本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種3d打印技術(shù)制備的治療高磷血癥的口腔速崩片及其制備方法。

背景技術(shù)：

3d打印最早起源19世紀(jì)末的美國，但到20世紀(jì)80年代才有所發(fā)展。3d打印技術(shù)最初應(yīng)用于制造業(yè)、航空航天及工業(yè)設(shè)計(jì)等領(lǐng)域，隨著3d打印技術(shù)的發(fā)展和成熟，這一新興的科技開始進(jìn)入醫(yī)藥領(lǐng)域，并在醫(yī)藥模型制造、組織器官再生、臨床修復(fù)治療和藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)等方面取得了一系列的研究成果。2015年7月31日，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了aprecia制藥公司的首款采用3d打印技術(shù)制備的spritam(左乙拉西坦)速溶片上市，用于和其它抗癲癇藥物聯(lián)合治療成人或兒童患者的局發(fā)性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、以及原發(fā)性全身癲癇發(fā)作。這意味著3d打印技術(shù)繼打印人體器官后進(jìn)一步向制藥領(lǐng)域邁進(jìn)。

3d打印技術(shù)制藥采用層遞式鋪粉打印，所制得的藥片成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；該方法使用水性流體結(jié)合多層粉末混合物，以產(chǎn)生多孔的水溶性基質(zhì)，使其具有很好的崩解效果，為患者解決了吞咽難問題。spritam采用3d打印技術(shù)制備成多孔結(jié)構(gòu)，粉末在沒有壓縮的情況下粘結(jié)而成，主料粉料占比很好的得到提高。

2004年美國fda批準(zhǔn)碳酸鑭用于治療高磷血癥。碳酸鑭是英國shire制藥公司研發(fā)的新一代不含鋁和鈣的磷結(jié)合劑。碳酸鑭的上市為腎病晚期患者提供了更有效的治療方法。目前，臨床上使用的碳酸鑭藥物主要以咀嚼片為主，但其具有口感差、難以吞咽、制作工藝繁瑣等缺點(diǎn)，對于一些患存在服用困難。

目前雖已經(jīng)有不同3d打印制備片劑的文獻(xiàn)報(bào)道和商品化產(chǎn)品面世，但是，治療高磷血癥的碳酸鑭3d打印藥物配方以及打印工藝均未見報(bào)道。開發(fā)個體化精準(zhǔn)劑量治療的碳酸鑭3d片劑是目前亟待解決的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的之一在于提供一種3d打印技術(shù)制備的治療高磷血癥的口腔速崩片，具有載藥量大、硬度高且口腔易崩解特點(diǎn)；本發(fā)明的目的之二在于提供該口腔速崩片的制備方法。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：

一種3d打印技術(shù)制備的治療高磷血癥的口腔速崩片，該口腔速崩片包括藥用級原粉料組分及粘合劑，所述藥用級原粉料組分按質(zhì)量百分比計(jì)由30～75％的碳酸鑭、5～30％的崩解劑、2～40％的填充劑、0～20％的稀釋劑、0～25％的甜味劑、1～25％的黏合劑、0.3～3％的潤滑劑以及0.05～2％的矯味劑組成；藥片中粘合劑的用量為藥用級原粉料組分重量的0.01～0.1倍；

所述崩解劑選自微晶纖維素、干淀粉或海藻酸；

所述填充劑選自淀粉、糊精、甘露醇或山梨醇；

所述稀釋劑選自乳糖；

所述甜味劑選自蔗糖；

所述黏合劑選自聚維酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素；

所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠或滑石粉；

所述矯味劑選自三氯蔗糖或糖粉；

所述粘合劑選自乙醇水溶液、淀粉溶液或添加有聚維酮、共聚維酮、甘油、聚山梨酯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中至少一種的乙醇水溶液；乙醇水溶液中，乙醇的體積百分?jǐn)?shù)為5～60％。

優(yōu)選的，所述崩解劑選自微晶纖維素；填充劑選自甘露醇；黏合劑選自共聚維酮；潤滑劑選自微粉硅膠；矯味劑選自三氯蔗糖；粘合劑選自添加有甘油、聚山梨酯及共聚維酮的乙醇水溶液，甘油、聚山梨酯、共聚維酮的終濃度以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)依次為0.2～4％、0.1～2％、1～5％。

