一種4-羥基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮類化合物及其制備方法與應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種4?羥基?6?甲基?3?乙酰胺基吡喃酮類化合物。本發(fā)明還公開了前述4?羥基?6?甲基?3?乙酰胺基吡喃酮類化合物的制備方法和在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用生物電子等排原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，所得產(chǎn)品經(jīng)檢測具有很好的抗菌活性，對真菌具有很好的抑制作用。同時，本發(fā)明方法操作簡單，易于推廣。
【專利說明】
一種4-羥基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮類化合物及其制備方 法與應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種4-羥基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮類化 合物及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，隨著大量抗生素、抗腫瘤藥物、激素和免疫抑制劑等藥物使用，以及放化 療和靜脈插管、血液透析等介入性操作，病人的免疫力下降，極易被本來不顯病原性條件致 病真菌侵入造成深部感染。這種威脅生命的真菌感染（IFIs)呈快速增長趨勢，嚴(yán)重威脅人 民的健康。目前，雖然外用療法已能治愈大多數(shù)淺部真菌病患者，但能治療深部真菌病的藥 物還很少，主要是多烯類和唑類，但存在副作用及隨之而來耐藥菌株的增多，積極開發(fā)安全 高效的新型抗真菌藥物在臨床應(yīng)用中極為迫切。
[0003] 曼尼希反應(yīng)對于新藥的合成很重要。已報道曼尼希堿可作為潛在的生物活性劑， 多數(shù)衍生物具有抗菌、抗癌、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛和抗炎性痛等活性。許多酰胺、亞胺、內(nèi)酰胺及其 他酸性類似物與適當(dāng)?shù)娜?、胺反?yīng)，可得到相應(yīng)的曼尼希堿，獲得理化性質(zhì)較好的前藥。藥 物制成曼尼希堿后具有某些活性，它能改善藥物理化性質(zhì)，如穩(wěn)定性、溶解度;或改善藥物 的其他活性，如抗炎、抗癌、抗結(jié)核等。此外脫氫醋酸是一種新型廣譜抗菌防腐劑，具有很強(qiáng) 的抑制酵母菌、霉菌和細(xì)菌發(fā)育的作用，防腐效果優(yōu)于苯甲酸鈉和山梨酸鉀，是聯(lián)合國糧農(nóng) 組織和世界衛(wèi)生組織批準(zhǔn)使用的一種安全食品防腐、防霉、殺菌保鮮劑，體內(nèi)無蓄積，是一 種綠色天然抗菌防腐劑，目前已普遍用于食品生產(chǎn)中。
[0004] 基于脫氫醋酸優(yōu)異的抗菌及安全性特點(diǎn)，經(jīng)過曼尼希反應(yīng)獲得曼尼希堿化合物， 根據(jù)專利CN 103360308 A表明適當(dāng)延長鏈狀基團(tuán)能提高其抑菌活性，疏水作用增加的同時 可能提高了化合物的透膜性，有望獲得較強(qiáng)抗真菌感染藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種4-羥基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮類化合 物，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的藥物不足、抗菌力不理想和抗菌譜較窄等問題。
[0006] 本發(fā)明還要解決的技術(shù)問題是提供上述4-羥基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮類化 合物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明最后要解決的技術(shù)問題是提供上述4-羥基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮類 化合物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。
[0008] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0009] -種由如下通式(I)表示的4-羥基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮類化合物：
[0011] 其中，
[0012] 心為烷基，優(yōu)選碳數(shù)為1~4的直鏈烷基或支鏈烷基;進(jìn)一步的，優(yōu)選為甲基、乙基 或異丙基；
[0013] R2為烷基，優(yōu)選碳數(shù)為1~4的直鏈烷基或支鏈烷基;進(jìn)一步的，R2優(yōu)選為甲基、乙基 或異丙基；
[0014] 或者，
