手性芳基乳酰芳胺的合成工藝的制作方法
【技術領域】
[0001]該專利涉及有機合成、藥物合成、有機化工的研宄領域，具體的講，就是從手性芳基乳酰胺和齒代芳烴一步合成手性芳基乳酰芳胺。
【背景技術】
[0002]芳基乳酰芳胺具有比較廣泛的藥理活性，研宄發(fā)現(xiàn)這類化合物具有抗癌(J EnzymInhib Med Chem, 2014, 29, 710 - 721 )、抗炎(Int Immunopharmaco1, 2013, 15, 606 -613)、抗血栓的作用(W02008/31509 Al, 2008)。這類化合物還可以作為哺乳動物Xa因子抑制劑，用于治療凝血功能紊亂(US6638980 BI, 2003);還可以作為Rho激酶抑制劑，可以治療抗勃起功能障礙、抗高血壓、抑制腫瘤轉移的作用(W02007/26920 A2, 2007)。它的磷酸酯衍生物是內(nèi)肽酶抑制劑，可以治療充血性心力衰竭、鎮(zhèn)痛和腹瀉(US4963539 Al,1990)。
[0003]據(jù)文獻報道，手性芳基乳酰芳胺可用二環(huán)己基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑等縮合芳基乳酸和芳胺(US4963539 Al, 1990)，也可以用手性芳基乳酸和芳胺的鹽酸鹽在150攝氏度下加熱半小時，經(jīng)過分離純化和重結晶得到50%左右的較低產(chǎn)率。
[0004]本專利公開一種新的合成工藝，采用銅催化芳基乳酰胺和鹵代芳烴的選擇性C-N偶聯(lián)得到實現(xiàn)芳基乳酰芳胺。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明提供一種手性芳基乳酰芳胺的合成工藝。
[0006]本發(fā)明公開的手性芳基乳酰芳胺的合成工藝由一步完成，即在堿存在下，銅催化手性芳基乳酰胺和鹵代芳烴發(fā)生選擇性C-N偶聯(lián)反應一步合成手性芳基乳酰芳胺。
[0007]結合下面的實施例更詳細地闡述本發(fā)明，并不認為它們是對本發(fā)明范圍的限制。
【具體實施方式】
[0008]實施例一
S構型苯基乳酰胺(1.2毫摩爾)、碘苯(I毫摩爾)、碘化亞銅(0.05毫摩爾)、碳酸鉀(2毫摩爾)、％ #: 二甲基乙二胺(0.1毫摩爾)和甲苯5毫升裝于帶有磁力攪拌棒的、烘干的磨口試管中，用翻口橡皮塞密封該試管，用高純氬氣置換三次。然后，在110攝氏度下加熱攪拌24小時。待反應混合液冷卻至室溫，加水淬滅，然后用15毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥、過濾、減壓旋轉濃縮，粗產(chǎn)物用硅膠柱層析，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑(PE:EA =5:1 /2:1)洗脫得到苯基乳酰苯胺，產(chǎn)率96%。該苯基乳酰苯胺在液相色譜儀上用手性液相色譜柱日本大賽璐公司生產(chǎn)的Chiralcel OD-H色譜柱(4.6毫米直徑’250毫米長’5微米粒徑)(流動相:正己烷/異丙醇體積比70:30)進行對映體過量分析，在室溫下檢測的出峰時間為20分鐘(S構型)和35分鐘(R構型)，分析結果顯示該產(chǎn)物的對映體過量值為95%ee(S構型)。S構型苯基乳酰苯胺，淺黃色固體，m.p.115.5 - 119.0。C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.29 (s, 1Η)，7.48 (t, ^6.0, 2Η)，7.32 (m,7Η), 7.10 (t, ^12.0, 1Η), 4.38 (m, 1Η)，3.31 (dd, J=?,.0, 3.0 1Η)，2.95 (dd,^6.0,6.0 1Η), 2.71 (d, ^6.0, 1Η).13C NMR (101 MHz, DMS0_d6) δ = 172.77 (s)，138.90 (d, ^15.2 Hz), 138.21 (s)，129.82 (d, ^18.5 Hz), 129.06 (s)，128.50(d, J=9.7 Hz), 126.75 (s), 126.55 (s)，123.91 (s)，120.12 (s)，73.29 (s), 70.08(s)，41.01 (s)，40.81 (s)，40.51 (d, ^17.8 Hz), 40.31 (d, ^15.5 Hz), 40.18(s)，39.88 (d,歲 16.8Hz), 39.79 (s), 39.65 (d,歲21.0Hz), 39.34 (s).1R (KBr)V (cm-1) 3327， 1651， 1599， 1538， 1444， 1321， 1099， 736， 691; ES1-HRMS, m/z =240.1036 [M - H]~.HPLC (n-Hexane: 2-PropanoI =7:3) retent1n time: 20 min (Sform), 35 min (R form), 95%ee。
[0009]實施例二
用消旋的苯基乳酰胺代替實施例一中的S構型苯基乳酰胺，得到消旋的苯基乳酰苯胺，產(chǎn)率為97%。
[0010]實施例三
用對甲基碘苯代替實施例一中的碘苯，得到S構型苯基乳酰對甲苯胺，產(chǎn)率為95%，對映體過量值98%ee。S構型苯基乳酰對甲苯胺，白色固體，m.p.128.1 - 130.3 ° C; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 8.22 (s, 1H)，7.39 (d, ^6.0, 2H)，7.35 (d, ^6.0, 2H)，7.28 (m, 3H), 7.12 (d, J=6.0, 2H)，4.40 (t, ^6.0, 1H)，3.34 (dd, J=?,.0, 3.0,1H), 2.99 (m, 1H)，2.64 (d, J=?,.0, 1H)，2.30 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ =170.38 (s), 136.65 (s)，134.53 (s)，134.23 (s)，129.55 (d, J = 3.4 Hz),128.92 (s), 127.20 (s)，119.88 (s)，77.35 (s)，77.04 (s)，76.72 (s)，73.19(s), 40.88 (s), 20.91 (s).1R (KBr) ν (cm'1) 3323，1652，1596，1549，1104，1075，821，726，698; ES 1-MS, m/z= 278.1107 [M+Na]+.HPLC (n-Hexane: 2-Propanol= 8:2) retent1n time: 41 min (S form), 50 min (R form), 98%ee。
[0011]實施例四
用對甲氧基碘苯代替實施例一中的碘苯，得到S構型苯基乳酰對甲氧基苯胺，產(chǎn)率為94%，對映體過量值99%ee。S構型苯基乳酰對甲氧基苯胺，白色固體，m.p.126.5 - 129.1。C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.17 (s, 1H)，7.39 (t, ^6.0, 2H)，7.31 (m,2H), 7.26 (m, 3H)，6.84 (m, 2H)，4.38 (t, ^6.0, 1H)，3.76 (s, 3H)，3.31 (dd,J=?,.0, 3.0, 1H), 2.97 (m, 1H)，2.67 (d, ^6.0, 1H).13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ =170.32 (s), 156.56 (s)，136.68 (s)，130.22 (s)，129.57 (s)，128.90 (s)，127.19 (s), 121.60 (s)，114.17 (s)，77.36 (s)，77.04 (s)，76.72 (s)，73.16(s), 55.49 (s), 40.89 (s).1R (KBr) v (cm'1) 3300，1652，1550，1510，1247，1110，1033，836，736，696; ES 1-MS, m/z = 294.1057 [M+Na] +。
