二氟亞甲基菲啶衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種二氟亞甲基菲啶衍生物及其制備方法，該化合物的結(jié)構(gòu)為：其中，R1為?H、?CH3、?CF3；R2為?H、?CH3、?COCH3。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了在銀促進(jìn)的條件下，三甲基硅基二氟乙酸乙酯脫三甲基硅基去后與二芳基異腈發(fā)生關(guān)環(huán)，完成了含二氟亞甲基菲啶雜環(huán)類化合物的合成。
【專利說明】
二氟亞甲基菲啶衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種二氟亞甲基菲啶衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 菲啶是一類重要的氮雜稠環(huán)類雜環(huán)化合物。其分子結(jié)構(gòu)為平面結(jié)構(gòu)，具有芳香性。 此類衍生物由于其較大的共輒體系，具有較好的光電特性，經(jīng)常用于光電材料中，同時(shí)還具 有生物活性。比如，白屈菜紅堿(Chelerythrine)具有抗細(xì)胞毒素、抗菌、清熱解毒等特性。 兩面針堿(Nitidine)及花椒寧堿(Fagaronine)具有抗癌活性。它們都屬于含菲啶分子骨架 的生物堿。因此，探索菲啶化合物的高效選擇性合成方法在醫(yī)藥化學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域中具 有重要意義。氟原子具有比較特殊的性質(zhì)。在有機(jī)物分子中引入氟原子會(huì)顯著改變分子的 極性、偶極矩和親脂性等，在化學(xué)性質(zhì)和生物活性上有較大地改變。利用這些特殊性質(zhì)，含 氟化合物被廣泛應(yīng)用于生物、醫(yī)藥、材料等方面，并且取得了豐碩的成果。
[0003] 三甲基硅基二氟乙酸乙酯易制備，儲(chǔ)備和操作。近年來，二氟亞甲基化反應(yīng)得到了 快速的發(fā)展，并通過使用二氟乙酸乙酯類化合物實(shí)現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)的多樣性。在二氟乙酸乙酯 類化合物中，二氟亞甲基官能團(tuán)可以作為氫鍵的供體和氧原子的等電子體，同樣可以作為 環(huán)醇和糖類體系中的CHOH的連接基團(tuán)，在新型抗癌活性藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展過程中，這一連 接基團(tuán)能很好地抑制生物降解和分解。到目前為止，尚未見有銀促進(jìn)的使用三甲基硅基二 氟乙酸乙酯的二氟乙酸酯化/環(huán)化的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的之一在于提供一種二氟亞甲基菲啶衍生物。
[0005] 本發(fā)明的目的之二在于提供該衍生物的制備方法，該方法實(shí)現(xiàn)了在銀促進(jìn)的條件 下使用二芳基異腈與三甲基硅基二氟乙酸乙酯關(guān)環(huán)合成含氟菲啶類衍生物的方法。
[0006] 為達(dá)上述目的，本發(fā)明采用了以下的反應(yīng)方程式：
其中，Ri 為-H、-CH3、-CF3; R2 為-H、-CH3、-C0CH3; 根據(jù)上述反應(yīng)原理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種二氟亞甲基菲啶衍生物，其特征在于該衍生物的結(jié)構(gòu)為：
其中，Ri 為-H、-CH3 或-CF3; R2 為-H、-CH3 或-COCH3 〇
[0007] 一種制備上述的二氟亞甲基菲啶衍生物的方法，其特征在于該方法具有如下步 驟:將二芳基異腈和三甲基硅基二氟乙酸乙酯溶于溶劑中，再加入催化劑、氧化劑以及堿， 在室溫下反應(yīng)24-36小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，去除溶劑，經(jīng)純化得到含氟菲啶類化合物;所述的二 芳基苯異腈、三甲基硅基二氟乙酸乙酯、催化劑、氧化劑以及堿的摩爾比為：（1~2):(1~5): (2.5~5):(1~2) :(0.5~3.0)，所述的催化劑為碳酸銀、三氟磺酸銀、醋酸銀或硝酸銀;所述的 氧化劑為過硫酸銨、醋酸碘苯或三氟醋酸碘苯;所述的堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸 鈉或碳酸氫鉀;所述的溶劑為二甲亞砜、N，N-二甲酰胺、1，4_二氧六烷或三氯甲烷;所述的 二芳基異腈的結(jié)構(gòu)為
