一種磷酸替米考星的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種磷酸替米考星的制備方法，以酒石酸泰樂菌素為原料，經(jīng)過酸性條件下水解、堿化萃取、胺化、加入五氧化二磷和少量水進(jìn)行磷酸化，充分?jǐn)嚢枋蛊涑甥}，至固體析出完全后離心分離，真空干燥得磷酸替米考星。本發(fā)明的制備方法直接在胺化液中加入五氧化二磷和少量水進(jìn)行磷酸化，磷酸替米考星從有機(jī)溶劑中析出，最終摩爾收率高達(dá)95％以上，且工藝路線簡(jiǎn)單，容易操作，不需要噴霧干燥生產(chǎn)設(shè)備，成產(chǎn)成本低，使用的用機(jī)溶劑可以循環(huán)套用。
【專利說明】
_種鱗酸替米考星的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于獸藥領(lǐng)域，具體涉及一種磷酸替米考星的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]替米考星(Tilmicosin)是Elanco公司于20世紀(jì)80年代研制成功的一種供畜禽類動(dòng)物使用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。作為一種應(yīng)用較為廣泛的獸藥，替米考星不僅對(duì)所有的革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、螺旋體等具有較強(qiáng)的抑制作用，而且對(duì)胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、溶血性巴氏桿菌及多種畜禽霉形體也有很強(qiáng)的抗菌活性。
[0003]替米考星是由泰樂菌素半合成的，與泰樂菌素相比，其抗菌活性更強(qiáng)，臨床應(yīng)用效果更好。
[0004]目前，國(guó)內(nèi)的替米考星的合成路線主要有兩條。一條是泰樂菌素發(fā)酵液經(jīng)過預(yù)處理后，經(jīng)過甲?；坊€原，再在酸性條件下水解生成替米考星，如中國(guó)專利CN102659878A公開的《一種利用泰樂菌素發(fā)酵液合成替米考星及磷酸替米考星的方法》，這種制備方法的不足在于:由于碳霉糖還未水解掉直接胺化，空間位阻效應(yīng)導(dǎo)致胺化不完全，雜質(zhì)超標(biāo)。另一條是磷酸泰樂菌素先在酸性水溶液中水解，再與3，5-二甲基哌啶進(jìn)行胺化反應(yīng)，如CN102382159A公開的《一種替米考星的制備方法》。
[0005]另外，目前國(guó)內(nèi)大多是采用噴霧干燥法將替米考星水溶液制備成磷酸替米考星，但是噴霧干燥法生產(chǎn)效率低、設(shè)備昂貴、成本高且產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)單、容易操作、收率高、成本低的磷酸替米考星的制備方法。
[0007]本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):以泰樂菌素或其鹽為原料，經(jīng)過水解、堿化萃取、胺化、加入五氧化二磷和少量水進(jìn)行磷酸化，充分?jǐn)嚢枋蛊涑甥}，至固體析出完全后離心分離，真空干燥得磷酸替米考星。
[0008]因此，本發(fā)明涉及一種磷酸替米考星的制備方法，該方法包括:
[0009]水解泰樂菌素或其藥用鹽，得到水解液；
[0010]用有機(jī)溶劑一堿化萃取水解液，收集有機(jī)層；
[0011]向有機(jī)層中加入3，5-二甲基哌啶、甲酸、合適的有機(jī)溶劑二，進(jìn)行胺化反應(yīng)，得到胺化液；
[0012]向胺化液中加入五氧化二磷和水進(jìn)行磷酸化反應(yīng)。
[0013]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法還包括:分離的步驟，磷酸化反應(yīng)結(jié)束后，分離固體，得到磷酸替米考星；可選擇地，干燥得到的磷酸替米考星。
[0014]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該制備方法中所述的泰樂菌素要用鹽為酒石酸泰樂菌素、磷酸泰樂菌素、泰樂菌素鹽酸鹽、泰樂菌素硫酸鹽或泰樂菌素乳酸鹽，優(yōu)選為酒石酸泰樂菌素或磷酸泰樂菌素。
[0015]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該制備方法中的水解反應(yīng)是在酸性條件下進(jìn)行，優(yōu)選的水解反應(yīng)溶液的PH值為1.5?2.0 (例如1.6、1.7、1.8或1.9)。具體地，該制備方法中的水解反應(yīng)是將泰樂菌素或其藥用鹽溶解于水中，加入酸(例如硫酸、鹽酸、醋酸等，優(yōu)選加入硫酸)，調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的pH值為1.5?2.0，升溫至35?50°C，優(yōu)選升溫至40?45 0C (例如42 °C或43 °C )，保溫1.5?2.5小時(shí)。其中硫酸的質(zhì)量濃度優(yōu)選為10 %?30 %，更優(yōu)選為20%?30% (例如22%、25%或28% )。
[0016]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該制備方法中，堿化萃取是向水解液中加入有機(jī)溶劑一，在pH值為8?13的堿性條件下萃取后，收集有機(jī)層。進(jìn)一步優(yōu)選在pH值為10?11的堿性條件下進(jìn)行萃取。水解液與有機(jī)溶劑的體積比優(yōu)選為0.8?1.2:1，進(jìn)一步優(yōu)選為I?1.2:1，更優(yōu)選為1.08?1.18:1。
