os.ion)m/z:518. 1[M+H]+;
[029引 iHNMR(400MHz,CDC!3)δ(ppm) : 7. 67 (d,J=8. 8Hz, 2H)，7. 55 (d,J = 8.8Hz, IH)，6. 87 (d,J=8.細(xì)z, 2H)，6. 78 (d,J=8. 4Hz,IH)，6. 68 (s,IH)，3. 92 化rs, 4H)，3. 87 (t,J=8. 4Hz, 2H)，3. 81 (s, 3H)，3. 16 (brs, 4H)，2. 78 (t,J= 8. 4Hz, 2H);
[0297] "CNMRQOOMHz，CDCI3)δ(ppm) : 163. 3, 159. 4, 147. 8, 136. 2, 133. 5, 129. 4, 128. 7， 116. 5, 116. 3, 114. 2, 114. 1, 92. 9, 55. 5, 50. 2, 50. 0, 28. 3〇 陽29引 巧驟2) 1- ((4-甲氣基龍基）碼醜基）-5-脈嗦-1-基）呵吸腑的合成
[0299] 本步驟標(biāo)題化合物參照實施例1步驟5所描述的方法制備得到，即將 2,2,2-Ξ氯-1- (4- (1- ((4-甲氧基苯基）橫酷基）嗎I噪嘟-5-基）贓嗦-1-基）乙 酬（490mg, 0. 94mmol)、氨氧化鐘（159mg, 2. 83mmol,配成Immol/mL水溶液）在四氨巧喃 (lOmL)中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析（二氯甲燒/甲醇（v/v) = 30/1)純 化后得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體（290mg，82.6% )。
[0300] MS(ESI,pos.ion)m/z: 374. 1 [M+田
[0301] 電NMR化OOMHz,CDC!3)δ(wm):7.65-7.61(m，2H)，7.51(d，J= 9.0Hz，lH)，6.87-6. 82 (m, 2H)，6. 76 (dd,J= 9. 0, 2. 4Hz,IH)，6. 65 (d,J= 2. 4Hz,IH)，3. 84 (t,J=8. 4Hz, 2H) ，3. 79 (s, 3H)，3. 04-3. 03 (m, 4H)，3. 00-2. 99 (m, 4H)，2. 72 (t,J=8. 4Hz, 2H);
[030引"CNMR(150MHz,CDC!3)δ(ppm) : 163. 2, 149. 2, 135. 1，133. 4, 129. 4, 128.6, 116. 5， 115.8, 114. 1, 113. 3, 55. 5, 51. 2, 50. 2, 46. 2, 28. 40 陽30引連施例10 1- ((4-氣龍基）碼醜基）-5-(脈嗦-1-基）呵吸腑的合成[0304]
陽30引 巧驟1)2. 2. 2-Ξ氯-1-(4-(1-((4-氣龍基）碼醜基）呵吸腑-5-基）脈嗦-1-基） Λ酉同的合成
[0306] 本步驟標(biāo)題化合物參照實施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將2, 2, 2-Ξ 氯-1-(4-(嗎I噪嘟-5-基）贓嗦-1-基）乙酬（350mg,1.Ommol)、4-氣苯橫酷氯 (240mg, 1. 2mmol)和Ξ乙胺化48血，3. 44mmol)在二氯甲燒（10血）中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn) 物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 5/1)純化后得到標(biāo)題化合物為白色 固體（514mg，91.8% )。
[0307] MS(ESI,pos.ion)m/z: 506. 0 [M+田
[030引 古NMR(600MHz,CDCls)δ(卵m) : 7. 75-7. 71 (m, 2H)，7. 52 (d,J=8. 4Hz,IH)，7. 10-7. 05 (m, 2H),6. 77 (dd,J= 9. 0, 2. 4Hz,IH),6.68(s,IH), 3. 97 (br, 4H), 3. 87 (t,J= 8. 4Hz, 2H)，3. 18-3. 12 (t,J= 4.細(xì)z, 4H)，2. 77 (t,J=8. 4Hz, 2H)。 陽30引 巧驟2) 1- ((4-氣龍基）碼醜基）-5-(脈嗦-1-基）呵吸腑的合成
[0310] 本步驟標(biāo)題化合物參照實施例1步驟5所描述的方法制備得到，即將2, 2, 2-Ξ 氯-1-(4-(1-((4-氣苯基）橫酷基）嗎|噪嘟-5-基）贓嗦-1-基）乙酬巧0〇111邑,0.991]皿〇1)、 氨氧化鐘（168mg，3.0mmol，配成Immol/mL水溶液）在四氨巧喃（lOmL)中反應(yīng)制備得到粗 產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析（二氯甲燒/甲醇（v/v) = 30/1)純化后得到標(biāo)題化合物為淡 黃色固體（240mg，66. 2% )。
[031UMS(ESI,pos.ion)m/z: 362. 2 [M+田
[0引引 古匪R化OOMHz,CDC!3)δ(ppm) :7. 71 (dd,J=8. 4, 5. 4Hz, 2H), 7. 50(d,J= 9.OHz,IH)，7. 06 (t,J=8. 4Hz, 2H)，6. 76 (dd,J= 9. 0, 1.8Hz,IH)，6. 65 (s,IH)，3. 85 (t,J= 8. 4Hz, 2H)，3. 07-3. 02 (m, 4H)，3. 02-2. 97 (m, 4H)，2. 72 (t,J=8. 4Hz, 2H);