[0015] R^R^N相連成環(huán)，優(yōu)選為5~8元環(huán);進(jìn)一步的，優(yōu)選和與LR2相連的氮原 子形成哌啶基。
[0016] 其中，優(yōu)選如下結(jié)構(gòu)的4-羥基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮類化合物：
[0017]
[0018] 上述4-羥基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮類化合物（I)的制備方法，它包括如下步 驟：
[0019] (1)將多聚甲醛(III)和胺類化合物(IV)溶于有機(jī)溶劑中備用；
[0021] (2)在酸性條件下將脫氫醋酸(II)溶液滴加至步驟(1)中所得的混合體系中，反應(yīng) 完成后經(jīng)后處理，即得4-羥基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮類化合物（I);
[0023] 步驟(1)中，所述的有機(jī)溶劑為乙醇或乙腈。
[0024] 步驟(2)中，所述的酸性條件是指向步驟（1)中所得的混合體系中通入氯化氫氣 體，使驟(1)中所得的混合體系中pH為5~7。
[0025] 步驟（2)中，所述的脫氫醋酸（II)溶液為脫氫醋酸（II)的乙醇溶液或脫氫醋酸 (II)的乙腈溶液;其中，溶解脫氫醋酸(II)所用溶劑與步驟(1)中的有機(jī)溶劑相同。
[0026] 步驟(2)中，反應(yīng)溫度為20~60°C，反應(yīng)時間為2~8h。
[0027] 步驟(2)中，所述的后處理的方法為:將反應(yīng)完成后所得混合體系進(jìn)行抽濾，液體 部分經(jīng)濃縮除去有機(jī)溶劑后，溶于乙酸乙酯中，經(jīng)水洗和飽和氯化鈉水溶液洗滌后，再經(jīng)無 水Na 2S04干燥，干燥后再次濃縮，最后經(jīng)柱層析，即可。
[0028] 其中，脫氫醋酸（II)、多聚甲醛（III)和胺類化合物（IV)的摩爾比為1:1~10:1~ 10。
[0029]上述制備方法的反應(yīng)式如下：
[0031]上述4-羥基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮類化合物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用也在 本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0032]其中，所述的抗菌藥物為抗真菌藥物。
[0033] 有益效果：
[0034]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用生物電子等排原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，所得產(chǎn)品經(jīng)檢測 具有很好的抗菌活性，對真菌具有很好的抑制作用。同時，本發(fā)明方法操作簡單，易于推廣。
【附圖說明】
[0035]圖1為實(shí)施例2中制備得到的3-[3-(二乙胺基)-1-丙酰基]-4-羥基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮的核磁共振氫譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0036]根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí) 施例所描述的內(nèi)容僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本 發(fā)明。
[0037]根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí) 施例所描述的內(nèi)容僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本 發(fā)明。
[0038] 實(shí)施例1:3-[3-(二甲胺基)-1-丙?；鵠-4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的合成
[0040]在 100mL 三 口燒瓶中加入溶有多聚甲醛（7.58,25!11111〇1)、二甲胺（1.1258,25111111〇1) 的乙醇溶液40mL，室溫攪拌反應(yīng)Ο . 5h后，采用滴液漏斗向反應(yīng)瓶中滴加脫氫醋酸（Ο . 84g， 5mmo 1)的乙醇溶液，同時通入由濃硫酸與氯化鈉新制備的氯化氫氣體，使得pH為5~7，升溫 至40 °C反應(yīng)2h后點(diǎn)板TLC監(jiān)控反應(yīng)，4h后原料反應(yīng)不再變化抽濾除去不溶物，溶液濃縮除去 乙醇，乙酸乙酯溶解后，水洗，飽和氯化鈉洗，合并有機(jī)相，無水Na 2S04干燥后濃縮，粗品柱層 析，得到黃色固體化合物（〇.20258，18.0%)。13|349.7±4。(：』51-]\^:(：11!^〇4，[]?+!1] +測 量值：226 · 1068，理論值：226 · 1074; [M+Na] + 測量值：248 · 0871，理論值：248 · 0893，· 4 NMR (CDCl3,400MHz)S:2.22(s，3H，-CH=COT3)，2.84(s，6H，-CH=COT 3)，3.04(t，2H，-C0OT2-)， 3.48(t,2H,-CH2N-),6.18(s,lH,-C = CH),12.68(s,lH,-OH)〇