[0017]堿化萃取時(shí)，優(yōu)選使用氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液或氨水溶液調(diào)節(jié)pH值。更優(yōu)選使用質(zhì)量濃度為25%?35%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值。
[0018]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的有機(jī)溶劑一選自二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸丁酯或其任意組合，優(yōu)選為醋酸丁酯。
[0019]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該制備方法中，泰樂菌素或其鹽與3，5-二甲基哌啶的摩爾比優(yōu)選為1:1?1.5，進(jìn)一步優(yōu)選為1: 1.1?1.2。
[0020]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該制備方法中，泰樂菌素或其鹽與甲酸的摩爾比優(yōu)選為1:1?1.5，進(jìn)一步優(yōu)選為1:1.2?1.3。
[0021]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該制備方法中，甲酸與有機(jī)溶劑二的質(zhì)量/體積比優(yōu)選為 1:10 ?15(例如 1:11、1:12、1:13 或 1:14)。
[0022]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的有機(jī)溶劑二選自二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸丁酯或其任意組合，優(yōu)選為乙酸乙酯。
[0023]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該制備方法中，胺化反應(yīng)在溫度為60?80°C的條件下進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為2?4小時(shí)。具體地，胺化反應(yīng)是將3，5- 二甲基哌啶加入到萃取得到的有機(jī)層中，升溫至65?75 °C (例如68 0C、70 °C、72 °C或75 °C )，滴加有機(jī)溶劑與甲酸的混合溶液，保溫2.5?3.5小時(shí)(例如3小時(shí))。
[0024]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該制備方法中，向胺化液中加入的五氧化二磷與泰樂菌素或其鹽的摩爾比為0.6?0.65:1。
[0025]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該制備方法中，向胺化液中加入的五氧化二磷與水的摩爾比優(yōu)選為1:2.5?4，進(jìn)一步優(yōu)選為1:2.5?3.5，更優(yōu)選為1:3。
[0026]具體地，該制備方法中，磷酸化反應(yīng)是將五氧化二磷加入到胺化液中，滴加水，攪拌使其成鹽，至固體析出完全后分離，干燥得磷酸替米考星。分離的方式可以是本領(lǐng)域常用的分離方式，例如過濾、離心分離等。干燥的方式可以是本領(lǐng)域常用的干燥方式，例如真空干燥，優(yōu)選真空干燥的真空度彡-0.09MPa，優(yōu)選干燥溫度控制在75?85°C。
[0027]在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的磷酸替米考星的制備方法，以酒石酸泰樂菌素為原料，經(jīng)過水解、堿化萃取、胺化、加入五氧化二磷和少量水進(jìn)行磷酸化，充分?jǐn)嚢枋蛊涑甥}，至固體析出完全后離心分離，真空干燥得磷酸替米考星。該方法具體包括如下步驟:
[0028](I)水解反應(yīng):酒石酸泰樂菌素溶于水后，緩慢滴加稀硫酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為1.5?2.0，然后升溫至35?45°C，保溫1.5?2.5小時(shí)，稀硫酸質(zhì)量濃度為20%?30%。
[0029](2)水解反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行堿化萃取:向水解液中加入有機(jī)溶劑，攪拌下滴加氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為10?11，靜止分層，收集有機(jī)層，上述水解液與有機(jī)溶劑的體積比為1.08?1.18:1，有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯中的一種或組合，氫氧化鈉溶液質(zhì)量濃度為25%?35%。
[0030](3)胺化反應(yīng):將3，5- 二甲基哌啶加入到有機(jī)層中，升溫至65?75°C，滴加有機(jī)溶劑與甲酸的混合溶液，保溫2.5?3.5小時(shí)，其中酒石酸泰樂菌素與3，5- 二甲基哌啶的摩爾比為1:1.1?1.2，酒石酸泰樂菌素與甲酸的摩爾比為1:1.2?1.3，甲酸與有機(jī)溶劑的質(zhì)量:體積比為1:10?15，有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯中的一種或組合。
