL)中。20min后，將混合物加入到N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(二烯丙基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺(0.200g，0.426mmol)的THF(10mL)溶液中。滴加2-巰基苯甲酸(0.144g，0.937mmol)的THF(3mL)溶液。將反應(yīng)加熱至80℃達(dá)18h。將反應(yīng)冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液、H2O和sat.aq.NaCl洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土過濾，濃縮。殘余物用硅膠色譜純化(12g，0-5％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物(0.012g，7％)，以及完全去保護(hù)的胺2-氨基-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺(0.070g，42％)。2-(烯丙基氨基)-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺MS m/z 430.2(M+H)+.向標(biāo)題化合物的甲醇溶液加入檸檬酸(1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為固體。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.61(s，1H)，8.01(br s，2H)，7.62-7.60(m，2H)，7.28-7.18(m，1H)，6.99(br s，2H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，5.92-5.83(m，1H)，5.28-5.18(m，4H)，5.13-5.08(m，2H)，4.98(d，J＝14.3Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.70(s，3H)，2.63(dd，J＝29.5，15.1Hz，4H)，2.61(s，3H).2-氨基-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺MS m/z 390.1(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，8.04-8.00(m，2H)，7.63-7.56(m，2H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝7.7Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.76(d，J＝9.2Hz，1H)，5.26(d，J＝14.0Hz，1H)，4.87(d，J＝14.2Hz，1H)，4.84(s，1H)，3.96(s，3H)，3.64(s，3H)，3.31(br s，2H)，2.61(s，3H).
實(shí)施例9N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺.
使(4，4-二氟哌啶-1-基)(3-甲氧基苯基)乙酸(0.064g，0.22mmol)、3-甲氧基-4-[(甲氨基)甲基]-2-萘腈(0.053g，0.24mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.129g，0.66mmol)、HOBT(0.045g，0.33mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.027g，0.22mmol)一起在DCM(0.9mL)中反應(yīng)。18h后，將反應(yīng)用DCM(15mL)稀釋，用H2O(10mL)和飽和NaHCO3水溶液(10mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(4g；0-8％[2M NH3的MeOH溶液]DCM)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.062g，56％)。向標(biāo)題化合物的甲醇溶液加入檸檬酸(1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為白色泡沫。MS m/z 494.2(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，MeOH)δ8.36(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H)，7.55(t，J＝7.3Hz，1H)，7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，5.49(t，J＝6.9Hz，2H)，5.00(d，J＝14.3Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.77(s，3H)，3.37-3.24(m，4H)，2.87(dd，J＝37.4，15.7Hz，4H)，2.67(s，3H)，2.42(s，4H).
利用下列方法合成必需的(4，4-二氟哌啶-1-基)(3-甲氧基苯基)乙酸。
將4，4-二氟哌啶鹽酸鹽(473mg，3.00mmol)和二異丙基乙胺(0.026mL，0.015mmol)與大孔三乙基銨甲基聚苯乙烯碳酸酯樹脂(3.75g，3.2mmol/g)混合在DCM(10mL)中達(dá)2h。過濾除去樹脂。用DCM沖洗樹脂(2×5mL)。收集流經(jīng)的液體和洗液，合并。將一半這種4，4-二氟哌啶的DCM溶液加入到(3-甲氧基苯基)硼酸(228mg，1.5mmol)與乙醛酸一水合物(138mg，1.5mmol)的混合物中。將反應(yīng)加熱至回流達(dá)16h。將反應(yīng)冷卻，在減壓下除去揮發(fā)物。將所得殘余物用EtOAc(15mL)處理，用H2O萃取(2×15mL)。合并水層，通過濾紙過濾，然后濃縮至干，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(288mg，67％)。MS m/z 286.2(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.48(dd，J＝9.1，7.3Hz，1H)，7.14-7.11(m，3H)，5.38(s，1H)，3.82(s，3H)，3.58(s，2H)，3.14(dt，J＝17.0，7.3Hz，2H)，2.37(s，4H).
實(shí)施例10N-[(3-氰基-2-乙基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-嗎啉-4-基乙酰胺.
使(4-氟苯基)(嗎啉-4-基)乙酸(0.112g，0.47mmol)、3-乙基-4-[(甲氨基)甲基]-2-萘腈(0.110g，0.49mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.268g，1.41mmol)、HOBT(0.095g，0.71mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.057g，0.47mmol)一起在DCM(1.9mL)中反應(yīng)。24h后，將反應(yīng)用DCM(10mL)稀釋，用H2O(10mL)和飽和NaHCO3水溶液(10mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(4g；0-5％[2M NH3的MeOH溶液]DCM)，得到標(biāo)題化合物(0.083g，40％)。MS m/z446.3(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.56(s，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61-7.48(m，4H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，5.10(dd，J＝23.9，14.8Hz，2H)，4.52(s，1H)，3.57-3.54(m，4H)，3.03(q，J＝7.3Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.48-2.39(m，4H)，1.16(t，J＝7.4Hz，3H).向標(biāo)題化合物的甲醇溶液加入檸檬酸(1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為白色固體。
利用下列方法合成必需的3-乙基-4-[(甲氨基)甲基]-2-萘腈。
向含有3-乙基-4-(碘甲基)-2-萘腈(3.51g，10.9mmol)的圓底燒瓶倒入甲胺(2M的MeOH溶液，100mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，加入飽和NaHCO3水溶液。將混合物用DCM萃取，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(0-5％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物(2.16g，89％)。1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ8.17(t，2H)，7.83(d，1H)，7.66(t，1H)，7.47(t，1H)，4.17(s，2H)，3.12(q，2H)，2.62(s，3H)，1.35(t，3H).
利用類似于實(shí)施例2所述的方式合成必需的(4-氟苯基)(嗎啉-4-基)乙酸。
實(shí)施例11N-[(3-溴-2-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺.

使4-[2-[[(3-溴-2-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(130mg，0.22mmol)在1∶1 TFA∶DCM(20mL)中去保護(hù)。4h后，在減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物溶于DCM(30mL)，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土過濾，在減壓下除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(4g；0-10％2MNH3的MeOH溶液DCM)，得到標(biāo)題化合物(84mg)。MS m/z 504.3，506.0(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.63(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.41(t，J＝8.8Hz，2H)，7.29(s，1H)，5.91(s，1H)，4.94(d，J＝14.2Hz，1H)，4.47(d，J＝14.2Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.50-3.39(m，6H)，3.24(br s，2H)，2.75(dd，J＝33.0，15.4Hz，4H)，2.64(br s，2H)，2.61(s，3H)，2.44-2.38(m，1H)，2.01-1.96(m，1H)，1.62-1.50(m，4H).向標(biāo)題化合物(59mg)的甲醇溶液加入檸檬酸(22mg，1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為白色固體。
利用下列方法合成必需的4-[2-[[(3-溴-2-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
將[(3-溴-2-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)甲基]甲基胺(0.35g，1.23mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.47g，2.46mmol)、1-羥基苯并三唑(0.17g，1.23mmol)、三乙胺(0.69mL，4.92mmol)和[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基](4-氟苯基)乙酸(0.50g，1.48mmol)合并在DCM(50mL)中，在室溫下攪拌12h。將溶液用EtOAc(200mL)稀釋，用1N NaOH洗滌(2×50mL)。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下除去揮發(fā)物。殘余物利用硅膠色譜純化(40g；0-10％2M(NH3/MeOH)DCM)。將產(chǎn)物分離，為澄清的油(130mg，17％收率)。MS m/z 606.3(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，CD3OD at 65℃)δ0.90(m，1H)，1.09(q，J＝2.5Hz，1H)，1.25(t，J＝3.8Hz，2H)，1.30(s，4H)，1.41(s，9H)，1.68(m，4H)，1.99(s，1H)，2.15(m，2H)，2.42(m，3H)，2.71(m，4H)，3.32(s，2H)，3.42，(br s，4H)，3.75(m，4H)，4.13(m，5H)，4.44(m，1H)，4.75(m，2H)，7.06(t，J＝4.2Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.46(m，2H).
