芳酮衍生物的高立體選擇性氫化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，涉及一種芳酮衍生物的高立體選擇 性氫化方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 手性羥基酯化合物是有機(jī)合成中的重要中間體，可以方便的轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的羧基、 胺、醛和內(nèi)酯化合物等。手性羥基酯化合物可以通過(guò)對(duì)酮酯化合物的不對(duì)稱還原獲得，而酮 酯化合物主要包括有α-、β-、γ-和δ-酮酯等等。不對(duì)稱還原酮酯化合物的方法，主要 有酶催化法和過(guò)渡金屬催化法，其中，過(guò)渡金屬催化法又主要包括了不對(duì)稱加氫還原和不 對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化還原兩種。
[0003] 酶催化反應(yīng)在有機(jī)合成中具有舉足輕重的作用。目前，也有許多關(guān)于酶催 化各類芳香酮酯和脂肪酮酯的文獻(xiàn)報(bào)道。1988年Nakamura等發(fā)現(xiàn)（Nakamura, Κ.; Inoue, K. ；Ushio, K. ；0ka,S. ；0hno. A. , Stereochemical Control on Yeast Reduction of a -Keto Esters. Reduction by Immobilized Bakers' Yeast in Hexane J. Org. Chem. 1988, 53(11) :2589-2593)酵母菌（Bakers' Yeast)可以用于催化脂肪族a -酮酯的 不對(duì)稱還原，能夠得到中等的收率和中等到優(yōu)良的對(duì)映選擇性。反應(yīng)活性受酵母菌的類型 和還原型輔酶II (NADPH)濃度的影響。另外，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物在酵母 菌中會(huì)發(fā)生降解也同樣影響了反應(yīng)的對(duì)映選擇性；而當(dāng)在正己烷溶劑中使用固定化酵母菌 (IMBY)催化反應(yīng)能夠大大抑制反應(yīng)產(chǎn)物的降解。
[0004] Ema 等在 2001 年時(shí)報(bào)道了（Ema, T. ;Moriya, H. ;Kofukuda, T. ;Ishida, T.; Maehara, K. ；Utaka, Μ. ；Sakai.T. , High Enantioselectivity and Broad Substrate Specificity of a Carbonyl Reductase:Toward a Versatile Biocatalyst J.Org. Chem. 2001, 66(25) :8682-8684) 一例以釀酒酵母菌（Saccharomyces cerevisiae)為酶催 化劑，以NADPH為氫供體，成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)一系列不同羰基酯的不對(duì)稱還原。文中通過(guò)未純化 的酵母菌和從酵母菌中提純的羰基還原酶對(duì)比發(fā)現(xiàn)，提純后的羰基還原酶催化反應(yīng)具有較 好的反應(yīng)活性及對(duì)映選擇性。這可能的原因是未純化的酵母菌酶活性較低，含有其他類型 的酶可能催化一些副反應(yīng)，比如造成底物酯基水解等。
[0005] 手性2-羥基-4-苯基丁酸乙酯是合成血管緊張素酶（ACE)抑制劑的一個(gè) 重要中間體。Wang 小組在 2008 年報(bào)道了（Chen, Y. ;Lin, H. ;Xu, X. ;Xia, S. ;Wang. L. , Preparation the Key Intermediate of Angiotensin-Converting Enzyme(ACE) Inhibitors:High Enantioselective Production of Ethyl (R)-2-Hydroxy-4-Phenylbu tyrate with Candida boidinii CI0C21 Adv. Synth. Catal. 2008, 350(3) :426-430)分別 使用兩種不同的酶（Candidaboidinii CI0C21，Saccharomyces cerevisiae CIOC SY2)催 化2-氧代-4-苯基丁酸的不對(duì)稱還原，得到兩種相反構(gòu)型的手性2-羥基-4-苯基丁酸 乙酯。Xu 小組在 2012 年報(bào)道了（Shen，N.-D. ;Ni，Y. ;Ma，H.-M. ;Wang，L.-J. ;Li，C.-X·; Zheng, G. -ff. ；Zhang, J. ；Xu, J. -H. , Efficient Synthesis of a Chiral Precursor for Angiotensin-Converting Enzyme(ACE) Inhibitors in High Space-Time Yield by a New Reductase without External Cofactors Org. Lett. 2012, 14 (8) :1982-1985)使用還原酶 CgKR2催化2-氧代-4-苯基丁酸的不對(duì)稱還原，得到R-構(gòu)型的手性2-羥基-4-苯基丁酸 乙酯。