[0031](4)胺化反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行磷酸化反應(yīng):將五氧化二磷加入到胺化液中，滴加水，充分?jǐn)嚢枋蛊涑甥}，至固體析出完全后離心分離，真空干燥得磷酸替米考星，其中五氧化二磷與酒石酸泰樂菌素的摩爾比為0.6?0.65:1，五氧化二磷與水的摩爾比為1: 3，真空干燥的真空度彡-0.09MPa，干燥溫度控制在75?85°C。
[0032]本發(fā)明的有益技術(shù)效果
[0033]本發(fā)明的制備方法采用酒石酸泰樂菌素為原料，水解、胺化后，在胺化液中加入五氧化二磷和少量水進(jìn)行磷酸化制備磷酸替米考星，同其他工藝相比，具有以下技術(shù)優(yōu)勢(shì):
[0034]第一:本發(fā)明的制備方法通過在胺化液中加入五氧化二磷和少量水進(jìn)行磷酸化，簡(jiǎn)化了成產(chǎn)工藝，縮短了生產(chǎn)周期，提高了工作效率。
[0035]第二:通過本發(fā)明制備的磷酸替米考星固體是從有機(jī)溶劑中直接析晶，溶劑體系中僅含有微量水，最終摩爾收率高達(dá)95%以上。
[0036]第三:本發(fā)明的制備方法工藝路線簡(jiǎn)單，容易操作，不需要噴霧干燥，減少了使用設(shè)備，降低了生產(chǎn)成本和能耗。
[0037]第四:本發(fā)明所用的有機(jī)溶劑主要是乙酸乙酯和醋酸丁酯，該溶劑可以循環(huán)套用，并可以進(jìn)行回收再次使用，損耗少。
【具體實(shí)施方式】
[0038]下面用實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，下面實(shí)施例僅僅是用于說明本發(fā)明，不是對(duì)本發(fā)明的限制，本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書加以確定。下面實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購(gòu)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0039]以下實(shí)施例中，如無特殊說明，百分號(hào)“ ％ ”均是指質(zhì)量百分比。
[0040]實(shí)施例1
[0041]①將純化水130ml和43g酒石酸泰樂菌素投入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，升溫至40°C，然后滴加20%硫酸溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為1.5，將溶液在溫度40°C保溫2小時(shí)，加入醋酸丁酯120ml，滴加30%的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為10，攪拌半小時(shí)后靜置分層，棄去水層，得到有機(jī)層；
[0042]②將3，5- 二甲基哌啶5.5g投入到有機(jī)層中，升溫至70°C，滴加乙酸乙酯25ml和甲酸2.4g的混合溶液，保溫反應(yīng)3小時(shí)，降溫至25°C，加入3.7g五氧化二磷，滴加1.4g水，充分?jǐn)嚢杪泄腆w析出，攪拌I小時(shí)，待析出完全后，離心分離，真空干燥得磷酸替米考星39.9g，摩爾收率為95.1 %, HPLC含量為92.5%0
[0043]實(shí)施例2
[0044]①將純化水130ml和43g酒石酸泰樂菌素投入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，升溫至45°C，然后滴加20%硫酸溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為1.7，將溶液在溫度45°C保溫1.5小時(shí)，加入醋酸丁酯110ml，滴加30%的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為11，攪拌半小時(shí)后靜置分層，棄去水層，得到有機(jī)層；
[0045]②將3，5- 二甲基哌啶5.7g投入到有機(jī)層中，升溫至68°C，滴加乙酸乙酯30ml和甲酸2.5g的混合溶液，保溫反應(yīng)3小時(shí)，降溫至25°C，加入3.9g五氧化二磷，滴加1.5g水，充分?jǐn)嚢杪泄腆w析出，攪拌I小時(shí)，待析出完全后，離心分離，真空干燥得磷酸替米考星40.2g，摩爾收率為95.8%, HPLC含量為91.5%0
[0046]實(shí)施例3
[0047]①將純化水130ml和43g酒石酸泰樂菌素投入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，升溫至45°C，然后滴加20%硫酸溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為1.9，將溶液在溫度45°C保溫2小時(shí)，加入醋酸丁酯110ml，滴加30%的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為11，攪拌半小時(shí)后靜置分層，棄去水層，得到有機(jī)層；
[0048]②將3，5- 二甲基哌啶5.9g投入到有機(jī)層中，升溫至75°C，滴加乙酸乙酯30ml和甲酸2.6g的混合溶液，保溫反應(yīng)2.5小時(shí)，降溫至25°C，加入4g五氧化二磷，滴加1.5g水，充分?jǐn)嚢杪泄腆w析出，攪拌I小時(shí)，待析出完全后，離心分離，真空干燥得磷酸替米考星40.6g，摩爾收率為96.1%, HPLC含量為92.1%。