利用下列方法合成必需的[(3-溴-2-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)甲基]-甲基胺。
將3-溴-1-(溴甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基甲基醚(0.60g，1.80mmol)溶于20mL無水乙醇。向燒瓶加入33％甲胺/乙醇溶液(100mL)，將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。除去揮發(fā)物，產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可使用。MS m/z 284.9(M+H)+.1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ1.65(br s，4H)，2.71-2.53(m，7H)，3.82(s，3H)，4.02(s，3H)，7.17(s，1H).
利用下列方法合成必需的3-溴-1-(溴甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基甲基醚。
將四溴化碳(3.82g，11.2mmol)和三苯膦(3.02g，11.5mmol)加入到(3-溴-2-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)甲醇(2.84g，10.5mmol)的無水DCM(100mL)溶液中。將反應(yīng)在室溫下攪拌48h。將溶液通過硅膠塞過濾，產(chǎn)物用二乙醚洗脫。在減壓下除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油(3.36g，96％)。1HNMR(300.1MHz，CDCl3)δ1.75-1.90(m，4H)，2.71-2.84(m，4H)，3.97(s，3H)，4.73(s，2H)，7.29(s，1H).
利用下列方法合成必需的(3-溴-2-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)甲醇。
將3-溴-2-甲氧基-5，6，7-8-四氫萘-1-羧酸(6.00g，21.0mmol)溶于100mL無水THF。加入硼烷THF配合物(20.0mL 210mmol)，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行72h。將反應(yīng)在冰-水浴中冷卻，歷經(jīng)2h滴加甲醇(25mL)淬滅反應(yīng)。在減壓下除去揮發(fā)物，在硅膠上純化產(chǎn)物(120g；0-70％EtOAc己烷)。得到產(chǎn)物，為澄清的油，長(zhǎng)期放置后固化(2.84g，50％)。MS m/z 253.1(M-OH)+.1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ1.71-1.86(m，4H)，2.04(s，1H)，2.73(t，J＝6.1Hz，1H)，2.82(t，J＝6.1Hz，1H)，3.88(s，3H)，4.75，(s，2H)，7.26(s，1H).
利用下列方法合成必需的3-溴-2-甲氧基-5，6，7-8-四氫萘-1-羧酸。
將3-溴-2-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-1-羧酸甲基酯(8.3g，27.7mmol)溶于MeOH/THF/H2O溶液(1∶1∶1；450mL)，接著加入KOH(15.56g，277.4mmol)，加熱該溶液至輕微回流過夜。將反應(yīng)冷卻至室溫，用二乙醚(400mL)稀釋。產(chǎn)物用H2O萃取(2×200mL)。將含水萃取液用1N HCl酸化至pH 1，最終產(chǎn)物用EtOAc萃取(2×200mL)。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在減壓下除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為微褐色油(5.87g，74％)。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ1.77s，4H)，2.72-2.77(br s，4H)，3.93(s，3H)，7.35(s，1H)，11.75(br s，1H).
實(shí)施例12N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-[(3′S)-2，5-二氧代-1，3′-聯(lián)吡咯烷-1′-基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺.
向含有2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(120mg，0.269mmol)的二噁烷(2.5mL)溶液的燒瓶加入琥珀酸酐(27mg，0.269mmol)。使反應(yīng)混合物回流1h。冷卻至室溫后，加入三乙胺(0.075mL，0.538mmol)。使混合物回流過夜。蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(0-1.5％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物(48mg，34％)。MS m/z 529.3(M+H)+.1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.07(m，1H)，7.81(m，1H)，77.5-7.40(m，4H)，6.96(m，2H)，5.24-5.08(m)，4.89-4.77(m)，4.37-4.24(m)，4.00(s，3H)，3.32(m，1H)，2.74-2.61(m)，2.47-2.05(m).向標(biāo)題化合物(48mg)的甲醇溶液加入檸檬酸(17mg，1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為白色泡沫。
實(shí)施例13N-{[(3S)-1-[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷-3-基}-2，2，2-三氟乙酰胺.
在0℃下，向含有2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(840mg，1.88mmol)的DCM(12mL)溶液的燒瓶加入三乙胺(0.32mL，2.26mmol)，接著加入三氟乙酸酐(0.32mL，2.26mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。將反應(yīng)用飽和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc萃取。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(0-1％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物(683mg，73％)。MS m/z 543.3(M+H)+.1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ8.28-8.14(m，2H)，7.88-7.84(m，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，6.99(t，2H)，5.50-5.34(m，1H)，5.04-4.96(m，1H)，4.66-4.40(m)，4.03(d，3H)，3.10-2.69(m)，2.57(d，3H)，2.34-1.82(m).向標(biāo)題化合物(26mg)的甲醇溶液加入檸檬酸(9mg，1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為白色泡沫。
實(shí)施例14N-{(3S)-1-[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷-3-基}-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺.
在0℃下，向含有N-{(3S)-1-[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷-3-基}-2，2，2-三氟乙酰胺(637mg，1.18mmol)的DMF(12mL)溶液的燒瓶加入NaH(84mg，2.12mmol，60％)。將混合物在室溫下攪拌15min，冷卻至0℃。加入碘代甲烷(0.095mL，1.53mmol)。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc萃取。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(0-1％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物(438mg，67％)。MS m/z557.3(M+H)+.1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，8.11-7.96(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.54-7.40(m，4H)，6.98(t，2H)，5.26-5.06(m)，4.60(m)，4.21-4.09(m)，4.01(s，3H)，3.30(d，1H)，3.15(s)，3.04(s，1H)，2.75-1.88(m).
實(shí)施例152-{(3S)-3-[乙酰基(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺.
在0℃下，向含有N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺(87mg，0.189mmol)的DCM(5mL)溶液加入三乙胺(0.066mL，0.473mmol)，接著加入乙酰氯(0.016mL，0.227mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)用飽和NaHCO3水溶液中和，用DCM萃取。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(0-2％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物(73mg，77％)。MS m/z503.3(M+H)+.1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ8.18-7.93(m，2H)，7.82(m，1H)，7.53-7.39(m，4H)，6.97(t，2H)，5.25-5.04(m)，4.48-4.10(m)，4.01(s，3H)，3.21-2.87(m)，2.74-2.36(m)，2.23-2.08(m)，1.87-1.70(m).向標(biāo)題化合物(73mg)的甲醇溶液加入檸檬酸(28mg，1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為白色泡沫。
利用下列方法合成必需的N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺。
向含有N-{(3S)-1-[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷-3-基}-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(407mg，0.732mmol)的MeOH(20mL)與水(1.2mL)溶液的燒瓶加入K2CO3(525mg，3.806mmol)中。將混合物在室溫下攪拌過夜，蒸發(fā)溶劑。然后使反應(yīng)混合物在水/DCM中分配，用DCM萃取。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(0-8％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物(263mg，78％)。MS m/z 461.3(M+H)+.1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，8.09(d，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.43-7.38(q，2H)，6.95(t，2H)，5.23-5.08(m，2H)，4.20(d，2H)，4.00(s，3H)，3.25-3.22(m)，2.98-2.93(m)，2.76-2.05(m)，1.65-1.57(m).
實(shí)施例162-[3-(乙酰氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺.