[00411 實(shí)施例2:3-[3-(二乙胺基)-1-丙?；鵠-4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的合成
[0043]在 lOOmL 三 口燒瓶中加入溶有多聚甲醛（7.5g，25mmol)、：ZK(1.827g，25mmol) 的乙醇溶液40mL，室溫攪拌反應(yīng)0.5h后，采用滴液漏斗向反應(yīng)瓶中滴加脫氫醋酸（0.84g， 5mmo 1)的乙醇溶液，同時通入由濃硫酸與氯化鈉新制備的氯化氫氣體，使得pH為5~7，升溫 至45 °C反應(yīng)2h后點(diǎn)板TLC監(jiān)控反應(yīng)，5h后原料反應(yīng)不再變化抽濾除去不溶物，溶液濃縮除去 乙醇，乙酸乙酯溶解后，水洗，飽和氯化鈉洗，合并有機(jī)相，無水Na 2S04干燥后濃縮，粗品柱層 析，得到黃色固體化合物(0.26588,21.6%)。111|239±1°(：』51-]\^:(：131119吣4，[]\?1] +測量 值：254.1387,理論值：253.1314; [M+Na]+測量值：276.1206.? Mffi(CDCl3,400MHz)S: 1.15 (m,6H,-CH2CH3),1.99(s,3H,-CH3),2.94(t,2H,-C0CH2-),3.01(m,4H,-NCH2-),3.52(t,2H,-印辦-)，6.18(8，1!1，-〇 = (^-)，12.68(8，1!1，-〇!〇。核磁共振氫譜圖見圖1。
[0044] 實(shí)施例3:3-[3-(二異丙胺基)-卜丙酰基]- 4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的合成
[0046] 在100mL三口燒瓶中加入溶有多聚甲醛（7.58,25謹(jǐn)〇1)、二異丙胺（2.5258， 25mmo 1)的乙醇溶液40mL，室溫攪拌反應(yīng)0.5h后，采用滴液漏斗向反應(yīng)瓶中滴加脫氫醋酸 (0.84g，5mmo 1)的乙醇溶液，同時通入由濃硫酸與氯化鈉新制備的氯化氫氣體，使得pH為5 ~7，升溫至45°C反應(yīng)2h后點(diǎn)板TLC監(jiān)控反應(yīng)，5h后原料反應(yīng)不再變化抽濾除去不溶物，溶液 濃縮除去乙醇，乙酸乙酯溶解后，水洗，飽和氯化鈉洗，合并有機(jī)相，無水Na 2S04干燥后濃縮， 粗品柱層析，得到黃色固體化合物(〇 · 167g，23 ·8% ) ιρ · 197 · 3°C iSI-MS:C15H23N〇4, [M+H ]+ 測量值：282 · 1627，[M+Na]+測量值：304 · 1519 ·咕 NMR( CDC13，400MHz) δ: 1 · 〇 (d，12H，-OT3)， 2.22(s,3H,-C = CCH3),2.69(m,2H,-NCH-),3.04(t,2H,-C0CH2-),3.48(t,2H,-CH2N-),6.18 (s，1H，-C = C^-)，11.25(s，1H，-OH)。
[0047] 實(shí)施例4:3-[3-(甲乙胺基)-1-丙?；鵠-4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的合成
[0049] 在lOOmL三口燒瓶中加入溶有多聚甲醛（7.5g，25mmol)、甲乙胺（1.475g，25mmol) 的乙醇溶液40mL，室溫攪拌反應(yīng)0.5h后，采用滴液漏斗向反應(yīng)瓶中滴加脫氫醋酸（0.84g， 5mmo 1)的乙醇溶液，同時通入由濃硫酸與氯化鈉新制備的氯化氫氣體，使得pH為5~7，升溫 至45 °C反應(yīng)2h后點(diǎn)板TLC監(jiān)控反應(yīng)，5h后原料反應(yīng)不再變化抽濾除去不溶物，溶液濃縮除去 乙醇，乙酸乙酯溶解后，水洗，飽和氯化鈉洗，合并有機(jī)相，無水Na 2S04干燥后濃縮，粗品柱層 析，得到黃色固體化合物(〇 · 147g，24 · 7 % ) I ρ · 188 · 5 °C。ESI-MS: C12HnN〇4，[M+H] + 測量值： 240.123; [M+Na]+測量值：262.105.? Mffi(CDCl3,400MHzM:1.02(t，3H，-q^3) ,2.18(s， 3H，-OT3)，2.22(s，3H，-OT3-)，3.14(t，2H，H：0OT2-)，3.48(t，2H，-OT2N-)，6.18(s，lH，-C= C^-)，10.06(s，lH，-OH)。
[0050] 實(shí)施例5:3-[3-哌啶-1-丙酰基]-4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的合成