[0049]實(shí)施例4
[0050]①將純化水130ml和43g酒石酸泰樂菌素投入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，升溫至42°C，然后滴加20%硫酸溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為1.6，將溶液在溫度42°C保溫2小時(shí)，加入醋酸丁酯120ml，滴加30%的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為11，攪拌半小時(shí)后靜置分層，棄去水層，得到有機(jī)層；
[0051]②將3，5- 二甲基哌啶5.6g投入到有機(jī)層中，升溫至71 °C，滴加乙酸乙酯35ml和甲酸2.3g的混合溶液，保溫反應(yīng)3.5小時(shí)，降溫至25°C，加入3.8g五氧化二磷，滴加1.4g水，充分?jǐn)嚢杪泄腆w析出，攪拌I小時(shí)待析出完全后，離心分離，真空干燥得磷酸替米考星40.lg，摩爾收率為95.6%, HPLC含量為93.2%0
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種磷酸替米考星的制備方法，該方法包括: 水解泰樂菌素或其藥用鹽，得到水解液； 用有機(jī)溶劑一堿化萃取水解液，收集有機(jī)層； 向有機(jī)層中加入3，5- 二甲基哌啶、甲酸、合適的有機(jī)溶劑二，進(jìn)行胺化反應(yīng)，得到胺化液； 向胺化液中加入五氧化二磷和水進(jìn)行磷酸化反應(yīng)。2.權(quán)利要求1的制備方法，該方法還包括: 分離的步驟，磷酸化反應(yīng)結(jié)束后，分離固體，得到磷酸替米考星； 可選擇地，干燥得到的磷酸替米考星。3.權(quán)利要求1或2的制備方法，其中所述的泰樂菌素要用鹽為酒石酸泰樂菌素、磷酸泰樂菌素、泰樂菌素鹽酸鹽、泰樂菌素硫酸鹽或泰樂菌素乳酸鹽，優(yōu)選為酒石酸泰樂菌素或磷酸泰樂菌素。4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的制備方法，其中水解反應(yīng)是在酸性條件下進(jìn)行，優(yōu)選的水解反應(yīng)溶液的pH值為1.5?2.0， 具體地，水解反應(yīng)是將泰樂菌素或其藥用鹽溶解于水中，加入酸(例如硫酸、鹽酸、醋酸等，優(yōu)選加入硫酸)，調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的pH值為1.5?2.0，升溫至35?50°C，保溫1.5?2.5小時(shí)。5.權(quán)利要求4的制備方法，其中硫酸的質(zhì)量濃度為10%?30%。6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的制備方法，其中喊化萃取是向水解液中加入有機(jī)溶劑一，在pH值為8?13的堿性條件下萃取后，收集有機(jī)層， 優(yōu)選地，水解液與有機(jī)溶劑的體積比為0.8?1.2:1 ; 優(yōu)選使用氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液或氨水溶液調(diào)節(jié)pH值； 更優(yōu)選使用質(zhì)量濃度為25%?35%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值。7.權(quán)利要求6任一項(xiàng)的制備方法，其中有機(jī)溶劑一選自二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸丁酯或其任意組合，優(yōu)選為醋酸丁酯； 優(yōu)選地，有機(jī)溶劑二選自二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸丁酯或其任意組合，優(yōu)選為乙酸乙酯。8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的制備方法，其中泰樂菌素或其鹽與3，5-二甲基哌啶的摩爾比為 1:1 ?1.5， 優(yōu)選地，泰樂菌素或其鹽與甲酸的摩爾比為1:1?1.5 ; 優(yōu)選地，甲酸與有機(jī)溶劑二的質(zhì)量/體積比為1:10?15。9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的制備方法，其中胺化反應(yīng)在溫度為60?80°C的條件下進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為2?4小時(shí)。10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的制備方法，其中向胺化液中加入的五氧化二磷與泰樂菌素或其鹽的摩爾比為0.6?0.65:1 ; 優(yōu)選地，向胺化液中加入的五氧化二磷與水的摩爾比為1:2.5?4 ; 具體地，磷酸化反應(yīng)是將五氧化二磷加入到胺化液中，滴加水，攪拌使其成鹽，至固體析出完全后分離，干燥，得磷酸替米考星。
【文檔編號(hào)】C07H1/02GK105837648SQ201510733068
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2015年11月2日
【發(fā)明人】陳清平, 王存亮, 許靈艷, 郭建武, 王銘宏
【申請(qǐng)人】湖北龍翔藥業(yè)科技股份有限公司