在0℃下，向含有2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(114mg，0.264mmol)的吡啶(1mL)溶液加入三乙胺(0.092mL，0.660mmol)，接著加入乙酸酐(0.05mL，0.528mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，加入CHCl3。用飽和NaHCO3水溶液和sat.aq.NaCl洗滌后，將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(0-2％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物(65mg，52％)。MS m/z 475.2(M+H)+.1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，8.12(d，1H)，7.82(d，1H)，7.62-7.51(m，2H)，7.32(q，2H)，6.95(t，2H)，6.21(m，1H)，5.15(d，2H)，4.51(m，1H)，4.22(s，1H)，4.01(s，3H)，3.59(t，1H)，3.47(t，1H)，3.31(m，1H)，3.06(m，1H)，2.59(s，3H)，1.97(s，3H).向標(biāo)題化合物(65mg)的甲醇溶液加入檸檬酸(26mg，1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為白色泡沫。
實(shí)施例17{[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}乙酸甲基酯.
向2-氨基-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(334mg，0.885mmol)在THF(3mL)中的混合物加入溴乙酸甲酯(0.077mL，0.843mmol)，接著加入三乙胺(0.124mL 0.885mmol)。將混合物在120℃下微波處理10min。將混合物通過棉塞過濾除去鹽，用EtOAc洗滌。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(0-60％EtOAc己烷)，得到標(biāo)題化合物(230mg，58％)。MS m/z 450.2(M+H)+.1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，8.11(d，1H)，7.83(d，1H)，7.62-7.50(m，2H)，7.29(q，2H)，6.94(t，2H)，5.27-5.12(q，2H)，4.62(s，1H)，4.02(s，3H)，3.69(s，3H)，3.45-3.31(q，2H)，2.60(s，3H).
實(shí)施例18N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-2-[(2-羥基乙基)氨基]-N-甲基乙酰胺.
在室溫下，向含有{[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}乙酸甲酯(133mg，0.296mmol)的MeOH(6mL)溶液的燒瓶加入NaBH4(111mg，2.96mmol)。將混合物在室溫下攪拌3h，加入水。將混合物用EtOAc萃取，有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(0-3％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物(55mg，44％)。MSm/z 422.2(M+H)+.1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.12(d，1H)，7.84(d，1H)，7.62-7.51(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，6.96(t，2H)，5.27-5.14(q，2H)，4.47(s，1H)，4.03(s，3H)，3.61(t，2H)，2.85-2.78(m，1H)，2.70-2.66(m，1H)，2.63(s，3H).向標(biāo)題化合物(55mg)的甲醇溶液加入檸檬酸(25mg，1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為白色泡沫。
實(shí)施例19[[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]乙酸甲酯.
向N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(甲氨基)乙酰胺(80mg，0.204mmol)在THF(2mL)中的混合物加入溴乙酸甲酯(0.018mL，0.195mmol)，接著加入三乙胺(0.028mL.0.204mmol)。將混合物在120℃下微波處理10min。將混合物通過棉塞過濾除去鹽，用EtOAc洗滌。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(0-40％EtOAc己烷)，得到標(biāo)題化合物(42mg，44％)。MS m/z 464.2(M+H)+.1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.82(dd，1H)，7.60-7.40(m，4H)，6.97(t，2H)，5.32-4.98(m，3H)，4.02(s，3H)，3.68-3.64(d，1H)，3.58(s，3H)，3.38-3.32(d，1H)，2.69(s，3H)，2.49(s，3H).向標(biāo)題化合物(42mg)的甲醇溶液加入檸檬酸(17mg，1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為白色泡沫。
實(shí)施例20[[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]乙酸.
向[[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]乙酸甲酯(38mg，0.058mmol)在THF(3mL)與水(1.5mL)中的混合物加入1N NaOH(0.145mL，0.145mmol)。將混合物在室溫下攪拌4h，加入TFA調(diào)節(jié)至酸性。HPLC(Gilson)分離殘余物，得到標(biāo)題化合物，為TFA鹽(35mg，100％)。MS m/z 450.2(M+H)+.1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ8.64(t，1H)，8.04(d，1H)，7.93(d，1H)，7.71(t，2H)，7.64-7.56(m，2H)，7.25(t，2H)，5.63(s)，5.29-4.90(dd，2H)，3.97(s，3H)，2.69(s，2H)，2.55-2.50(m).
實(shí)施例21N-(3-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-2-((S)-3-嗎啉-4-基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺.
向攪拌著的2-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-N-(3-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(50mg，0.11mmol)與碳酸鉀(46mg，0.33mmol)的ACN(2.2mL)漿液加入二甘醇二(對(duì)-甲苯磺酸酯)(50mg，0.12mmol)。將混合物在120℃下用微波照射105min，然后在環(huán)境溫度下攪拌14h。將所得漿液用水分配，用DCM萃取(3×15mL)，在真空中濃縮有機(jī)層得到殘余物，殘余物經(jīng)過快速色譜處理(SiO2；4g；梯度洗脫1％MeOHDCM達(dá)1min，然后1-5％MeOHDCM歷經(jīng)8min，流速20mL/min)，得到標(biāo)題化合物，為無色薄膜(41mg，72％)。MS m/z 517.30(M+H)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，8.09(m，1H)，7.81(m，1H)，7.51(m，2H)，7.39-7.44(m，2H)，6.96(t，J＝8.6Hz，2H)，5.15(app dd，J＝21.4，14.3Hz，2H)，4.19(d，J＝3.8Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.68(app t，J＝4.2Hz，4H)，2.85-3.08(m，2H)，2.73(app d，J＝10.4Hz，3H)，2.60(dd，J＝13.9，8.4Hz，1H)，2.44-2.48(m，3H)，2.25-2.36(m，3H)，1.95-2.09(m，2H)，1.71(m，1H).向標(biāo)題化合物的甲醇溶液加入檸檬酸(15.2mg，1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽(41mg)。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為白色泡沫。MS m/z 517.30(M+H)+.
實(shí)施例22N-(3-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺.

將2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-N-(3-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(65mg，0.15mmol)與甲醛(37％aq.，61μL，0.73mmol)的甲酸(0.5mL)溶液經(jīng)由微波照射加熱至100℃達(dá)6min。冷卻后，將反應(yīng)用DCM稀釋，用稀碳酸鉀水溶液中和，然后用DCM萃取(3×15mL)。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮，其中所得殘余物經(jīng)過快速色譜處理(SiO2；4g；梯度洗脫1-5％2N NH3-MeOHDCM歷經(jīng)9min，流速20mL/min)，得到N-(3-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺，為無色薄膜(57mg，83％)。MS m/z475.25(M+H)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.09(app t，J＝3.9Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.52(m，2H)，7.43(dd，J＝6.9，5.6Hz，2H)，6.96(app td，J＝8.6，2.0Hz，2H)，5.09-5.22(m，2H)，4.18(s，1H)，4.00(s，3H)，2.97-3.15(m，1H)，2.75-2.88(m，1H)，2.74(app d，J＝8.2Hz，3H)，2.20-2.62(m，2H)，2.16(app d，J＝5.0Hz，6H)，1.92-2.09(m，2H)，1.69(ddd，J＝27.1，12.9，5.8Hz，1H).向標(biāo)題化合物(57mg)的甲醇溶液加入檸檬酸(23.1mg，1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為白色薄膜。MS m/z475.25(M+H)+實(shí)施例232-(R)-[1，3]聯(lián)吡咯烷-1′-基-N-(3-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺.
向攪拌著的2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-N-(3-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(77mg，0.17mmol)與碳酸鉀(74mg，0.54mmo1)的ACN(4mL)漿液加入1，4-二溴丁烷(22μL，0.18mmol)。將混合物在150℃下用微波照射120min。將混合物用水稀釋，用DCM萃取(3×15mL)，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮至紅-橙色膠狀物。所得產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜處理(SiO2；4g；梯度洗脫1-5％2N NH3-MeOHDCM歷經(jīng)12min，流速20mL/min)，得到標(biāo)題化合物，為無色薄膜(56mg，66％)。MS m/z501.26(M+H)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.9(m，1H)，7.81(m，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.40-7.44(m，2H)，6.95(td，J＝8.6，2.0Hz，2H)，5.15(m，2H)，4.18(s，1H)，4.00(s，3H)，3.04-3.24(m，1H)，2.76-2.95(m，1H)，2.73(app d，J＝8.2Hz，3H)，2.60(td，J＝8.4，4.4Hz，1H)，2.38-2.49(m，4H)，2.23(td，J＝7.9，3.2Hz，1H)，1.95-2.17(m，2H)，1.74-1.83(m，5H).向標(biāo)題化合物(56mg)的甲醇溶液加入檸檬酸(21.4mg，1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為白色泡沫。MS m/z 501.26(M+H)+.