優(yōu)選的，所述共聚維酮選自plasdones-630，崩解劑選自微晶纖維素ph101，碳酸鑭選自微粉化的碳酸鑭，聚山梨酯選自聚山梨酯80。

所述口腔速崩片的片重為1～2.5g，其中碳酸鑭占比為40～70％。

所述口腔速崩片是利用藥用級原粉料以及粘合劑采用粉液3d打印方式制成的，具體如下：

一種3d打印技術(shù)制備治療高磷血癥的口腔速崩片方法，包括以下步驟：

1)按質(zhì)量分?jǐn)?shù)將30～75％的碳酸鑭、5～30％的崩解劑、2～40％的填充劑、0～20％的稀釋劑、0～25％的甜味劑、1～25％的黏合劑、0.3～3％的潤滑劑以及0.05～2％的矯味劑混合均勻，得到打印所用粉料；

2)制備粘合劑，其中，粘合劑選自乙醇水溶液、淀粉溶液或添加有聚維酮、共聚維酮、甘油、聚山梨酯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中至少一種的乙醇水溶液；乙醇水溶液中，乙醇的體積百分?jǐn)?shù)為5～60％；

3)三維打印片劑的軟件設(shè)計(jì)：通過計(jì)算機(jī)cad軟件或者magics軟件設(shè)計(jì)圓柱形口腔崩解片的大小(例如藥片直徑在15～22mm范圍內(nèi)可調(diào))和數(shù)量等參數(shù)，將其轉(zhuǎn)化為3d打印機(jī)(lty-200型)可識別的stl格式的文件，導(dǎo)入3d打印機(jī)軟件系統(tǒng)中；

4)采用粉液3d打印方式，將逐層鋪放的粉料利用粘合劑制成三維結(jié)構(gòu)藥片，其中相關(guān)參數(shù)如下：鋪粉層高為0.1～0.6mm，鋪粉層數(shù)為10～77層，粘合劑單層噴液次數(shù)為1或2次，粘合劑的用量為單個藥片所需粉料重量的0.01～0.1倍；

5)將所述藥片自然晾置15～60分鐘；然后置于30～70℃烘箱烘1～2.5h，得到治療低鉀血癥的口腔速崩片。

優(yōu)選的，所述粘合劑的制備方法為：以質(zhì)量分?jǐn)?shù)5～60％的乙醇水溶液為溶劑，將甘油、聚山梨酯及共聚維酮溶解于該乙醇水溶液中，粘合劑中甘油、聚山梨酯、共聚維酮的質(zhì)量分?jǐn)?shù)依次為0.2～4％、0.1～2％、1～5％。

優(yōu)選的，所述碳酸鑭及甘露醇在混合前過100～200目篩，且過篩前將碳酸鑭置于30～70℃烘箱中烘5～40分鐘。

本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：

本發(fā)明所述口腔速崩片配方含量配比有效的控制了藥物的載藥量以及硬度和崩解，其中添加的矯味劑，使藥物在服用時有很好的口感。所述口腔速崩片采用3d打印工藝制成，與傳統(tǒng)的壓片工藝相比，制備工藝簡單、單片劑量高，藥片具有多孔的水溶性基質(zhì)，在水中可以快速溶解，崩解時限符合藥典要求，崩解時間2～60秒，為病患者帶來了新的口服體驗(yàn)。經(jīng)實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明所述口腔速崩片的硬度最高可達(dá)10kg左右，在具有較高載藥量的同時，硬度得到了有效保證，而且為個體化精準(zhǔn)用藥奠定了基礎(chǔ)，具有極高的市場應(yīng)用前景。

附圖說明

圖1為碳酸鑭3d打印藥片正(a)、反(b)面示意圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，所述僅是對本發(fā)明的解釋，而不是限定。

實(shí)施例1：

(1)處方(片劑)

