一類吲哚甲酰胺基吡唑衍生物的制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一類吲哚甲酰胺基吡唑衍生物的制備方法與 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 微管蛋白（Tubulin)，是廣泛分布的一類球狀蛋白質(zhì)，是細胞內(nèi)微管的基本結(jié)構(gòu)單 位，在細胞的運動和分裂中都發(fā)揮著重要作用。作為亞基可以形成細胞骨架結(jié)構(gòu)元件一一 微管。大多數(shù)微觀蛋白有α和β兩條鏈，兩者可以組成一種穩(wěn)定的存在形式。此外，還有γ、δ 和￡微管蛋白。癌細胞通過有絲分裂而無限制地增殖.由微管蛋白所形成的微管在有絲分裂 過程中促使姐妹染色單體分離，從而形成兩個子細胞并獲得質(zhì)與量都相同的遺傳信息。在 抗癌藥中，發(fā)現(xiàn)有一類藥的作用機制是與微管蛋白相結(jié)合從而干擾了染色體的分離，導(dǎo)致 癌細胞停滯于有絲分裂的早期或前中期而死亡。微管蛋白為當(dāng)前研究熱點，它的封鎖已被 臨床驗證成為腫瘤治療的一個有效的方法。
[0003] 吲哚類化合物是一類重要的雜環(huán)衍生物生物堿，該類化合物的癌癥治療作用得到 了普遍的關(guān)注，比如長春堿、吲哚美辛具有良好的抗腫瘤作用。吡唑環(huán)是很多天然化合物和 合成藥物中的核心結(jié)構(gòu)單元。作為雜環(huán)化合物中的一個重要分支，吡唑類雜環(huán)化合物因其 具有廣泛的生物活性而倍受關(guān)注，研究表明吡唑類化合物具有抗高血糖、消炎、止痛、退熱、 抑菌、殺菌、抗癌、抗凝血劑等藥理活性。近年來，研究合成一系列不同基團修飾的吡唑衍生 物進而篩選具有高效抗腫瘤生物活性的藥物，是廣大科研人員熱衷的研究熱點之一。本發(fā) 明的一類吲哚甲酰胺基吡唑衍生物可能有希望成為開發(fā)新的，有效的和安全的導(dǎo)向化合 物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一類作為微管蛋白抑制劑的吲哚甲酰胺基吡唑衍生物、其 制備方法及其在抗癌藥物中的應(yīng)用。
[0005] 技術(shù)方案:一類吲哚甲酰胺基吡唑衍生物，其結(jié)構(gòu)如式所示，
[0007] -種制備吲哚甲酰胺基吡唑衍生物的方法，所述吲哚甲酰胺基吡唑衍生物的結(jié)構(gòu) 如式所示，
[0009] 制備方法見【具體實施方式】。
[0010] -類吲哚甲酰胺基吡唑衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)如式所示
[0012] -種抗癌藥物，包括結(jié)構(gòu)如式所示的化合物及醫(yī)學(xué)上可接受的載體，
[0014] 本發(fā)明對人肝癌細胞(HEPG2)，人乳腺癌細胞(MCF-7)，人宮頸癌細胞系（HeLa細 胞）以及人肺腺癌細胞(A549)有明顯的抑制作用，因此本發(fā)明的一類吲哚甲酰胺基吡唑衍 生物可以應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物。
【具體實施方式】
[0015] 在某個具體的實施例中，本發(fā)明的制備過程和相關(guān)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下所述：
[0016]
[0017] 實施例一:5-α-甲基-IH-吲哚-3-基)-3_苯基-4，5-二氫-IH-吡唑-1-甲酰胺(el) 的制備
[0019] 冰浴條件下，向反應(yīng)容器中依次加入P0Cl3(20mL)與DMF(40mL)，al(35mmol)，反應(yīng) 2h，倒入冰水中用NaOH調(diào)節(jié)PH至9.0，用乙酸乙酯萃取干燥得bl。在冰浴下向反應(yīng)容器中加 入bI (25mmoI)，THF(15mL)，NaH(62 · 5mmo 1)，攪拌15miη，再加入CH31 (33mmo 1)室溫反應(yīng)24h。 TLC跟蹤，充分反應(yīng)后用乙酸乙酯萃取干燥得cl。向反應(yīng)容器中加入cl(2mmol)與乙酰苯(2 mmol)，無水乙醇（20mL)以及K0H(6mmol，336mg)，室溫反應(yīng)24h，過濾后乙醇與二氯甲燒重結(jié) 晶得dl。向反應(yīng)容器中加入dl(lmmol)，氨基脲鹽酸鹽(3mmol)與無水乙醇（IOmL)，攪拌溶解 后加入NaOH溶液，充分反應(yīng)后過濾，乙醇與二氯甲烷重結(jié)晶得61。￥丨〇1(156.5% ;1114.232-234〇0；^ NMR(400MHz,DMS0)57.90-7.79(m,2H),7.51-7.30(m,5H),7.20(saH),7.12(t J = 7.5Hz，lH)，6.95(t，J = 7.4Hz，lH)，6.39(s，2H)，5·72-5·63(ι?，1Η)，3·87-3.67(m，4H)， 3 · 26-3 · 13(m，1H) ;MS(ESI):319 ·2[Μ+Η].;Anal .Calcd for Ci9Hi8N4〇:C，71.68 ;H，5.70 ;N， 17.60;Found:C，71.69;H，5.71;N，17.59.