[0012]實施例五
溴化亞銅代替實施例一中的碘化亞銅，S構型苯基乳酰苯胺的產(chǎn)率為85%。
[0013]實施例六
氯化亞銅代替實施例一中的碘化亞銅，S構型苯基乳酰苯胺的產(chǎn)率為76%。
[0014]實施例七碳酸銫代替實施例一中的碳酸鉀，S構型苯基乳酰苯胺的產(chǎn)率為90%。
[0015]實施例八
磷酸鉀代替實施例一中的碳酸鉀，S構型苯基乳酰苯胺的產(chǎn)率為85%。
[0016]實施例九
用鄰菲啰啉代替實施例一中的配體N，N’ - 二甲基乙二胺時，S構型苯基乳酰苯胺的產(chǎn)率為87%。
[0017]實施例十
用5小時代替實施例一中的24小時的反應時間時，S構型苯基乳酰苯胺的產(chǎn)率為45%。
[0018]實施例^^一
用48小時代替實施例一中的24小時的反應時間時，S構型苯基乳酰苯胺的產(chǎn)率為
95%。
[0019]實施例十二
反應溫度60攝氏度代替實施例一中的110攝氏度時，S構型苯基乳酰苯胺的產(chǎn)率為
35%。
[0020]實施例十三
反應溫度140攝氏度代替實施例一中的110攝氏度時，S構型苯基乳酰苯胺的產(chǎn)率為
89%。
[0021]實施例十四
苯基乳酰胺和碘苯的比率由實施例一中的1.2:1改為1:1.2時，S構型苯基乳酰苯胺的產(chǎn)率為84%。
[0022]實施例十五
用20%碘化亞銅代替實施例一中的5%碘化亞銅時，S構型苯基乳酰苯胺的產(chǎn)率為91%。
[0023]實施例十六
用1%碘化亞銅代替實施例一中的5%碘化亞銅時，S構型苯基乳酰苯胺的產(chǎn)率為52%。
[0024]實施例十七
用溴苯代替實施例一中的碘苯時，S構型苯基乳酰苯胺的產(chǎn)率為75%。
[0025]實施例十八
用R構型苯基乳酰胺代替實施例一中的S構型苯基乳酰胺時，得到R構型苯基乳酰胺，產(chǎn)率 93%，96%ee。
【主權項】
1.一種手性芳基乳酰芳胺的合成工藝，其特征在于:在銅催化劑和堿的存在下，手性芳基乳酰胺和鹵代芳烴發(fā)生C-N偶聯(lián)生成手性芳基乳酰芳胺。
2.權利要求書I所述的一種手性芳基乳酰芳胺的合成工藝，其特征在于所說的手性芳基乳酰胺指的是S構型苯基乳酰胺、R構型苯基乳酰胺和苯基乳酰胺消旋體；手性芳基乳酰胺在反應過程中不發(fā)生顯著的消旋化；鹵代芳烴為碘苯、對碘甲苯、對甲氧基碘苯；手性苯基乳酰胺和鹵代芳烴的比率為1.2:1至1:1.2 (摩爾比)。
3.權利要求書I所述的一種手性芳基乳酰芳胺的合成工藝，其特征在于所說的銅催化劑由銅鹽和配體組成；銅鹽指的是碘化亞銅、溴化亞銅和氯化亞銅；配體指的是N，N’-二甲基乙二胺和鄰菲羅啉；銅鹽用量為1%至20% (摩爾)；銅鹽和配體的比率為1:2 (摩爾比)。
4.權利要求書I所述的一種手性芳基乳酰芳胺的合成工藝，其特征在于所說的堿指的是碳酸鉀、碳酸銫和磷酸鉀；堿的用量為鹵代芳烴用量的2倍摩爾量。
5.權利要求書I所述的一種手性芳基乳酰芳胺的合成工藝，其特征在于所說的反應溫度為60到120攝氏度；反應時間為5到48小時。
【專利摘要】手性芳基乳酰芳胺可用作藥物和有機中間體。本發(fā)明公開手性芳基乳酰芳胺的合成工藝，即在銅催化劑和堿的存在下，手性芳基乳酰胺和鹵代芳烴發(fā)生C-N偶聯(lián)反應，高產(chǎn)率、高對映體純地得到手性芳基乳酰芳胺。
【IPC分類】C07C231-18, C07C235-38, C07C231-08
【公開號】CN104610090
【申請?zhí)枴緾N201510095339
【發(fā)明人】曾慶樂, 李志杰, 鄧興梅, 董俊宇
【申請人】成都理工大學
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年3月4日