實(shí)施例24N-(3-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-(4-氟-苯基)-2-[(R)-3-[(2-甲氧基-乙?；?-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-N-甲基-乙酰胺.
在環(huán)境溫度下，使{(R)-1-[[(3-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-甲基-氨甲?；鵠-(4-氟-苯基)-甲基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(58mg，0.10mmol)經(jīng)由在TFADCM溶液(約1∶1，3mL)中攪拌，從而去保護(hù)30分鐘，然后借助旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物溶于DCM，用飽和碳酸鉀水溶液洗滌，然后直接加入到預(yù)先制備的(加入前10min)攪拌著的甲氧基乙酸(12μL，0.15mmol)與聚苯乙烯-承載的碳二亞胺(167mg，0.21mmol)在DCM(3mL)中的混合物中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物通過0.7μmGMF濾器過濾，用DCM洗滌(3×3mL，w/5分鐘攪動(dòng)每次洗滌)，然后在真空中濃縮。所得殘余物經(jīng)過快速色譜處理(SiO2；4g；梯度洗脫0.5-5％MeOHDCM歷經(jīng)10min，流速20mL/min)，得到標(biāo)題化合物，為澄清薄膜(50mg，90％)。MS m/z 533.3(M+H)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.93-8.06(m，1H)，7.83(m，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.40-7.45(m，2H)，6.95-7.01(m，2H)，5.04-5.26(m，3H)，4.10(s，1H)，4.01(s，3H)，3.38-3.46(m，4H)，2.97(s，3H)，2.60-2.74(m，5H)，2.40-2.55(m，2H)，2.18(m，2H)，1.66-1.88(m，1H).向標(biāo)題化合物(50mg)的甲醇溶液加入檸檬酸(17.9mg，1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為白色泡沫。MS m/z533.3(M+H)+.
如下制備必需的{(R)-1-[[(3-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-甲基-氨甲?；鵠-(4-氟-苯基)-甲基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯 在0℃氬氣氛下，向無水DMF(1mL)加入氫化鈉(27mg，1.13mmol)。攪拌約10min后，加入{(R)-1-[[(3-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-甲基-氨甲?；鵠-(4-氟-苯基)-甲基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(475mg，0.87mmol)的DMF(2mL)溶液，使所得橙-黃褐色溶液歷經(jīng)1h升溫至10℃。將溶液再次冷卻至0℃，向其中一次性加入甲基碘(59μL，0.95mmol)，使反應(yīng)升溫至環(huán)境溫度。約17h后，將反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液淬滅，用DCM萃取(3×40mL)，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速色譜處理(SiO2；12g；梯度洗脫30-85％EtOAc己烷歷經(jīng)16min，流速40mL/min)，得到{(R)-1-[[(3-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-甲基-氨甲酰基]-(4-氟-苯基)-甲基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯，為澄清薄膜(116mg，24％)。MSm/z 561.30(M+H)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，8.05(m，1H)，7.83(t，J＝3.8Hz，1H)，7.51(app dd，J＝9.3，4.2Hz，2H)，7.43(app dd，J＝8.3，5.5Hz，2H)，6.97(t，J＝8.3Hz，2H)，5.12(m，2H)，4.77(s，1H)，4.13(m，1H)，4.01(s，3H)，2.84(app d，J＝20.7Hz，3H)，2.74(d，J＝8.1Hz，3H)，2.63-2.46(m，3H)，2.22-2.05(m，2H)，1.83-1.70(m，1H)，1.45(s，9H).
實(shí)施例25N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-N-甲基-2-苯基-2-吡咯烷-1-基乙酰胺.
利用實(shí)施例3所述相似的工藝合成標(biāo)題化合物。MS m/z 414.1(M+H)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，8.14(d，J＝11.3Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，7.53(1，2H)，7.46(d，J＝6.0Hz，2H)，7.30-7.21(m，3H)，5.24(d，J＝14.0Hz，1H)，5.08(d，J＝14.0Hz，1H)，4.14(s，1H)，3.99(s，3H)，2.72(s，3H)，2.68-2.62(m，2H)，2.42-2.36(m，2H)，1.84-1.74(m，4H).
實(shí)施例26.分離N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-N-甲基-2-苯基-2-吡咯烷-1-基乙酰胺的對(duì)映體.
借助超臨界流體色譜(SFC-Berger Instruments)得到N-(3-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-N-甲基-2-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺的單獨(dú)對(duì)映體，采用ChiralPak AD-H柱(21mm ×250mm，5μm)，15％甲醇，含有0.5％二甲基乙胺添加劑CO2恒濃度，流速50mL/min，溫度35℃。經(jīng)由SFC測(cè)定每種異構(gòu)體的對(duì)映體過量(ee)，采用ChiralPak AD-H柱(4.6mm×150mm，5μm)，15％甲醇，含有0.5％二甲基乙胺添加劑CO2恒濃度，流速2.2mL/min，溫度35℃，歷經(jīng)7min。異構(gòu)體1TR＝5.91min；＞99％ee。異構(gòu)體2TR＝6.64min；99％ee。
實(shí)施例272-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺.
使用(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，按照類似于實(shí)施例2所述的方式制備2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺。
實(shí)施例28分離2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺的非對(duì)映體.
在Berger Cyano柱(20×150mm，6μm)上，利用制備型超臨界流體色譜分離2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺的非對(duì)映體混合物，洗脫劑由含有0.5％二甲基乙胺和二氧化碳的9％甲醇組成，流速50mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。在Berger Cyano柱(4.6×150mm，6μm)上，利用超臨界流體色譜分析評(píng)估非對(duì)映體純度，洗脫劑由含有0.5％二甲基乙胺和二氧化碳的9％甲醇組成，流速3.1mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。非對(duì)映異構(gòu)體1TR＝4.97min；98％de.MS m/z 447.2(M+H).1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.59(s，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.48(dd，J＝8.2，5.8Hz，2H)，7.11(t，J＝8.7Hz，2H)，5.02(dd，J＝36.9，14.2Hz，2H)，4.44(s，1H)，3.94(s，3H)，2.69(s，3H)，2.64-2.55(m，4H)，2.17(s，1H)，2.01-1.91(m，1H)，1.39-1.30(m，1H).向標(biāo)題化合物的甲醇溶液加入檸檬酸(1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為灰白色固體。非對(duì)映異構(gòu)體2TR＝6.01min；94％de.MS m/z 447.2(M+H).1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.59(s，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.51-7.46(m，2H)，7.11(t，J＝8.8Hz，2H)，5.02(dd，J＝31.0，14.2Hz，2H)，4.44(s，1H)，3.94(s，3H)，2.78-2.60(m，2H)，2.70(s，3H)，2.45-2.41(m，1H)，2.37-2.33(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)，2.00-1.91(m，1H)，1.42-1.34(m，1H).向標(biāo)題化合物的甲醇溶液加入檸檬酸(1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為灰白色固體。
實(shí)施例292-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺.
使用(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，按照類似于實(shí)施例2所述的方式制備2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺。
實(shí)施例30分離2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺的非對(duì)映體.