[0020] 實施例二:3-(3-甲氧基苯基)-5-( I-甲基-IH-吲哚-3-基)-4，5-二氫-IH-吡唑-1- 甲酰胺(e2)的制備
[0022] 制備方法參考實施例一。Yield 21.9% ;m.p· ΙΘΙ-ΙΘΖΙ;1!! NMR(400MHz，DMS0)S 7.46(s，lH)，7.39(d，J = 8.2Hz，lH)，7.37-7.31(m，3H)，7.20(s，lH)，7· 13(t，J = 7.3Hz， lH)，7.04-6.91(m，2H)，6.47(s，2H)，5.70-5.63(m，lH)，3.81(s，3H)，3.79-3.69(m，4H)， 3.23-3.14(maH)；MS(ESI)：349.2[M+H]+；Anal.Calcd for C20H20N4O2iC,68.95；H,5.79；N, 16.08;Found:C，68.96;H，5.78;N，16.07.
[0023] 實施例三:3-(3,4-二甲氧基苯基^5-Q-甲基-1H-吲哚- 3-基)-4,5-二氫-1H-吡 唑-1-甲酰胺(e3)的制備
[0025] 制備方法參考實施例一。Yield 72.9% NMR(400MHz，DMS0)S 7.57(d，J=1.8Hz，lH)，7.42-6.32(m，2H)，7.25-7.07(m，3H)，7.01-6.90(m，2H)，6.42(s， 2H)，5.68-5.59(m，lH)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H)，3.76-3.68(m，4H)，3.22-3.13(m，lH);MS (ESI) ： 379.2[M+H] + ； Anal .Calcd for C21H22N4O3 ： C, 66.65 ； H, 5.86 ；N,14.81 ；Found ： C, 66·66;Η，5·87;Ν，14·80·
[0026] 實施例四：5-(卜甲基-1H-吲哚-3-基)-3-(3， 4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-卜甲酰胺( e4)的制備
[0028]制備方法參考實施例一。Yield 66.8% NMR(400MHz，DMS0)S 7.78(d，J = 8.6Hz，2H)，7.64(d，J = 8.6Hz，2H)，7.39(d，J = 8.2Hz，lH)，7.33(d，J = 7.9Hz， 1Η)，7·19(s，lH)，7·16-7.09(m，lH)，6.95(t，J=7.2Hz，lH)，6.42(s，2Η)，5·64-5.72(m， 1H),3.84-3.68(m,4H),3.22-3.13(m,lH)；MS(ESI)：409.2[M+H]+；Anal.Calcd for C22H24N4〇4:C，64.69;H，5.92;N，13.72 ;Found:C，64.68;H，5.93;N，13.71.