：所述的三甲基硅基二氟乙酸乙酯的結(jié)構(gòu)為：
[0008] 本發(fā)明將各種二芳基異腈與三甲基硅基二氟乙酸乙酯在碳酸銀催化下，以M-二 氧六烷作溶劑，醋酸碘苯為氧化劑，碳酸鉀為堿，采用一鍋法合成了一系列含二氟亞甲基的 菲啶衍生物。此方法具有反應(yīng)條件溫和、操作方便、底物適用性廣等特點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 實(shí)施例一： 制備二氟(8-甲基菲啶-6-)乙酸乙酯采用如下步驟:在50毫升反應(yīng)瓶中依次加入3.45 克碳酸銀，3.22克醋酸碘苯，2.07克碳酸鉀，1.23克醋酸鈉，0.97克2-異氰基-4 甲基-1， Γ-聯(lián)苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)，然后加入4.91克三甲基硅基二氟乙酸乙酯和25毫升1，4_二氧六環(huán)，在 室溫下攪拌24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后除去溶劑，用硅膠柱層析分離，洗脫劑為20:1的石油醚和乙 酸乙酯混合溶劑，得到淡棕色固體0.83克，收率52.7%。
[0010] 二氟(8-甲基菲啶-6-)乙酸乙酯，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為：
分子式:C18H15F2NO2 中文命名：二氟(8-甲基菲啶-6-)乙酸乙酯 英文命名：Difluor〇-(8-methyl-phenanthridin_6-yl )_acetic acid ethyl ester 分子量:315 外觀:淡棕色固體 紅外光譜（采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，KBr壓片法）：01^2986,2916,1768， 1449，1374，1291，1152，1097，776，738。
[0011] 核磁共振氫譜（500 MHz, CDCl3) :δ 8.55 - 8.45 (m，2H), 8.35 - 8.27 (m， 1H), 8.15 - 8.04 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 3H)〇
[0012] 核磁共振氟譜（471ΜΗζ，ΟΧη3):δ -98.83 (s，2F)。
[0013] 核磁共振碳譜（126MHz, CDCl3) :δ 163.80 (t, J = 30.8 Hz), 149.80 (t, J = 28.9 Hz), 141.40, 137.98, 132.99, 131.73, 130.72, 128.77, 128.50, 125.47 (t, J = 4.6 Hz), 124.90, 122.44, 122.32, 121.85, 116.00 (t, J = 254.0 Hz), 62.98, 21.90， 14.13。
[0014] 高分辨質(zhì)譜（高分辨氣質(zhì)聯(lián)用儀Premier CAB088):理論值：315.1109;實(shí)測(cè)值： 315.Illlo
[0015] 實(shí)施例二： 制備（8-乙?；凄?6-)二氟乙酸乙酯采用如下步驟：在50毫升反應(yīng)瓶中依次加入 3.45克碳酸銀，3.22克醋酸碘苯，2.07克碳酸鉀，1.23克醋酸鈉，1. 11克2-異氰基-4 乙酰 基-1，Γ-聯(lián)苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)，然后加入4.91克三甲基硅基二氟乙酸乙酯和25毫升1，4_二氧六 環(huán)，在室溫下攪拌24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后除去溶劑，用硅膠柱層析分離，洗脫劑為5:1的石油醚 和乙酸乙酯混合溶劑，得到淡黃色固體0.88克，收率51.2%。
[0016] (8-乙?；凄?6-)二氟乙酸乙酯，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為：
分子式:C19H15F2NO3 中文命名：（8-乙?；凄?6-)二氟乙酸乙酯 英文命名：（8-Acetyl-phenanthridin_6-yl )-difluoro_acetic acid ethyl ester 分子量:343 外觀:淡黃色固體 紅外光譜（采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，KBr壓片法）：cm-4990，2927，2859， 1771，1683，1615，1404,1361，1298，1256,1148，1095，770,739。