利用制備型超臨界流體色譜分離2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺的非對(duì)映體混合物，如實(shí)施例28所述評(píng)估非對(duì)映體純度。非對(duì)映異構(gòu)體1TR＝5.07min；98％de.MS m/z 447.1(M+H).1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.59(s，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.93-7.91(m，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.48(t，J＝6.9Hz，2H)，7.11(t，J＝8.7Hz，2H)，5.02(dd，J＝37.2，14.2Hz，2H)，4.44(s，1H)，3.94(s，3H)，2.69(s，3H)，2.64-2.55(m，4H)，2.21-2.14(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)，1.40-1.29(m，1H).向標(biāo)題化合物的甲醇溶液加入檸檬酸(1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為灰白色固體。非對(duì)映異構(gòu)體2TR＝6.17min，95％de.MS m/z 447.2(M+H).1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.59(s，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.51-7.46(m，2H)，7.11(t，J＝8.8Hz，2H)，5.02(dd，J＝31.3，14.2Hz，2H)，4.44(s，1H)，2.78-2.60(m，6H)，2.70(s，3H)，2.36-2.34(m，1H)，2.17-2.10(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.41-1.33(m，1H).向標(biāo)題化合物的甲醇溶液加入檸檬酸(1.0當(dāng)量)，生成檸檬酸鹽。在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物的所需鹽形式，為灰白色固體。
實(shí)施例31N-{2-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-嗎啉-4-基乙酰胺.
利用實(shí)施例3所述相似工藝合成標(biāo)題化合物。MS m/z 493.2(M+H).1HNMR(300.132MHz，DMSO)δ7.95(s，1H)，7.89(s，2H)，7.42-7.32(m，2H)，7.17-7.06(m，2H)，4.31-4.28(m，1H)，3.82-3.71(m，1H)，3.58-3.52(m，1H)，3.43(s，4H)，2.97(t，J＝6.8Hz，1H)，2.93(s，3H)，2.86(s，1H)，2.21-2.11(m，4H).
實(shí)施例32分離N-{2-[3，5-雙(三氟甲基)-苯基]乙基}-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-嗎啉-4-基乙酰胺的對(duì)映體在Chiralpak AD柱(20×250mm，10μm)上，使用具有2％異丙醇和己烷的流動(dòng)相對(duì)N-{2-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-嗎啉-4-基乙酰胺進(jìn)行制備型色譜分離，流速20mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)210nm。在0.2mL DCM、0.2mL異丙醇與4.6mL己烷中，制備外消旋物的儲(chǔ)備溶液，濃度100mg/5mL。注射試樣為2.5mL儲(chǔ)備溶液(50mg/注射)。使用具有2％異丙醇和己烷的流動(dòng)相，借助Chiralpak AD柱(4.6×250mm，10μm)分析評(píng)估手性純度，流速1.0mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)210nm。異構(gòu)體1TR＝14.42min；＞99％ee。異構(gòu)體2TR＝18.82min；＞99％ee。
實(shí)施例33N-{2-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-嗎啉-4-基乙酰胺.
按照類似于實(shí)施例3所述的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 505.1(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.94-7.89(m，3H)，7.28-7.17(m，1H)，6.95-6.83(m，3H)，4.24-4.21(m，1H)，3.71(s，3H)，3.43(br s，4H)，2.99-2.85(m，5H)，2.19-2.07(m，6H).
實(shí)施例34分離N-{2-[3，5-雙(三氟甲基)-苯基]乙基}-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-嗎啉-4-基乙酰胺的對(duì)映體.
在Chiralpak AD柱(20×250mm，10μm)上，使用具有2％異丙醇和己烷的流動(dòng)相，對(duì)N-{2-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-嗎啉-4-基乙酰胺進(jìn)行制備型色譜分離，流速20mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)210nm。在0.2mL DCM、0.2mL異丙醇與4.6mL己烷中，制備外消旋物的儲(chǔ)備溶液，濃度100mg/5mL。注射試樣為2.5mL儲(chǔ)備溶液(50mg/注射)。使用具有2％異丙醇和己烷的流動(dòng)相，借助Chiralpak AD柱(4.6×250mm，10μm)分析評(píng)估手性純度，流速1.0mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)210nm。異構(gòu)體1TR＝16.44min；＞99％ee。異構(gòu)體2TR＝18.92min；＞99％ee。
實(shí)施例35N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-嗎啉-4-基乙酰胺.
按照類似于實(shí)施例3所述的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 448.1(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.59(s，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.50-7.45(m，2H)，7.13(t，J＝8.8Hz，2H)，5.03(s，2H)，4.50(s，1H)，3.95(s，3H)，3.53(br s，4H)，2.70(s，3H)，2.43-2.41(m，4H).
實(shí)施例36分離N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-嗎啉-4-基乙酰胺的對(duì)映體.
在ChiralpakAD柱(20×250mm，10μm)上，使用10％異丙醇和己烷的流動(dòng)相，對(duì)N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-嗎啉-4-基乙酰胺進(jìn)行制備型色譜分離，流速20mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)210nm。在0.4mLDCM、1.0mL異丙醇與8.6mL己烷中，制備外消旋物的儲(chǔ)備溶液，濃度200mg/10mL。注射試樣為2.5mL儲(chǔ)備溶液(50mg/注射)。使用具有10％異丙醇和己烷的流動(dòng)相，借助Chiralpak AD柱(4.6×250mm，10μm)分析評(píng)估手性純度，流速1.0mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)210nm。異構(gòu)體1TR＝9.56min；＞99％ee。異構(gòu)體2TR＝11.71min；＞99％ee。
實(shí)施例37N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(二甲氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺.
使(二甲氨基)(4-氟苯基)乙酸的TFA鹽(273mg，0.877mmol)、3-甲氧基-4-[(甲氨基)甲基]-2-萘腈(198mg，0.877mmol)、HOBT(130mg，0.964mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(202mg，1.05mmol)和二異丙基乙酰胺(0.61mL，3.50mmol)一起在DCM(20mL)中反應(yīng)過夜。使反應(yīng)混合物在水(20mL)與DCM(20mL)之間分配。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土墊過濾，在減壓下除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(12g；0-5％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(230mg，64％)。MS m/z 406.4(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，8.03-7.94(m，2H)，7.59-7.56(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，7.13(t，J＝8.7Hz，2H)，5.04(dd，J＝41.1，14.1Hz，2H)，4.42(s，1H)，3.95(s，3H)，2.69(s，3H)，2.18(s，6H).
實(shí)施例38手性分離N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(二甲氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺的對(duì)映體.
在Chiralpak AD-H柱(20×250mm，5μm)上，利用制備型超臨界流體色譜將N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(二甲氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺的外消旋混合物分離為它的組分對(duì)映體，洗脫劑由含有0.5％二甲基乙胺和二氧化碳的12％甲醇組成，流速50mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。在Chiralpak AD-H柱(4.6×250mm，5μm)上，利用制備型超臨界流體色譜分析評(píng)估手性純度，洗脫劑由含有0.5％二甲基乙胺和二氧化碳的12％甲醇組成，流速2.2mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。異構(gòu)體1TR＝4.86min；＞99％ee.異構(gòu)體2TR＝5.41min；94％ee。
利用下列方法合成必需的(二甲氨基)(4-氟苯基)乙酸。
在回流下，使二甲胺(2.0M，THF，5.54mL，11.08mmol)、(4-氟苯基)硼酸(1.55g，11.08mmol)和乙醛酸一水合物(1.02g，11.08mmol)一起在DCM(20mL)中反應(yīng)過夜。在減壓下除去揮發(fā)物。將所得殘余物溶于EtOAc(10mL)和H2O(10mL)。分離各層，在減壓下濃縮水層。使用含有0.1％TFA的2％ACN含有0.1％TFA的H2O的流動(dòng)相，在Dynamax C-18柱(21.4×250mm，8μm，60)上進(jìn)行制備型色譜，流速20mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)210nm。制備殘余物的儲(chǔ)備溶液，濃度2.0g/10mL MeOH。注射試樣為2mL儲(chǔ)備溶液(400mg/注射)。在減壓下濃縮級(jí)分，接著用醚驅(qū)趕(chase)，得到所需TFA鹽產(chǎn)物，為白色泡沫(2.3g，67％)。MS m/z 198.1(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.54(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，5.05(s，1H)，2.67(s，6H).
