一種手性三齒pnn配體及其在不對(duì)稱氫化反應(yīng)中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種手性三齒氮膦配體及其在不對(duì)稱氫化反應(yīng)的應(yīng)用，屬于精細(xì)化工 領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 手性化合物在農(nóng)藥、醫(yī)藥、食品、材料、精細(xì)化工等領(lǐng)域廣泛十分應(yīng)用，具有非常重 要的意義。隨著生活水平的提高，人們對(duì)醫(yī)藥和精細(xì)化工產(chǎn)品的需求大大提高。2010年，全 球藥物產(chǎn)值達(dá)到8800億美元，仿制藥物達(dá)到1030億美元。中國(guó)作為全球第三大醫(yī)藥市場(chǎng)， 蘊(yùn)含著巨大的市場(chǎng)商機(jī)。因而科學(xué)家們需要探索更加高效、環(huán)保的方法來(lái)設(shè)計(jì)和選擇性合 成單一手性的分子。不對(duì)稱催化反應(yīng)是最經(jīng)濟(jì)、最高效的合成手性化合物的方法，運(yùn)用很少 量的手性催化劑就可以得到大量的手性產(chǎn)物 [1]。
[0003] 第一例均相催化的氫化反應(yīng)是1965年Wilkinson教授報(bào)道的[2]。而第一例不 對(duì)稱均相催化氫化反應(yīng)于1968年被Knowles教授報(bào)道[3]。不對(duì)稱氫化反應(yīng)在實(shí)現(xiàn)商業(yè) 生產(chǎn)的不對(duì)稱合成中占據(jù)了很大的比重。一些典型的不對(duì)稱氫化反應(yīng)在工業(yè)上的應(yīng)用 有：l)Monsanto公司的L-D0PA的合成（dehydroaminoacid的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，94%ee， 2,000turnoverswithaRh-DIPAMPcomplex)[4]，2)Takasago公司L-Menthol的合成 (asymmetricisomerization, 98%ee, 300, 000turnoverswithaRh-BINAPcomplex)?， 3)Norvatis公司的（S)-Metolachlor的合成（asymmetrichydrogenationofanimine， 80%ee, 1, 000, 000turnoverswithanIr-ferrocenylphosphinecomplex) [6 7]〇 尤其在 2012年，BASF公司運(yùn)用不對(duì)稱氫化反應(yīng)成功實(shí)現(xiàn)了 10, 000噸L-Menthol的合成。
[0004] 因此，過(guò)渡金屬催化不對(duì)稱反應(yīng)中手性配體的設(shè)計(jì)與合成是不對(duì)稱催化研究的核 心，占據(jù)著極為重要的地位。在設(shè)計(jì)手性配體時(shí)不僅需要考慮手性配體的骨架，而且還需要 通過(guò)位阻效應(yīng)和電子效應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)配體，這些因素會(huì)影響反應(yīng)的活性。Korenaga教授設(shè)計(jì)的 Me〇-F12-BIPHEP配體就是個(gè)很好的例子，相比BINAP，這個(gè)配體具有更強(qiáng)的吸電子性。對(duì)于 環(huán)狀烯烴的不對(duì)稱氫化，用BINAP/Rh時(shí)TON只有33,但是當(dāng)采用Me〇-F12-BIPHEP/Rh時(shí)，TON 增加到 320, 000[8]。
[0005] 手性配體的微小的變化就會(huì)影響決速步驟中的AG，而很小的AG的變化就會(huì)對(duì) 產(chǎn)物起很大影響，因此對(duì)于一個(gè)特定的反應(yīng)或者底物，選用哪個(gè)配體更有效往往很以難預(yù) 測(cè)。所以，發(fā)展新型的手性配體在高選擇性過(guò)渡金屬催化中起到基石的作用，設(shè)計(jì)與合成更 多的手性配體為不對(duì)稱催化反應(yīng)提供了有力保障。
[0006]目前用于不對(duì)稱催化反應(yīng)的手性配體大多數(shù)是雙齒配體。相比而言，三齒配體在 很長(zhǎng)一段時(shí)間里沒(méi)有引起化學(xué)家們的注意，即便在1989年，由Nishiyama合成的三齒配體 Pybox成功的催化了很多反應(yīng)[9]。從機(jī)理上看，相比較雙齒配體而言，不對(duì)稱手性三齒配體 一般會(huì)在反應(yīng)位點(diǎn)（過(guò)渡金屬）周圍提供更深入、更好的"手性口袋"。三齒配體骨架通常 更加穩(wěn)固不易變形，并且通常具有更強(qiáng)的給電性。因此，從原理上來(lái)說(shuō)，三齒配體應(yīng)該在不 對(duì)稱催化反應(yīng)中效果更佳。在1998年，張緒穆教授設(shè)計(jì)并合成了bis(oxazolinylmethyl) amine(ph-Ambox)配體，該配體的Ru(II)絡(luò)合物成功的實(shí)現(xiàn)了不對(duì)稱催化轉(zhuǎn)移氫化簡(jiǎn)單酮 的反應(yīng)[1°]，獲得了很高的ee值。2007年，張緒穆教授再次突破完成了indan-ambox配體， 這個(gè)配體的Ru(II)絡(luò)合物成功的實(shí)現(xiàn)了不對(duì)稱催化直接氫化簡(jiǎn)單酮的反應(yīng)[11]。在2011 年，周其林教授成功地設(shè)計(jì)與合成SpiroPAP配體，并成功應(yīng)用于不對(duì)稱氫化芳香酮的反應(yīng)