[031 引 口CNMR(150MHz,CDCls)δ(卵m) : 165.6(d,J= 253.6Hz)，149. 7, 134.8, 133.6, 133 .3, 130. 2(d,J= 9. 2Hz), 116. 7, 116. 4(d,J= 22. 2Hz), 116. 1，113. 5, 51. 3, 50. 5,46. 4, 28. 6。 陽314]連施例n1-( (4-氯龍基）碼醜基）-5-(脈嗦-1-基）呵吸腑的合成[031 引
[0316] 巧驟1) 2, 2, 2 ?氛-1- (4- (1-（ (4-氯龍基）石黃酉先基）呵噪腑-5-基）脈嗦-1-基） Λ酉同的合成
[0317] 本步驟標(biāo)題化合物參照實施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將2, 2, 2-Ξ 氯-1-(4-(日引噪嘟-5-基）贓嗦-1-基）乙酬（350mg, 1.Ommol)、4-氯苯橫酷氯 (262mg, 1. 2mmol)和Ξ乙胺化48血，3. 44mmol)在二氯甲燒（10血）中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn) 物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 5/1)純化后得到標(biāo)題化合物為白色 固體（494mg，94. 7% )。
[031 引MS(ESI,pos.ion)m/z: 522. 0 [M+田
[0引 9]古NMR化OOMHz,CDC!3)δ(ppm) :7. 65-7. 62(m,2田，7. 50(d,J=8. 4Hz, IH)，7. 37-7. ：M(m,2H)，6. 76(dd,J=8. 4, 2. 4Hz, IH)，6. 67(s,IH)，3. 98(br,4H)，3.86(t,J= 8.4Hz, 2H)，3. 14(t,J=8. 4Hz, 4H)，2. 77(t,J=8. 4Hz, 2H)。 陽320]巧驟2) 1- ((4-氯龍基）碼醜基）-5-(脈嗦-1-基）呵吸腑的合成
[0321] 本步驟標(biāo)題化合物參照實施例1步驟5所描述的方法制備得到，即將2, 2, 2-Ξ 氯-1-(4-(1-((4-氯苯基）橫酷基）嗎|噪嘟-5-基）贓嗦-1-基）乙酬（49〇11^,0.941]皿〇1)、 氨氧化鐘（168mg，3.0mmol，配成Immol/mL水溶液）在四氨巧喃（lOmL)中反應(yīng)制備得到粗 產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析（二氯甲燒/甲醇（v/v) = 30/1)純化后得到標(biāo)題化合物為白 色固體（252mg, 71. 0% )。
[032引MS(ESI,pos.ion)m/z: 378. 2 [M+田
[032引iHNMR(600MHz,CDC!3)δ(ppm) : 7. 63 (d,J=8. 4Hz, 2H)，7. 50 (d,J=8. 4Hz,IH)，7. 35 (d,J=8. 4Hz, 2H)，6. 76 (dd,J=8. 4, 2. 4Hz,IH)，6. 65 (s,IH)，3.86(t,J= 8. 4Hz, 2H)，3. 06-3. 02 (m, 4H)，3. 02-2. 97 (m, 4H)，2. 74 (t,J=8. 4Hz, 2H);
[0324]"CNMR(150MHz,CDC!3)δ(卵m) : 149. 7, 139.8, 135.6, 134.6, 133.6, 129. 4, 128. 9， 116.6, 116. 0, 113. 5, 51. 3, 50. 5, 46. 4, 28.6。 防3巧]連施例12 1-((4-演龍基）碼醜基）-5-(脈嗦-1-基）呵吸腑的合成[0326]
防327] 巧驟1)2. 2. 2-Ξ氯-1-(4-(1-((4-演龍基）碼醜基）呵吸腑-5-基）脈嗦-1-基） Λ酉同的合成
[032引本步驟標(biāo)題化合物參照實施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將2, 2, 2-Ξ氯-1-(4-(嗎I噪嘟-5-基）贓嗦-1-基）乙酬（350mg,1.Ommol)、4-漠苯橫酷氯 (306mg, 1. 2mmol)和Ξ乙胺化48血，3. 44mmol)在二氯甲燒（10血）中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn) 物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 5/1)純化后得到標(biāo)題化合物為白色 固體（544mg，96. 2% )。
[032引MS(ESI,pos. ion) m/z: 566.0[M+田
[0330]咱NMR化OOMHz,CDC!3)δ(ppm) : 7. 58-7. 56 (m, 2H)，7. 54-7. 52 (m, 2H)，7. 51 (d,J= 9.OHz,IH)，6. 76 (dd,J= 9. 0, 2. 4Hz,IH)，6. 67 (d,J= 2. 4Hz,IH)，3. 98 化r, 4H)，3.86(t,J =8. 4Hz, 2H)，3. 18-3. 13 (m, 4H)，2. 78 (t,J=8. 4Hz, 2H)。 防3引]巧驟2) 1- ((4-演龍基）碼醜基）-5-(脈嗦-1-基）呵吸腑的合成
