抗炎癥的2-羰基噻唑和2-羰基惡唑的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是以下申請的分案申請：申請日：2010年10月01日；【申請?zhí)枴?201080056033. 8 ;發(fā)明名稱："抗炎癥的2-羰基噻唑和2-羰基惡唑"。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及各種2-羰基噻唑或2-羰基惡唑化合物在預(yù)防或治療慢性炎癥性疾病 如腎小球腎炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀肩病中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及一些新的2-羰基噻唑或 2-羰基-惡唑化合物、包含所述化合物的藥物組合物及其新的制造方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 哺乳動物細(xì)胞含有大量的磷脂酶，所述磷脂酶以結(jié)構(gòu)特異性的方式水解磷脂產(chǎn)生 大量產(chǎn)物，這些產(chǎn)物多數(shù)具有有效的生物活性。由于這些酶在脂質(zhì)炎癥介導(dǎo)產(chǎn)生中的作用， 因此已經(jīng)引起了相當(dāng)大的興趣來表征這些酶。自從20年前首次研宄表明，哺乳動物細(xì)胞含 有特異作用于花生四烯酸的胞內(nèi)鈣依賴型磷脂酶，廣泛的證據(jù)已證實CPLA 2作為關(guān)鍵酶的 主要作用是調(diào)節(jié)用于生產(chǎn)類花生酸的花生四烯酸的釋放。
[0004] 所述CPLA2酶導(dǎo)致各種疾病的發(fā)病機理，特別是那些炎癥在其中起著主要作用的 疾病，所述CPLA2酶在疾病的發(fā)病機理中起著炎癥脂質(zhì)介質(zhì)的作用。因此，此類脂肪酶的抑 制劑提供了用于炎癥性狀況的潛在治療，特別是慢性炎癥性狀況，如上所述那些，銀肩病和 腎小球腎炎。
[0005] 磷脂酶是一組從膜磷脂的sn2位置釋放不飽和脂肪酸的酶。一旦被釋放，所述脂 肪酸被各種酶轉(zhuǎn)換成生物學(xué)上非常重要的信號分子?；ㄉ南┧狨サ尼尫艈踊ㄉ南┧?鹽級聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致類花生酸物質(zhì)如前列腺素的合成。
[0006] 類花生酸物質(zhì)在各種生理過程中非常重要并且在炎癥中起到核心作用。在《炎癥》 (Inflammation) 1994年第18卷第1期中，Andersen等確定了在銀肩病人皮膚中存在某些 磷脂酶。
[0007] 因此，人們認(rèn)為磷脂酶的抑制作用應(yīng)該具有治療某些炎癥癥狀的潛力，包括由于 增加的白三烯產(chǎn)品導(dǎo)致的表皮增生，涉及類花生酸物質(zhì)的產(chǎn)生和在銀肩病的表皮和真皮中 的細(xì)胞活化。
[0008] 銀肩病是一種常見的、慢性炎癥的皮膚疾病。銀肩病組織的特征在于表皮和真皮 的慢性炎癥，所述疾病進一步的特點是表皮角質(zhì)細(xì)胞的增生、纖維細(xì)胞活化、花生酸代謝的 改變和白細(xì)胞的浸潤。
[0009] 腎小球腎炎，又稱腎炎，簡稱GN，是一種腎臟疾病，其特征在于腎小球炎癥、或在腎 臟中的小血管炎癥。它可能呈現(xiàn)單獨的血尿和/或蛋白尿或作為腎病綜合癥、急性腎功能 衰竭、或慢性腎衰竭。腎小球腎炎分為幾個不同的病理類型，其大致歸納為非增生或增生 型。
[0010] 腎小球是唯一與三種特定類型細(xì)胞：內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和臟層上皮細(xì)胞相連的 的血管網(wǎng)。系膜細(xì)胞（MC)在腎小球毛細(xì)血管中提供多項功能，所述功能包括毛細(xì)血管叢的 結(jié)構(gòu)性支持、調(diào)節(jié)腎小球血流動力學(xué)和可去除大分子和免疫復(fù)合物的吞噬功能。MC的增生 是腎小球疾病的突出特點，所述腎小球疾病包括IgA腎病、膜增生性腎炎、狼瘡性腎炎、和 糖尿病腎病。
[0011] 通過，例如，低蛋白飲食治療減少腎小球疾病模型中MC增生，該低蛋白飲食治療 已經(jīng)被證實會引起細(xì)胞外基質(zhì)擴張和腎小球硬化變化。因此，MC增生抑制劑可提供治療增 生性腎小球疾病的治療機會。
[0012] 系膜增生性腎小球腎炎是腎小球腎炎的一種形式，其包含腎臟腎小球的炎癥。系 膜細(xì)胞是腎小球毛細(xì)血管的一部分，其在尺寸上增加給予腎小球的波動凹凸不平的外表。 該疾病通常會導(dǎo)致腎病綜合征，所述腎病綜合征表現(xiàn)出尿中蛋白的減少。它可能表現(xiàn)為急 性、慢性或急進性腎小球腎炎，并可能會發(fā)展為慢性腎衰竭。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的發(fā)明人尋求新的，尤其是治療慢性炎癥狀況，如GN和銀肩病的治療方 法。
[0014] 本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些2-羰基噻唑或2-羰基-惡唑是理想的$1^2抑 制劑并且提供治療慢性炎癥性疾病的新治療路線。