[0051 ] 在1 OOmL三口燒瓶中加入溶有多聚甲醛（7 · 5g，25mmo 1)、哌啶（2 · 125g，25mmo 1)的 乙醇溶液40mL，室溫攪拌反應(yīng)0.5h后，采用滴液漏斗向反應(yīng)瓶中滴加脫氫醋酸（0.84g， 5mmo 1)的乙醇溶液，同時通入由濃硫酸與氯化鈉新制備的氯化氫氣體，使得pH為5~7，升溫 至45 °C反應(yīng)2h后點(diǎn)板TLC監(jiān)控反應(yīng)，5h后原料反應(yīng)不再變化抽濾除去不溶物，溶液濃縮除去 乙醇，乙酸乙酯溶解后，水洗，飽和氯化鈉洗，合并有機(jī)相，無水Na 2S04干燥后濃縮，粗品柱層 析，得到黃色固體化合物（1 · 669g，25 · 2 % ) i p · 140 °C』SI-MS: C-04，[M+H] +測量值： 266.1387; [M+Na]+測量值：288.1206.? NMR(CDC13,400MHz)S:1 ·37-2·42(ι?，10H，-C蟲-)， 2.22(s，3H，-OT3)，3.06(t，2H，-⑶OT2)，3.48(t，2H，-OT2N_)，6.18(s，lH，-C = OT-) ,11.28 (s，lH，-OH)〇
[0052] 實(shí)施例6:
[0053] 對上述實(shí)施例1~5所得的4-羥基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮類化合物進(jìn)行初步 的體外抗真菌最小抑菌濃度值(MIC，yg/mL)研究，方法如下：
[0054]對以上化合物1~5進(jìn)行了初步的藥效學(xué)研究，如表1，廣藿香酮為對照組，采用的 評價方法為平板菌落計數(shù)法，對用生理鹽水沖洗兩次，然后按10倍梯度稀釋，每個梯度取一 定量體積進(jìn)行涂板，過夜培養(yǎng)后進(jìn)行菌落計數(shù)，確定每毫升菌液中菌落數(shù)。然后將各樣品加 入至丨jlmL的菌液(約1x10 6CFU的菌落），37°C溫育培養(yǎng)4h，24h，48h后，各時間點(diǎn)每樣取100μΙ 進(jìn)行菌落計數(shù)，根據(jù)各樣品各時間點(diǎn)的菌落數(shù)與溶劑對照組各時間點(diǎn)菌落數(shù)的百分比，確 定各樣品的藥效，以殺死99.9%以上細(xì)菌的藥物濃度作為待測化合物的MBC值?；钚詳?shù)據(jù)說 明，（1)2均具有一定的抗真菌活性，對其進(jìn)行后續(xù)的研究具有一定的理論意義和經(jīng)濟(jì)價值。
[0055]表1體外抗真菌最小抑菌濃度值(MIC，yg/mL)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種由如下通式（I)表示的4-羥基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮類化合物： 其中，Ri為烷基，R2為烷基;或者辦與此與?^相連成環(huán)。2. 權(quán)利要求1所述的4-羥基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮類化合物（I)的制備方法，其特 征在于，它包括如下步驟： (1) 將多聚甲醛(III)和胺類化合物(IV)溶于有機(jī)溶劑中備用；(2) 在酸性條件下將脫氫醋酸（II)溶液滴加至步驟(1)中所得的混合體系中，反應(yīng)完成 后經(jīng)后處理，即得4-羥基-6-甲基釀胳甚吡晡釃悉仆合物（I);.〇3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的有機(jī)溶劑為乙醇或 乙腈。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的酸性條件是指向步 驟(1)中所得的混合體系中通入氯化氫氣體，使驟(1)中所得的混合體系中PH為5~7。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的脫氫醋酸（II)溶液 為脫氫醋酸(I I)的乙醇溶液或脫氫醋酸(I I)的乙腈溶液。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，反應(yīng)溫度為20~60°C，反 應(yīng)時間為2~8h。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的后處理的方法為： 將反應(yīng)完成后所得混合體系進(jìn)行抽濾，液體部分經(jīng)濃縮除去有機(jī)溶劑后，溶于乙酸乙酯中， 經(jīng)水洗和飽和氯化鈉水溶液洗滌后，再經(jīng)無水Na 2SO4干燥，干燥后再次濃縮，最后經(jīng)柱層析， 即可。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，脫氫醋酸（II)、多聚甲醛(III)和胺類 化合物(IV)的摩爾比為1:1~10:1~10。9. 權(quán)利要求1中所述的4-羥基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮類化合物在制備抗菌藥物中 的應(yīng)用。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗菌藥物為抗真菌藥物。
【文檔編號】A61P31/10GK105884729SQ201610383673
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年6月1日
【發(fā)明人】郭凱, 沈衛(wèi)東, 方正
【申請人】南京工業(yè)大學(xué)