[0017] 核磁共振氫譜（500 MHz, CDCl3)j 9.05 (d，J = 1.9 Hz, 1H)，8.63 (d，J =8.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 核磁共振氟譜(471MHz ,CDCl3) :δ -98.08 (s, 2F) 核磁共振碳譜（126MHz, CDCl3) :δ 196.99, 163.30 (t, J = 30.8 Hz), 150.46 (t, J = 28.8 Hz), 142.45, 136.68, 135.73, 130.92, 130.24, 129.45, 129.37, 127.40 (t, J = 5.0 Hz), 124.05, 123.09, 122.65, 121.73, 115.59 (t, J = 254.3 Hz), 63.21, 26.62， 14.11。
[0018] 高分辨質(zhì)譜（高分辨氣質(zhì)聯(lián)用儀Premier CAB088):理論值：343.1045 ;實(shí)測(cè)值： 343.1040。
[0019] 實(shí)施例三： 制備(2,8_二甲基菲啶-6-)二氟乙酸乙酯采用如下步驟:在50毫升反應(yīng)瓶中依次加入 3.45克碳酸銀，3.22克醋酸碘苯，2.07克碳酸鉀，1.23克醋酸鈉，1.03克2-異氰基-2，8-二甲 基-1，Γ-聯(lián)苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)，然后加入4.91克三甲基硅基二氟乙酸乙酯和25毫升1，4_二氧六 環(huán)，在室溫下攪拌24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后除去溶劑，用硅膠柱層析分離，洗脫劑為20:1的石油 醚和乙酸乙酯混合溶劑，得到淡黃色固體0.65克，收率39.6%。
[0020] (2,8_二甲基菲啶-6-)二氟乙酸乙酯，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為： 分子式:C19H17F2NO2
中文命名：（2,8_二甲基菲啶-6-)二氟乙酸乙酯 英文命名：（2，8-Dimethyl-phenanthridin_6-yl )-difluoro_acetic acid ethyl ester 分子量:329 外觀:淡黃色固體 紅外光譜（采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，KBr壓片法）：01^2923,1715,1425， 1362,1222,902,530〇
[0021] 核磁共振氫譜（500 MHz, CDCl3) :δ 8.42 (d，J = 8.5 Hz, 1H), 8.26 (s， 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H)〇
[0022] 核磁共振氟譜(471MHz,CDCl3)j -98.71 (s, 2F)。
[0023] 核磁共振碳譜（126MHz, CDCl3)j 163.89 (t, J = 30.9 Hz), 148.78 (t, J = 29.1 Hz), 139.73, 138.94, 137.73, 132.69, 131.39, 130.39, 130.22, 125.33 (t, J = 4.6 Hz), 124.72, 122.50, 122.24, 121.41, 116.14 (t, J = 253.7 Hz), 62.92, 22.11, 21.87, 14.13. 高分辨質(zhì)譜（高分辨氣質(zhì)聯(lián)用儀Premier CAB088):理論值：329.1237;實(shí)測(cè)值： 329.1239。
[0024] 實(shí)施例四： 制備二氟-(2-三氟甲基菲啶-6-)乙酸乙酯采用如下步驟:在50毫升反應(yīng)瓶中依次加入 3.45克碳酸銀，3.22克醋酸碘苯，2.07克碳酸鉀，1.23克醋酸鈉，1.27克2-異氰基-5-三氟甲 基-1，Γ-聯(lián)苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)，然后加入4.91克三甲基硅基二氟乙酸乙酯和25毫升1，4_二氧六 環(huán)，在室溫下攪拌24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后除去溶劑，用硅膠柱層析分離，洗脫劑為50:1的石油 醚和乙酸乙酯混合溶劑，得到紅棕色固體0.51克，收率28.1%。
[0025]二氟-(2-三氟甲基菲啶-6-)乙酸乙酯，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為：