[0332] 本步驟標(biāo)題化合物參照實施例1步驟5所描述的方法制備得到，即將2, 2, 2-Ξ 氯-1-(4-(1-((4-漠苯基）橫酷基）嗎|噪嘟-5-基）贓嗦-1-基）乙酬巧2〇111邑,0.921111]1〇1)、 氨氧化鐘（168mg，3.0mmol，配成Immol/mL水溶液）在四氨巧喃（lOmL)中反應(yīng)制備得到粗 產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析（二氯甲燒/甲醇（v/v) = 30/1)純化后得到標(biāo)題化合物為白 色固體（283mg, 73% )。
[033引MS巧SI,pos. ion) m/z: 422. 1 [M+田
[0334]咱NMR化OOMHz, CDCI3) δ (ppm) : 7. 57-7. 54 (m, 2H)，7. 53-7. 51 (m, 2H)，7. 49 (d, J = 9.0Hz，lH)，6.76(dd，J = 9.0,2.4Hz，lH)，6.66-6.64(m，lH)，3.85(t，J = 8.4Hz，2H)，3.05-3. 02 (m, 4H)，3. 01-2. 98 (m, 4H)，2. 74 (t, J =8. 4Hz, 2H);
[033引"CNMR(150MHz,CDCls)δ(卵m) : 149. 7, 136. 2, 134.6, 133. 5, 132. 4, 128. 9, 128. 3， 116.6, 116. 0, 113. 5, 51. 3, 50. 5, 46. 3, 28. 5。
[0336] 生物試驗
[0337] 本發(fā)明采用W下實驗方法對式（I)所示的化合物進行生物試驗。 防33引連施例A.用放射配基結(jié)合分析法評價本發(fā)巧化合物對表武在CH0細(xì)胸h的人源 5-my受體的親和力將32 μ g制備好的表達(dá)有人源5-HT沒體的C冊細(xì)胞膜蛋白、2nM放射 性標(biāo)記物巧田L(fēng)SD、不同測試濃度的化合物、加入100 μΜ 5-HT巧-HT用于去除非特異性結(jié) 合位點）W及測試緩沖液混合均勻，然后將混合液于37°C下解育120min ;其中，測試緩沖液 成分為：50mM Tris-肥1 (pH 7. 4)，lOmMMgCl2,〇. 5mM EDTA，10 μΜ帕吉林和20mg/L蛋白酶 抑制劑。
[0339] 解育后，將上述混合液在真空條件下用玻璃纖維過濾器（GF/B，Packard)過濾，濾 器的濾膜在過濾前先用0. 3%陽1預(yù)浸。過濾后，用50mM化is-HCl將過濾膜沖洗幾次。 待濾膜干燥后，用閃爍混合液在閃爍計數(shù)器（Topcount,化ckard)上計數(shù)濾膜的放射活性。 其中，標(biāo)準(zhǔn)參考化合物為5-HT，且在每次實驗中均測試多個濃度W獲取其競爭抑制曲線，經(jīng) 化11方程曲線進行非線性回歸分析，得ICs。值，再經(jīng)化en評rusoff方程式計算，得Ki值。
[0340] 本發(fā)明化合物對表達(dá)在(?0細(xì)胞上的人源5-HTe受體的親和力測定結(jié)果參見表A。
[0341] 表A本發(fā)明實施例提供的化合物的親和力測定結(jié)果
[0342]
[0343] 試驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在5-HTe受體的親和力試驗中顯示出較高的活性。
[0344] 在本說明書的描述中，參考術(shù)語"一個實施例"、"一些實施例"、"一實施方案"、"示 例"、"具體示例"或"一些示例"等的描述意指結(jié)合該實施例、實施方案或示例描述的具體特 征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例、實施方案或示例中。在本說明書 中，對上述術(shù)語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例、實施方案或示例。而且，描述 的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點可W在任一個或多個實施例、實施方案或示例中化合適的 方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可W將本說明書中描述的不同 實施例、實施方案或示例W及不同實施例、實施方案或示例的特征進行結(jié)合和組合。
[0345] 盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，可W理解的是，上述實施例是示例 性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可W對上述 實施例進行變化、修改、替換和變型。
【主權(quán)項】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，其中： m為 0、1、2 或 3 ; k為 0、1、2、3、4 或 5 ; Q為CH或N; M為-NRi-; Ri為H、D、C14烷基、C24締基、C34烘基、C14面代烷基、C3e環(huán)烷基或3-6個環(huán)原子組成 的雜環(huán)基； 各R2獨立地為H、D、F、Cl、化、I、-CN、-N02、-0H、-NH2、-C( =0)-(Cle烷基）、-C( =0)N&、Cle烷基、C1e烷氧基、C1e面代烷基或C1e面代烷氧基； r3、r4、r5和R6各自獨立地為H、D、C1、Br、I、-CN、-0H、-NH2、Cl6烷基、C2 6締基、C2 6烘 基、簇基取代的Cie烷基、Cie面代烷基、Cie面代烷氧基、-C( = 0)CH3或-C( = 0)NH2;和 各R7獨立地為H、D、F、Cl、化、I、-CN、-N02、-0H、-NH2、-C( =0)-(Cle烷基）、-C( =0)N&、Cle烷基、C1e烷氧基、C1e面代烷基、C1e面代烷氧基、徑基取代的C1e烷基或簇基取代 