[12]。但相較而言，SpiroPAP配體，合成路線更加復(fù)雜。
[0007] 上段提到的經(jīng)典的三齒配體的結(jié)構(gòu)如下：
[0008]
[0009] 參考文獻(xiàn)：
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【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種適用于催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)的高效高選 擇性配體及其在不對(duì)稱氫化反應(yīng)與類似反應(yīng)中的應(yīng)用。
[0023] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提出的三齒氮膦配體，具有通式（I)的結(jié)構(gòu)：
[0024]
[0025] 通式（I)中：
[0026] X，Y分別獨(dú)立為（0^丄，其中，n為1到6的整數(shù)，&、R2獨(dú)立為H，R，Ar，OR，OAr， 鹵素，S02R，S02H，S02NHR或NR2;或Y7
[0027] R1和R2分別獨(dú)立為H，R，Ar，OR，OAr，鹵素，SO2R，S02H，S02NHR或NR2;
[0028] R3和R4分別獨(dú)立為R，Ar，OR或OAr，并且R3和R4可構(gòu)成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；
[0029] 所述的R為烷基或取代烷基，Ar為芳基；
[0030] 本發(fā)明提出的三齒氮膦配體，或者具有通式（II)的結(jié)構(gòu)：
[0031]
[0032] 通式（II)中：
[0033] X，Y分別獨(dú)立為（0^丄，其中，n為1到6的整數(shù)，&、R2獨(dú)立為H，R，Ar，0R，OAr， 鹵素，S02R，S02H，S02NHR或冊(cè)2;或Y夕
[0034] R3和R4分別獨(dú)立為R，Ar，OR或OAr，并且R3和R4可構(gòu)成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；
[0035] Z為^An為1到4的整數(shù)；
[0036] 所述的R為烷基或取代烷基，Ar為芳基。
[0037]以下給出了本發(fā)明三齒氮膦配體的具體實(shí)例（L1-L43)，對(duì)于每一個(gè)配體，對(duì)應(yīng)兩 個(gè)異構(gòu)體。
[0038]
[0039]

[0040] 本發(fā)明三齒配體中，"NH"基團(tuán)的引入使該配體具有雙官能團(tuán)化作用，此雙官能團(tuán) 化作用可以大大提高催化劑與底物之間的相互作用，從而使反應(yīng)能獲得更好的立體選擇 性。這種作用我們一般稱作"NH效應(yīng)"。
[0041 ] 相比于Pybox和Ambox，本發(fā)明三齒配體中引入了配位原子磷。在Pybox和Ambox 中，三個(gè)配位原子都是氮。相比于氮，磷的電負(fù)性稍弱，因而磷具有更強(qiáng)的給電子作用，因此 使得催化劑中的金屬的電子云密度更大，更容易生成氫負(fù)離子，使得催化劑活性更高，催化 劑用量更低。
[0042] SpiroPAP配體的合成需要很復(fù)雜繁瑣的路徑，因而限制了它的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。相 較于SpiroPAP，本發(fā)明中的配體合成路線簡(jiǎn)單，更易控制手性，容易得到兩種構(gòu)型的配體。 因而其潛在的應(yīng)用價(jià)值更大。
[0043] 通常配體的可修飾性的難易程度很大程度上決定了配體的應(yīng)用價(jià)值，因?yàn)閷?duì)于不 同的底物，需要用不同的手性環(huán)境來(lái)保證高的立體選擇性。本發(fā)明的配體無(wú)論從電子效應(yīng) 還是空間結(jié)構(gòu)上都非常容易修飾，因此本發(fā)明可能會(huì)有很廣的底物范圍。
[0044] 本發(fā)明中的配體可以以膦氧，膦硫和硼烷保護(hù)的膦配體的形式存在。
[0045] 本發(fā)明三齒配體的合成路線如下：
[0046]
[0047] 本發(fā)明所述的新型手性三齒氮膦配體與過(guò)渡金屬絡(luò)合物混合反應(yīng)后，得到一種催 化不對(duì)稱反應(yīng)的催化劑。合適的過(guò)渡金屬包括Ru，Ir，F(xiàn)e，Co,Rh，Ti，V，Re和Mn。
[0048] 合適的過(guò)渡金屬絡(luò)合物包括：
[0049] (Rh(NBD)2)+BF4 ； [Rh(NBD)Cl] 2； [Rh(C0D)Cl] 2；[Rh(COD) 2]X；Rh(acac) (C0)2;Rh(ethylene) 2(acac) ;(Rh(ethylene)2Cl)2;RhCl(PPh3)3;Rh(C0) 2C12; RuHX(L)2(diphosphine) ;RuX2(L)2(diphosphine)，Ru(arene)X2(diphosphine) ;Ru(aryl group)X2;Ru(RC00) 2(diphosphine) ；Ru(methallyl)2(diphosphine) ；Ru(arylgroup) X2(PPh3)3;Ru(C0D)(⑶T) ;Ru(COD)(⑶T)X;RuX2(cymene) ;Ru(COD)n;Ru(arylgroup)X2 (diphosphine);RuC12(COD);(Ru(COD) 2)X;R