實(shí)施例39N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺(異構(gòu)體2).

將2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(65mg，0.146mmol；實(shí)施例28的異構(gòu)體2)溶于MeOH(5mL)，一次性加入NaOMe(39mg，0.73mmol)和低聚甲醛(6.1mg，0.204mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃氮?dú)夥障聰嚢?h。接著，從油浴上除去反應(yīng)，一次性加入NaBH4，將反應(yīng)混合物在70℃下加熱過夜。將冷卻的反應(yīng)用1N NaOH(2mL)中和，用DCM萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土過濾，在減壓下除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(0-5％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物(21mg，31％)。在Chiralpak AD-H柱(4.6×250mm，5μm)上，利用超臨界流體色譜分析評(píng)估非對(duì)映體純度，洗脫劑由含有0.5％二甲基乙胺和二氧化碳的17％甲醇組成，流速2.2mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。TR＝5.33min；94％de.MS m/z 461.2(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.59(s，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.51-7.46(m，2H)，7.11(t，J＝8.9Hz，2H)，5.02(dd，J＝36.7，14.3Hz，2H)，4.43(s，1H)，3.94(s，3H)，3.10-3.05(m，1H)，2.84-2.78(m，1H)，2.71(s，3H)，2.52-2.50(m，1H)2.45-2.31(m，2H)，2.18(s，3H)，1.93-1.81(m，1H)，1.50-1.36(m，1H).
實(shí)施例40N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺(異構(gòu)體1).
使用實(shí)施例28的異構(gòu)體1，如實(shí)施例39所述制備標(biāo)題化合物。TR＝3.62min；74％de.MS m/z 461.2(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.59(s，1H)，8.02-8.00(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.51-7.46(m，2H)，7.11(t，J＝8.7Hz，2H)，5.02(dd，J＝35.0，14.1Hz，2H)，4.43(s，1H)，3.94(s，3H)，3.08-3.02(m，1H)，2.70(s，3H)，2.62-2.55(m，2H)，2.45-2.42(m，1H)，2.33-2.28(m，1H)，2.20(s，3H)，1.95-1.91(m，1H)，1.44-1.42(m，1H).
實(shí)施例41N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺(異構(gòu)體1).
使用實(shí)施例30的異構(gòu)體1，如實(shí)施例39所述制備標(biāo)題化合物。TR＝4.61min；63％de.MS m/z 461.2(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.59(s，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.51-7.46(m，2H)，7.11(t，J＝8.8Hz，2H)，5.02(dd，J＝35.2，14.2Hz，2H)，4.43(s，1H)，3.94(s，3H)，3.07-3.02(m，1H)，2.70(s，3H)，2.61-2.56(m，2H)，2.44-2.42(m，1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.19(s，3H)，1.95-1.89(m，1H)，1.43-1.41(m，1H).
實(shí)施例42N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺(異構(gòu)體2).
使用實(shí)施例30的異構(gòu)體2，如實(shí)施例39所述制備標(biāo)題化合物。TR＝4.43min；77％de.MS m/z 461.2(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.59(s，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.51-7.46(m，2H)，7.11(t，J＝8.8Hz，2H)，5.02(dd，J＝36.7，14.3Hz，2H)，4.43(s，1H)，3.94(s，3H)，3.10-3.06(m，1H)，2.84-2.78(m，1H)，2.71(s，3H)，2.57-2.53(m，2H)，2.38-2.35(m，1H)，2.18(s，3H)，1.91-1.84(m，1H)，1.45-1.44(m，1H).
實(shí)施例43N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺.

使用手性的N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺，按照類似于實(shí)施例1所述的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z461.1(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，8.01(d，J＝7.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.50-7.44(m，2H)，7.12(t，J＝8.8Hz，2H)，5.03(dd，J＝19.1，14.2Hz，2H)，4.47(s，1H)，3.95(s，3H)，2.71(s，3H)，2.41(br s，4H)，2.27(br s，4H)，2.12(s，3H).
實(shí)施例44N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的手性分析.
在手性位移試劑2，2，2-三氟-1-(9-蒽基)乙醇-d11的存在下獲取F-19 NMR光譜，與每種異構(gòu)體的對(duì)映體過量＞98％相一致。
實(shí)施例45N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺.
使用手性的4-[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，按照類似于實(shí)施例2所述的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 447.3(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.51-7.44(m，2H)，7.12(t，J＝8.8Hz，2H)，5.03(dd，J＝24.3，14.2Hz，2H)，4.44(s，1H)，3.95(s，3H)，2.72(s，3H)，2.72(br s，4H)，2.33(br s，4H).
實(shí)施例46N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺的手性分析.
加入手性溶劑化試劑(chiral solvation reagent)叔丁基苯基二硫代次膦酸(t-butylphenylphosphinothioic acid，TBPTA)，400MHz質(zhì)子NMR光譜與每種異構(gòu)體的對(duì)映體過量＞99％相一致。在NMR光譜中沒有證據(jù)表明相反對(duì)映體的存在水平在全部的0.5％以上。
按照下列方式制備必需的4-[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
按照類似于4-[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯所述的方式制備標(biāo)題化合物。MSm/z 547.1(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，8.04-8.00(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，7.13(t，J＝8.8Hz，2H)，5.04(s，2H)，4.58(s，1H)，3.95(s，3H)，2.68(s，3H)，3.27(br s，4H)，2.40(br s，4H)，1.37(s，9H).
實(shí)施例474-[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的手性分離.
使用具有10％異丙醇和己烷的流動(dòng)相，在ChiralpakAD柱(50×500mm，20μm)上對(duì)4-[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯進(jìn)行制備型色譜分離，流速100mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。在0.4mL DCM、1.8mL異丙醇與15.8mL己烷中，制備外消旋物的儲(chǔ)備溶液，濃度1g/18mL。注射試樣為9mL儲(chǔ)備溶液(500mg/注射)。使用具有10％異丙醇和己烷的流動(dòng)相，借助Chiralpak AD柱(4.6×250mm，10μm)分析評(píng)估手性純度，流速1.0mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。異構(gòu)體1TR＝7.96min；89％ee。異構(gòu)體2TR＝10.82min；89％ee。
實(shí)施例48N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-吡咯烷-1-基乙酰胺.
按照類似于實(shí)施例3所述的方式制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.59(s，1H)，8.03-7.95(m，2H)，7.60-7.51(m，2H)，7.23-7.17(m，1H)，7.02(s，2H)，6.83-6.81(m，1H)，5.02(dd，J＝37.4，13.8Hz，2H)，4.34(s，1H)，3.94(s，3H)，3.70(s，3H)，2.70(s，3H)，2.36(br s，4H)，1.67(br s，4H).
實(shí)施例49N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-吡咯烷-1-基乙酰胺的手性分離.
使用具有10％異丙醇和己烷的流動(dòng)相，在Chiralpak AD柱(20×250mm，10μm)上對(duì)N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-吡咯烷-1-基乙酰胺進(jìn)行制備型色譜分離，流速20mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)210nm。在0.4mL DCM、2.0mL異丙醇與17.6mL己烷中，制備外消旋物的儲(chǔ)備溶液，濃度400mg/20mL。注射試樣為5mL儲(chǔ)備溶液(100mg/注射)。使用具有10％異丙醇和己烷的流動(dòng)相，借助Chiralpak AD柱(4.6×250mm，10μm)分析評(píng)估手性純度，流速1.0mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)210nm。異構(gòu)體1TR＝9.03min；＞99％ee。異構(gòu)體2TR＝12.45min；＞99％ee。
實(shí)施例50N-{2-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(3-嗎啉-4-基氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰胺.