的Cle烷基，或者兩個相鄰環(huán)碳原子上的R7和與它們分別相連的環(huán)碳原子一起形成取代或 未取代的苯環(huán)或5-6個環(huán)原子組成的芳雜環(huán)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ri為H、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、 異下基、叔下基、環(huán)丙基、環(huán)下基或環(huán)戊基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R2獨立地為H、D、F、C1、化、 I、-CN、-0H、-NH2、-C( = 0)邸3、-" = 0)畑2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔下基、甲氧基、 乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、叔下基氧基、-CHFz、-CFs、-CH2CF3、-OCFs或-OCH2CF3;和 R3、R4、R郝R6各自獨立地為H、D、C1、Br、I、-CN、-0H、-畑2、甲基、乙基、正丙基、異丙 基、叔了基、-CHFz、-CFs、-CH2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-C( = 0)邸3或-C( = 0)NH2。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R7獨立地為H、D、F、C1、化、 I、-CN、-N02、-0H、-畑2、-C( = 0)-咕 4烷基）、-C( = 0)NH2、Cl4烷基、C14烷氧基、C14面代 烷基、Cl4面代烷氧基、徑基取代的C14烷基或簇基取代的C14烷基，或者兩個相鄰環(huán)碳原子 上的R7和與它們分別相連的環(huán)碳原子一起形成取代或未取代的苯環(huán)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R7獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、 正丙基、異丙基、叔下基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、叔下基氧基、-CHF2、-CFj 或-CH2CF3,或者兩個相鄰環(huán)碳原子上的R7和與它們分別相連的環(huán)碳原子一起形成未取代 的苯環(huán)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述的化合物，其為具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物或具有 下列之一結(jié)構(gòu)的化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上 可接受的鹽或它的前藥：7. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-6任意一項所述的化合物；和 所述藥物組合物任選地進一步包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介 物或它們的任意組合。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其進一步包含附加治療劑，其中所述附加 治療劑為多奈贓齊、納美芬、利培酬、維他命E、SAM-760、AVN-211、AVN-101、RP-5063、 tozadenant、PRX-3140、PRX-8066、RVT-101、naluzaton、idalopirdine、他克林、卡己拉汀、 加蘭他敏、美金剛、米他扎平、文拉法辛、去郁敏、去甲替林、挫化坦、佐匹克隆、尼麥角林、化 拉西坦、司來吉蘭、己酬可可堿或它們的任意組合。9. 權(quán)利要求1-6任意一項所述的化合物或權(quán)利要求7-8任意一項所述的藥物組合物在 制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕與5-HTe受體有關(guān)的疾病。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述與5-HTe受體有關(guān)的疾病為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病 癥、胃腸道病癥或肥胖癥。
【專利摘要】本發(fā)明公開了吲哚啉類衍生物及其在藥物上的應(yīng)用，以及所述吲哚啉類衍生物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，以及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備治療與5-HT6受體有關(guān)的疾病，特別是阿爾茨海默癥的藥物中的用途。
【IPC分類】C07D209/08, A61P25/22, A61P1/00, A61P3/10, A61P25/14, A61P25/00, A61K31/496, A61P25/28, A61P25/18, A61P25/24
【公開號】CN105367473
【申請?zhí)枴緾N201510490681
【發(fā)明人】張, 鐘文和, 金傳飛, 張英俊
【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2015年8月11日