分子式:C19H12F5N02 中文命名：二氟-(2-三氟甲基菲啶-6-)乙酸乙酯 英文命名：Difluoro-(2-trifluoromethyl-phenanthridin_6-yl)-acetic acid ethyl ester 分子量:369 外觀:紅棕色固體 紅外光譜（采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，KBr壓片法）：01^2996,2949,1762， 1430，1368，1306，1175，1124，1016，766，741。
[0026] 核磁共振氫譜（500 MHz, CDCl3) :δ 8.89 (s，1H)，8.75 (d，J = 8.3 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.3, 7.1， 1.2 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 4H)〇
[0027] 核磁共振氟譜(471ΜΗζ，ΟΧη3):δ -62.08 (s，3F)，-98.95 (s，2F)。
[0028] 核磁共振碳譜（126MHz, CDCl3) :δ 163.30 (t, J = 30.7 Hz), 152.38 (t, J = 29.3 Hz), 143.07 , 133.59 , 132.01 , 131.77 , 130.48 (q, J = 32.7 Hz), 129.15 ,128.83 , 126.59 (t, J = 4.9 Hz), 125.03 (q, J = 3.4 Hz), 124.55 , 124.01 (q, J = 272.7 Hz), 122.55 , 119.91 (q, J = 4.3 Hz), 115.42 (t, J = 254.6 Hz), 63.18 , 14.08。
[0029] 高分辨質(zhì)譜（高分辨氣質(zhì)聯(lián)用儀Premier CAB088):理論值：369.0821;實(shí)測(cè)值： 369.0818。
[0030]應(yīng)用前景：菲啶是一類重要的氮雜稠環(huán)類雜環(huán)化合物，具有菲啶骨架的化合物往 往具有特殊的生理活性，如：白屈菜紅堿(Chelerythrine)具有抗細(xì)胞毒素、抗菌、清熱解毒 等特性。兩面針堿(Nitidine)及花椒寧堿(Fagaronine)具有抗癌活性。本發(fā)明中的化合物 實(shí)現(xiàn)了在含菲啶分子骨架的生物堿上引入含氟基團(tuán)，將顯著改變分子的極性、偶極矩和親 脂性等，使該類含氟菲啶化合物在化學(xué)性質(zhì)和生物活性上有較大地改變。該類含氟菲啶化 合物將廣泛應(yīng)用于含氟新藥、含氟材料的開發(fā)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種二氟亞甲基菲啶衍生物，其特征在于該衍生物的結(jié)構(gòu)為：其中，Ri 為-H、-CH3 或-CF3; R2 為-H、-CH3 或-C0CH3。2. -種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氟亞甲基菲啶衍生物的方法，其特征在于該方法 具有如下步驟:將二芳基異腈和三甲基硅基二氟乙酸乙酯溶于溶劑中，再加入催化劑、氧化 劑以及堿，在室溫下反應(yīng)24-36小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，去除溶劑，經(jīng)純化得到含氟菲啶類化合 物;所述的二芳基苯異腈、三甲基硅基二氟乙酸乙酯、催化劑、氧化劑以及堿的摩爾比為：（1 ~2) : (1~5) : (2.5~5) : (1~2) : (0.5~3.0)，所述的催化劑為碳酸銀、三氟磺酸銀、醋酸銀或硝 酸銀;所述的氧化劑為過硫酸銨、醋酸碘苯或三氟醋酸碘苯;所述的堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、 碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鉀;所述的溶劑為二甲亞砜、N，N-二甲酰胺、1，4_二氧六烷或三氯 甲烷;所述的二芳基異腈的結(jié)構(gòu)為：；所述的三甲基硅基二氟乙酸乙酯的結(jié) 構(gòu)為
【文檔編號(hào)】C07D221/12GK105859621SQ201610315272
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年5月14日
【發(fā)明人】萬文, 徐驍晨, 麻國(guó)斌, 蔣海珍, 郝健
【申請(qǐng)人】上海大學(xué)