將2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-{2-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(136mg，0.285mmol)溶于ACN(10mL)，加入Na2CO3(600mg，5.7mmol)，接著加入二甘醇二對(duì)-甲苯磺酸酯(130mg，0.313mmol)。使混合物回流兩天，將反應(yīng)冷卻至室溫。加入H2O(10mL)和EtOAc(10mL)，分離各層。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土過濾，在減壓下除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(0-10％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物(42mg，27％)。MS m/z 548.2(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.60(s，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.09-6.98(m，2H)，4.17(s，1H)，3.69(brs，4H)，3.64-3.49(m，4H)，3.22-3.18(m，1H)，3.04-2.83(m，4H)，2.79(s，3H)，2.26(br s，4H).
實(shí)施例51N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(甲氨基)乙酰胺.
將2-[烯丙基(甲基)氨基]-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(1.48g，3.43mmol)溶于無水THF(10mL)中，混合物用氮?dú)鈨艋?5min。在單獨(dú)的燒瓶中，在經(jīng)過凈化的THF(5mL)中預(yù)混合Pd(dba)2(197mg，0.343mmol)和1，4-雙(二苯膦基)丁烷(146mg，0.343mmol)達(dá)20min。將其一次性加入到胺中，然后迅速滴加硫代水楊酸(635mg，4.11mmol)的THF(2mL)溶液。將混合物攪拌30min。將反應(yīng)混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用Na2CO3(25mL)、H2O(25mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土過濾，在減壓下除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(0-5％MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物(901mg，67％)。MS m/z 392.1(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.61(s，1H)，8.04-7.97(m，2H)，7.61-7.58(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.11(t，J＝8.8Hz，2H)，5.08(s，2H)，4.63(s，1H)，3.96(s，3H)，2.63(s，3H)，2.21(s，3H).
按照類似于實(shí)施例3所述的方式制備必需的2-[烯丙基(甲基)氨基]-N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺。
實(shí)施例522-(4-氟苯基)-N-{[2-甲氧基-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基]甲基}-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺.
按照類似于實(shí)施例2所述的方式制備標(biāo)題化合物。按照類似于3-甲氧基-4-[(甲氨基)甲基]-2-萘腈所述的方式合成必需的1-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基]-N-甲基甲胺。MS m/z 274.2(M+H)+.
利用下列方法合成必需的1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基甲基醚。
將[2-甲氧基-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基]甲醇(421mg，1.61mmol)溶于THF(20mL)，置于冰水浴中。加入CBr4(644mg，1.93mmol)，接著分批加入PPh3(509mg，1.93mmol)。使反應(yīng)升溫至室溫過夜。通過硅藻土墊濾出固體，將濾液用EtOAc(25mL)稀釋，用H2O(10mL)和鹽水(5mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土過濾，在減壓下除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(0-20％EAHEX))，得到標(biāo)題化合物(300mg，60％)。1HNMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.28(s，1H)，4.60(s，2H)，3.98(s，3H)，2.86(t，J＝6.1Hz，2H)，2.77(t，J＝6.1Hz，2H)，1.92-1.75(m，4H).
利用下列方法合成必需的[2-甲氧基-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基]甲醇。
將2-甲氧基-3三氟甲基-5，6，7，8-四氫-萘-1-羧酸甲基酯(519mg，1.80mmol)溶于醚(25mL)，在冰水浴中冷卻。在氮?dú)夥障路峙徛尤隠AH(136mg，3.6mmol)，將反應(yīng)在0℃下攪拌2h。將反應(yīng)用Na2SO4(sat，aq，4mL)淬滅，攪拌20min。加入固體Na2SO4(300mg)，混合物通過硅藻土墊過濾。將濾液用EtOAc(25mL)稀釋，用H2O(10mL)和鹽水(5mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土過濾，在減壓下除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(0-50％EAHEX))，得到標(biāo)題化合物(421mg，90％)。MS m/z243.1(M+H-OH)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.28(s，1H)，4.95(s，1H)，4.53(s，2H)，3.80(s，3H)，2.92-2.88(m，2H)，2.76-2.72(m，2H)，1.75-1.70(m，4H).
利用下列方法制備必需的2-甲氧基-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1-羧酸甲酯。
將含有3-溴-2-甲氧基-5，6，7，8-四氫-萘-1-羧酸甲基酯(2.0g，6.69mmol)、三氟乙酸鉀(1.96g，10mmol)、碘化銅(I)(2.67g，14mmol)和無水DMF(50mL)的懸浮液加熱回流2h。溫度降低至115℃，保持48h。將反應(yīng)冷卻至室溫，倒入稀HCl水溶液(2N，150mL)中。將這種漿液通過中號(hào)燒結(jié)玻璃濾器真空過濾，使用乙酸乙酯洗滌(6×30mL)。合并濾液，用1N HCl水溶液(100mL)、飽和硫代硫酸鈉(100mL)、再用sat.aq.鹽水(100mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過快速硅膠色譜純化(3∶1己烷/二氯甲烷，然后3∶2己烷/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(0.67g，35％收率)，為棕褐色油。MS m/z 289(M+H).1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.30(s，1H)，3.92(s，3H)，3.84(s，3H)，2.70(m，4H)，1.78(m，4H).19F NMR(CDCl3)δ-60.44(s).
實(shí)施例53N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]乙酰胺.
將N-[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2，2，2-三氟-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺(33mg，0.059mmol)溶于MeOH(5mL)，加入K2CO3(82mg，0.59mmol)的水(2mL)溶液，將反應(yīng)混合物攪拌2h。反應(yīng)用DCM(10mL)萃取，將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土過濾，在減壓下除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(0-5％2M NH3MeOHDCM)，得到標(biāo)題化合物(17mg，62％)。MS m/z 461.3(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.20(s，2H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61-7.51(m，2H)，7.38-7.34(m，2H)，6.98(t，J＝8.2Hz，2H)，5.34(dd，J＝16.8，14.1Hz，1H)，5.03(t，J＝13.5Hz，1H)，4.61(d，J＝20.4Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.51-3.26(m，1H)，3.08-2.76(m，4H)，2.64(d，J＝4.7Hz，3H)，2.35(d，J＝4.8Hz，3H)，1.89-1.65(m，2H).
使用N-[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2，2，2-三氟-N-吡咯烷-3-基乙酰胺，按照實(shí)施例1所述相似方式制備必需的N-[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2，2，2-三氟-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺。MS m/z 557.2(M+H)+.
使用3-[[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-(甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-(三氟乙?；?氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，按照類似于實(shí)施例2所述的方式制備必需的N-[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2，2，2-三氟-N-吡咯烷-3-基乙酰胺。MS m/z543.0(M+H)+.
使用[[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基](三氟乙?；?氨基](4-氟苯基)乙酸，按照類似于實(shí)施例2所述的方式制備必需的3-[[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基](三氟乙?；?氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。MS m/z 542.9(M+H-BOC).
利用下列方法合成必需的[[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基](三氟乙酰基)氨基](4-氟苯基)乙酸。
將{[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}(4-氟苯基)乙酸(826mg，2.44mmol)溶于DCM(50mL)，在冰水浴中冷卻。加入Et3N(1.0mL，7.32mmol)，向反應(yīng)通入三氟乙酰氯達(dá)30sec。2h后，在減壓下除去揮發(fā)物，將粗產(chǎn)物溶于DCM，與水?dāng)嚢?0min。混合物用1N HCl酸化，分離有機(jī)層，在減壓下除去揮發(fā)物。將產(chǎn)物用Et2O研制，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(622mg，59％)。MS m/z 335，(M+H-BOC).1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.44-7.34(m，2H)，7.27-7.13(m，2H)，5.68-5.49(m，1H)，3.56-3.12(m，7H)，1.40-1.28(m，9H).
按照類似于[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基](3-甲氧基苯基)乙酸所述的方式制備必需的{[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}(4-氟苯基)乙酸。MS m/z339.2(M+H)+.283.1(M+H-叔丁基).