[0006] 浙江工業(yè)大學(xué)的歐志敏在中國(guó)專利申請(qǐng)CN101709271A中公開了通過(guò)一種新的釀 酒酵母CGMCC No. 3361微生物轉(zhuǎn)化來(lái)制備（R)-(+)-β -羥基苯丙酸乙酯。
[0007] 本發(fā)明人研究小組開發(fā)了一種新的手性表面活性劑型催化劑（Jingen Deng et al. , Chiral Surfactant-Type Catalyst for Asymmetric Reduction of Aliphatic Ketones in Water, J. Am. Chem. Soc. , 2012, 134, 18522-18525)，對(duì)于脂肪酮具有較好的催 化活性。
[0008] 此外，本發(fā)明人研究小組開發(fā)了一種具有酰胺基陽(yáng)離子端的手性表面活性劑型 催化劑(Jingen Deng et al. , Chiral Surfactant-Type Catalyst: Enantioselective Reduction of Long-Chain Aliphatic Ketoesters in Water, J. Org. Chem.，2015, 80, 4419-4429)，對(duì)于脂肪酮具有較好的催化活性。
[0009] 本領(lǐng)域?qū)τ诜纪苌铮ɡ绂?-苯甲酰乙酰乙酯、2-噻吩甲酰乙酰乙酯，以及苯 乙酮氯）立體選擇性氫化，仍然存在下列的需要：高產(chǎn)率、高立體選擇性，反應(yīng)條件溫和，反 應(yīng)速度快。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明人在研究水相不對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化的工作中令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了一種芳酮衍生 物的高立體選擇性氫化方法，該方法反應(yīng)條件溫和、無(wú)需惰性氣體保護(hù)，而且產(chǎn)率高、對(duì)映 選擇性尚。
[0011] 本發(fā)明的目的是提供一種芳酮衍生物的高立體選擇性氫化方法。
[0012] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種芳酮衍生物的高立體選擇性氫化方 法，即式（I)所示芳酮衍生物的合成方法，包括：
[0013]
[0014] (1)將金屬前體[RhCl2Cp*]2和式（XIV)所示配體置于反應(yīng)容器中，加入7K，5-50°C 下攪拌活化〇. 5-3小時(shí)，得到已活化的催化劑；
[0015] (2)向步驟⑴得到的已活化催化劑中加入式（II)所示底物和甲酸鈉，攪拌反應(yīng) 0. 5-24 小時(shí)；
[0016] (3)將步驟（2)得到的產(chǎn)物進(jìn)行分離，得到式（I)所示的化合物；
[0017] 這里，式⑴和式（II)中取代基Ar為芳基，優(yōu)選地為苯基或噻吩基，更優(yōu)選地為 噻吩-2-基；
[0018] 式⑴和式（II)中取代基Z為烷氧羰?；?C (O)OR(這里，R為C1-C4的烷基，優(yōu) 選地，為乙基）、或鹵素（優(yōu)選地為氯或溴）；
[0019] 式⑴和式（II)中m為1或2 ;
[0020] 式（XIV)中 η 為 11。
[0021] 本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解的是，Cp*為五甲基環(huán)戊二烯。
[0022] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種芳酮衍生物的高立體選擇性氫化 方法，即式（I)所示芳酮衍生物合成方法，包括：
[0023]
[0024] (1)將金屬前體[RhCl2Cp*]2和式（XIV)所示配體置于反應(yīng)容器中，加入水，5-50°C 下攪拌活化〇. 5-3小時(shí)，得到已活化的催化劑；
[0025] (2)向步驟⑴得到的已活化催化劑中加入式（II)所示底物和甲酸鈉，攪拌反應(yīng) 0. 5-24 小時(shí)；
[0026] (3)將步驟⑵得到的產(chǎn)物進(jìn)行分離，得到式⑴所示的化合物；
[0027] 這里，式⑴和式（II)中取代基Ar為苯基或噻吩-2-基；
[0028] 式⑴和式（II)中取代基Z為乙氧羰?；?；
[0029] 式⑴和式（II)中m為1 ;
[0030] 式（XIV)中 η 為 11。
[0031] 在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種芳酮衍生物的高立體選擇性氫 化方法，即式（I)所示芳酮衍生物合成方法，包括：
[0032]
[0033] (1)將金屬前體[RhCl2Cp*]2和式（XIV)所示配體置于反應(yīng)容器中，加入7K，5-50°C 下攪拌活化〇. 5-3小時(shí)，得到已活化的催化劑；
[0034] (2)向步驟⑴得到的已活化催化劑中加入式（II