注：處方中各組分添加量基于現(xiàn)量的±0.1g。

(2)3d打印工藝：

1)碳酸鑭原料藥(微粉化的碳酸鑭原料)和甘露醇稱量前過150目篩，將粘性較大的粉料(主要指碳酸鑭)在過篩前放入50℃烘箱中烘干15分鐘，便于粘性較大的粉料混勻；

2)將配好的粉料混合，充分?jǐn)嚢杌靹颍玫剿幬锓勰?，?zhǔn)備打印；

3)制備粘合劑(噴涂溶液)：10％乙醇+(1.0％甘油、0.5％聚山梨酯80)+2％plasdones-630作為粘合劑；即粘合劑以體積百分?jǐn)?shù)10％的乙醇水溶液為溶劑，將甘油、聚山梨酯80、plasdones-630溶解其中，粘合劑中甘油、聚山梨酯80、plasdones-630的質(zhì)量分?jǐn)?shù)依次為1.0％、0.5％、2％；

4)三維打印片劑的軟件設(shè)計(jì)：

通過計(jì)算機(jī)cad軟件或者magics軟件設(shè)計(jì)圓柱形口腔崩解片的大小和數(shù)量等參數(shù)，將其轉(zhuǎn)化為3d打印機(jī)(lty-200型)可識別的stl格式的文件，導(dǎo)入3d打印機(jī)軟件系統(tǒng)中；

5)噴液墨盒中加入粘合劑，采用3d打印技術(shù)，一層一層的打印來制造三維結(jié)構(gòu)藥片(即逐層鋪粉，在層間制片位置噴粘合劑)，層高0.13mm，單層噴液2次，層數(shù)42層；單片藥片中所述粘合劑的用量為藥物粉末重量的0.01～0.1倍；

6)打印形成的藥片晾置30分鐘；然后置于50℃烘箱，烘干時間為1.5～2h；

7)藥片烘干后包裝；參見圖1，藥片的結(jié)構(gòu)特征如下：

正面：表面光滑(由于最后一次鋪粉后噴灑了粘合劑)，不易破碎。

反面：多孔性基質(zhì)底層，整體藥片為網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；放入少量水中時，利用毛細(xì)現(xiàn)象，藥片可快速崩解。

經(jīng)檢驗(yàn)：片重0.98g(接近1g)，采用yd-ⅱ硬度測試儀測量藥片硬度為0.78kg，采用zb-1c智能崩解儀測量崩解時限為：4～10秒。

實(shí)施例2：

(1)處方(片劑)

注：處方中各組分添加量基于現(xiàn)量的±0.1g。

(2)3d打印工藝

條件與實(shí)施例1相同；

經(jīng)檢驗(yàn)：片重1.08g，硬度3.48kg，崩解時限為：3～7秒。

實(shí)施例3：

(1)處方(片劑)

注：處方中各組分添加量基于現(xiàn)量的±0.1g。

(2)3d打印工藝

除以下條件外，其他與實(shí)施例1相同：

①單層噴液2次，層數(shù)61層；

經(jīng)檢驗(yàn)：片重1.62g，硬度4.71kg，崩解時限為：4～5秒。

實(shí)施例4：

(1)處方(片劑)

注：處方中各組分添加量基于現(xiàn)量的±0.1g。

(2)3d打印工藝

條件外與實(shí)施例1相同；

經(jīng)檢驗(yàn)：片重1.16g，硬度2.36kg，崩解時限為：4～7秒。

實(shí)施例5：

(1)處方(片劑)

注：處方中各組分添加量基于現(xiàn)量的±0.1g。

(2)3d打印工藝

除以下條件外，其他與實(shí)施例1相同：

①層數(shù)為61層，單層噴液2次；

經(jīng)檢驗(yàn)：片重1.56g，硬度3.32kg，崩解時限為：7～9秒。

本發(fā)明所述碳酸鑭3d打印藥片用法為：口服。

實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明所述碳酸鑭3d打印藥片具有載藥量大(單個藥片中碳酸鑭主料占比為40～70％)、易崩解、硬度高，且服用方便、口感宜佳等特點(diǎn)，即使在高劑量負(fù)荷下也能保持快速崩解性能，60秒內(nèi)均可完全崩解，其符合《中國藥典》的崩解時限要求(中國藥典》的測量標(biāo)準(zhǔn)：15分鐘內(nèi)全部崩解)。其適用于慢性腎功能衰竭患者高磷血癥的治療。