實(shí)施例54N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[甲基(吡咯烷-3-基)氨基]乙酰胺.
使用3-[[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-(甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，按照類似于實(shí)施例2所述的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 461.3(M+H)+.
利用下列方法合成必需的3-[[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-(甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
將3-{[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(60mg，0.109mmol)溶于ACN(2mL)，在氮?dú)夥障录尤氲途奂兹?6mg，0.218mmol)和1滴CH3CO2H。2h后，加入NaCNBH3(10mg，0.163mmol)，將反應(yīng)攪拌過夜。加入EtOAc(10mL)和H2O(10mL)，分離所得各層。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅藻土過濾，在減壓下除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜處理(0-75％EAHEX)，得到標(biāo)題化合物(20mg，33％)。MS m/z 561.2(M+H)+.1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，8.14-8.03(m，2H)，7.70-7.59(m，2H)，7.44-7.39(m，2H)，7.16(t，J＝8.7Hz，2H)，5.34-5.26(m，1H)，4.93-4.77(m，2H)，3.98(s，3H)，3.43-3.00(m，6H)，2.27(s，3H)，2.57(s，3H)，1.92-1.72(m，1H)，1.38(s，9H).
按照類似于N-[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]乙酰胺所述的方式制備必需的3-{[2-[[(3-氰基-2-甲氧基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
實(shí)施例55-120按照類似于實(shí)施例1-54所述的方式制備下列化合物







分離為純對(duì)映體或非對(duì)映體的化合物實(shí)例一種異構(gòu)體的活性比另一種異構(gòu)體強(qiáng)15至＞2000倍。




權(quán)利要求
1.符合式I的化合物， 其中R1和R2獨(dú)立地選自C1-6烷基或C1-6烯基，或者與它們所鍵合的N一起形成具有4、5、6、7或8個(gè)原子的雜環(huán)或者被取代基取代的所述具有4、5、6、7或8個(gè)原子的雜環(huán)，所述取代基選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3個(gè)鹵素部分取代的C1-4烷基、氨基、或者被C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3個(gè)鹵素部分取代的C1-4烷基取代的氨基；R3是C1-6烷基；R4是氫；n是0、1或2；Ar1是苯基或者取代的苯基，所述取代基獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3個(gè)鹵素部分取代的C1-4烷基；Ar2是苯基、萘基、四氫萘，或者取代的苯基、萘基或四氫萘，所述取代基獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3個(gè)鹵素部分取代的C1-4烷基，其體內(nèi)可水解的前體和藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其體內(nèi)可水解的前體和藥學(xué)上可接受的鹽，其符合式II 其中J是-NR1R2，或者J選自式III、IV或V的部分 其中當(dāng)J是-NR1R2時(shí)，R1和R2獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷?；?、-CH2-C(＝O)-O-R9或雜環(huán)，其中任意所述C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷?；螂s環(huán)部分可以被1、2或3個(gè)鹵素部分、氨基或者被C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3個(gè)鹵素部分取代的C1-4烷基取代的氨基取代，R9選自氫或C1-6烷基；或者-(CH2)kX，其中X選自-OH、-OR5、-C(＝O)R5或-NR5R6，k是0、1、2、3或4，其中R5和R6獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基亞甲基或C1-6烯基，其中任意所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基亞甲基或C1-6烯基可以具有1、2或3個(gè)鹵素取代基，或者R5和R6與它們所鍵合的N一起形成具有4、5、6或7個(gè)原子的雜環(huán)或者被取代基取代的所述具有4、5、6、7或8個(gè)原子的雜環(huán)，所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-6烷?；?、或者被1、2或3個(gè)鹵素部分、氨基或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或被0、1、2或3個(gè)鹵素部分取代的C1-4烷基取代的氨基取代的C1-4烷氧基或C1-6烷?；?，其條件是R1和R2不都是氫；當(dāng)J是式III部分時(shí)，m是0、1或2；當(dāng)J是式IV部分時(shí)，m是2或3；當(dāng)J是式V部分時(shí)，m是2或3，Y選自H、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷?；駽1-6烷氧基羰基，其中任意所述C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷?；駽1-6烷氧基羰基可以具有1、2或3個(gè)鹵素取代基；其中就任意式III、IV或V部分而言，Z是C1-6烷基、-NR7R8或鹵素，i是0、1或2，其中R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6烯基或-(CH2)kX，其中X選自H、-OH、-OR5、-C(＝O)R5或-NR5R6，或者R7和R8與它們所鍵合的N一起形成式VI、VII、VIII或IX部分 其中任意所述式VI、VII、VIII或IX部分可以被1、2或3個(gè)選自C1-4烷基、鹵素或＝O的部分取代；Ar1是苯基或者取代的苯基，所述取代基獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3個(gè)鹵素部分取代的C1-4烷基；Ar2是苯基、萘基、四氫萘，或者取代的苯基、萘基或四氫萘，所述取代基獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或被1、2或3個(gè)鹵素部分取代的C1-4烷基；其條件是當(dāng)J是式V部分時(shí)，Ar2不是苯基。
3.一種藥學(xué)上可接受的鹽，其是由權(quán)利要求1或2的化合物的與提供生理學(xué)上可接受的陰離子的無機(jī)酸或有機(jī)酸制成的。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述無機(jī)酸或有機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、氨基磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、富馬酸、乙磺酸、苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、水楊酸和奎尼酸。
5.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1或2的化合物、其體內(nèi)可水解的前體或藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體。
6.治療其中NK1受體的拮抗作用是有益的疾病病情的方法，該方法包含對(duì)溫血?jiǎng)游锝o藥有效量的權(quán)利要求1或2的化合物或者其體內(nèi)可水解的前體或藥學(xué)上可接受的鹽。
7.治療其中NK1受體的拮抗作用是有益的疾病病情的方法，該方法包含對(duì)溫血?jiǎng)游锝o藥有效量的權(quán)利要求1的化合物或者其體內(nèi)可水解的前體或藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或者其體內(nèi)可水解的前體或藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用在其中神經(jīng)激肽1(NK1)受體或5-羥色胺再吸收抑制(SRI)活性的拮抗作用是有益的疾病病情中。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或者其體內(nèi)可水解的前體或藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用在其中NK1受體的拮抗作用是有益的疾病病情中。
10.治療哺乳動(dòng)物中下述障礙或病癥的方法，所述障礙或病癥選自癌癥患者中的抑郁、帕金森氏病患者中的抑郁、心肌梗塞后抑郁、亞綜合征癥狀性抑郁、不孕婦女中的抑郁、小兒抑郁、重癥抑郁、單一發(fā)作性抑郁、復(fù)發(fā)性抑郁、兒童虐待誘發(fā)的抑郁、產(chǎn)后抑郁、泛化性焦慮癥、廣場(chǎng)恐怖、社會(huì)恐怖、單純型恐怖癥、創(chuàng)傷后精神緊張綜合征、回避型人格障礙、強(qiáng)迫癥、驚恐性障礙、癡呆、高催乳素血癥、小腦性共濟(jì)失調(diào)、胃腸道障礙、精神分裂癥的負(fù)性癥狀、經(jīng)前期綜合征和壓迫性失禁，在所述障礙或病癥中NK1受體的拮抗作用是有益的，該方法包含給藥有效治療所述障礙或病癥量的權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求6、7或10任意一項(xiàng)的方法，其中所述化合物是與藥學(xué)上可接受的載體聯(lián)合給藥的。
全文摘要
本發(fā)明披露下式的化合物，其體內(nèi)可水解的前體、其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R
文檔編號(hào)C07D205/04GK1956968SQ200580016579
公開日2007年5月2日 申請(qǐng)日期2005年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月14日
發(fā)明者彼得·伯恩斯坦, 卡西·丹茨曼, 威廉·帕爾默 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司