[0029] 實施例五:3-(4_氯苯基)-5-(l-甲基-IH-吲哚-3-基)-4，5-二氫-IH-吡唑-1-甲酰 胺(e5)的制備
[0031]制備方法參考實施例一。Yield 16.3% NMR(400MHz，DMS0)S 7.85(dJ = 8.5Hz,2H),7.52(dJ = 8.5Hz,2H),7.39(dJ = 8.2HzaH),7.32(d,J = 7.9Hz, lH)，7.20(s，lH)，7.13(t，J = 7.5Hz，lH)，6.95(t，J = 7.4Hz，lH)，6.46(s，2H)，5.64-5.73 (m,lH),3.85-3.68(m,4H),3.23-3.13(m,lH)；MS(ESI)：354.1[M+H] +；Anal.Calcd for Ci9Hi7ClN4〇:C，64.68;H，4.86;N，15.88 ;Found:C，64.69;H，4.87;N，15.87.
[0032] 實施例六:3-(4-溴苯基)-5-(l-甲基-IH-吲哚-3-基)-4，5-二氫-IH-吡唑-I-甲酰 胺(e6)的制備
[0034] 制備方法參考實施例一。Yield 73.0% !HKpJSUSSt3Ci1H NMR(400MHz，DMS0)S 7.78(d，J = 8.6Hz，2H)，7.64(d，J = 8.6Hz，2H)，7.39(d，J = 8.2Hz，lH)，7.33(d，J = 7.9Hz， 1Η)，7·19(s，lH)，7·16-7.09(m，lH)，6.95(t，J=7.2Hz，lH)，6.42(s，2Η)，5·64-5.72(m， 1H),3.84-3.68(m,4H),3.22-3.13(m,1H)；MS(ESI)：398.1[M+H] +；Anal.Calcd for Ci9Hi7BrN4〇:C，57·44;Η，4·31;N，14.10;Found:C，57.45;H，4.32;N，14.11·
[0035] 實施例七:3-(3-氯苯基)-5-(l-甲基-IH-吲哚-3-基)-4，5-二氫-IH-吡唑-I-甲酰 胺(e7)的制備
[0037]制備方法參考實施例一。Yield 57.0% ;m.p· ΙΘΟ-ΙΘΙΙ;1!! NMR(400MHz，DMS0)S 8.15(s，lH)，7.75(d，J = 7.8Hz，lH)，7.65-7.54(m，lH)，7.44-7.36(m，2H)，7.33(d，J = 7.9Hz，lH)，7.21(s，lH)，7.13(t，J = 7.6Hz，lH)，6.96(t，J = 7.4Hz，lH)，6.52(s，2H)，5.73-5.64(m，1H)，3.83-3.68(m，4H)，3.25-3.14(m，lH) ;MS(ESI):354.1[M+H] +;Anal .Calcd for Ci9Hi7ClN4〇:C，64.68;H，4.86;N，15.88 ;Found:C，64.69;H，4.85;N，15.87.
[0038] 實施例八:5-(5-甲氧基η-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-4， 5-二氫-1H-吡唑-丄-甲酰胺(e8)的制備
[0040]制備方法參考實施例一。Yield 68.9% !πι.ρ.ΖΙΟ?υΙ;1!! NMR(400MHz，DMS0)S 7·94-7·77(m，2H)，7·51-7·37(m，3H)，7.28(d，J=8.8Hz，lH)，7.15(s，lH)，6.88-6.70(m， 2H)，6.39(s，2H)，5.69-5.62(m，lH)，3.82-3.72(m，lH)，3.68(s，3H)，3.54(s，3H)，3.23-3.14(m,lH) ；MS(ESI) ： 349.2[M+H] + ； Anal. Calcd for C20H20N4O2 ： C, 68.95 ； H, 5.79 ； N, 16.08;Found:C，68.94;H，5.78;N，16.09.
[0041 ] 實施例九:5-(5-溴-I-甲基-IH-吲哚-3-基)-3-(2-甲氧基苯基)-4,5-二氫-IH-吡 唑-1-甲酰胺(e9)的制備
[0043] 制備方法參考實施例一。Yield 20.1% !πι.ρ.ΖΙΟ?υΙ;1!! NMR(400MHz，DMS0)S 7.47(s，lH)，7.40-7.32(m，2H)，7.28(d，J=8.8Hz，lH)，7.14(s，1Η)，7·01-6.97(m，lH)， 6.83(d，J = 2.3Hz，lH)，6.79-6.75(m，lH)，6.42(s，2H)，5 ·68-5·62(ι?，1H)，3 ·84-3·71(ι?， 4H)，3.68(s，