[0015] 2-羰基噻挫型結(jié)構(gòu)并不是新的。在《生物有機與藥物化學(xué)》（Bioorganic and Medicinal Chemistry) 16 (2008) 1562-1595中有此領(lǐng)域的化學(xué)綜述。在2位（即2-羰基基 團形成氨基酸的部分骨架的位置）上帶有多肽或氨基酸的2-羰基（苯）噻唑在本領(lǐng)域中 被稱為凝血酶抑制劑。
[0016] 也有某些水解酶和轉(zhuǎn)移酶抑制劑，特別是具有2-羰基-油烯基側(cè)鏈的報道?！端?物化學(xué)》(J Med Chem)第51卷第23期7329-7343中報道了作為脂肪酸酰胺水解酶抑制劑 的類似化合物。它們作為CPLA2抑制劑的潛力沒有討論。
[0017] 從這些文件了解了更廣泛的各種2-羰基-惡唑化合物。大多數(shù)這些化合物是沒 有取代的惡唑環(huán)或它們在與氧原子相鄰的位置帶有取代基。它們作為CPLA 2抑制劑的潛力 沒有討論。
[0018] 因此，從未有人宣稱這方面的化合物已被認(rèn)定為磷脂酶的潛在抑制劑，從而也與 慢性炎癥狀況無關(guān)。
[0019] 因此，從一個方面看，本發(fā)明提供了分子式為（I)的化合物
[0020]
[0021] 其中X是0或S ;
[0022] &是 H、0H、SH、硝基、NH 2、NHCV6烷基、N (C η烷基）2、鹵素、鹵 C1-J5烷基、CN、C η-烷 基、OCp6烷基、C 2_6_烯基、C3_1(l環(huán)烷基、C 6_1(|芳基、C ^烷基C 6_1(|芳基、雜環(huán)基、雜芳基、CONH 2、 CONHCV6烷基、CON(C卜6烷基）2、OCOCV6烷基、C卜 6烷基C00H、C 烷基COOC 烷基或是酸性 基團，如包含羧基、磷酸鹽、次膦酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、或四唑基的組。
[0023] R2被定義為R 1或R JP R2連接在一起能形成被多達4個1?5基團選擇性取代的六元 芳環(huán)；
[0024] R3是H、鹵素（優(yōu)選地F)、或C (鹵素）3 (優(yōu)選地CF3);
[0025] 每個1?5被定義同R1;
[0026] V1是共價鍵、-0_、或C Htl烷基基團、或C 2_2(Γ單或多不飽和烯基基團；所述烷基或 烯基基團被一個或多個選自烷基）、S、S0、或SO 2的雜原子選擇性地打斷；
[0027] M1是未取代或是C 5_1(|環(huán)狀基團或C 5_15芳香基團（例如C 6_14芳香基團）；以及
[0028] &是H、鹵素、0H、CN、硝基、NH 2、NHCh烷基、N (C ^烷基）2、鹵Ch烷基、C u烷基 基團、或c2_2(l-單或多不飽和烯基基團，所述CV2tl烷基或c 2_2(l烯基基團被一個或多個選自〇、 順^((：1_6烷基）、5、50、或50 2的雜原子選擇性地打斷；
[0029] 附帶條件是V1M1R4基團作為一個整體提供了至少4個來自于C(R 3)基團的骨架原 子；
[0030] 或其鹽、酯、溶劑化物、N-氧化物、或前藥；
[0031] 用于治療慢性炎癥狀況。
[0032] 從另一個方面看，本發(fā)明提供了分子式為（II)的化合物
[0033]
[0034] 其中，R2、R3、馬和R ^1V1是如上文所定義的；
[0035] 或其鹽、酯、溶劑化物、N-氧化物、或前藥；
[0036] 附帶條件是R4M1V1C(R 3)不是油烯基。
[0037] 從另一個方面看，本發(fā)明提供了分子式為（III)的化合物
[0038]
[0039] 其中，R6是 H、C 卜6烷基、C00H、C00C 卜6烷基、CONHpCONHCh烷基、C0N(C 卜6烷基）2、 CV6烷基COOH、C卜6烷基COOC卜6烷基；
[0040] &是 H ;
[0041] 其中R3是如上文所定義的；
[0042] V1是共價鍵、-0_、或C ^烷基基團、或C 2_2(|-單或多不飽和烯基基團；
[0043] M1是共價鍵或是C 5_1(|環(huán)狀基團或C 5_1(|芳香基團；以及
[0044] &是H、鹵素、OH、CN、硝基、NH 2、NHCh烷基、N (C ^烷基）2、鹵Ch烷基、C u烷基 基團、或c2_2(l-單或多不飽和烯基基團，所述烷基或烯基基團被一個或多個選自0、nh、n(cv 6 烷基）、S、S0、或SO2的雜原子選擇性地打斷；
[0045] 或其鹽、酯、溶劑化物、N-氧化物、或前藥
[0046] 附帶條件是R4M1V1C (R3)不是油烯基或-(CH2) 6Ph。
[0047] 從另一個方面看，本發(fā)明提供了分子式為（Γ)的化合物
[0048]
[0049] 其中X是0或。；
[0050] 札是 H、OH、SH、硝基、NH 2、NHCV6烷基、N (C ^烷基）2、鹵素、鹵 C1-J5烷基、CN、C ^6-烷 基、OCp6烷基、C 2_6_烯基、C3_1(l環(huán)烷基、C 6_1(|芳基、C ^烷基C 6_1(|芳基、雜環(huán)基、雜芳基、CONH 2、 CONHCV6烷基、CON(C卜6烷基）2、OCOCV6烷基、C卜 6烷基COOH、C 烷基COOC 烷基或是酸性 基團，如包含羧基、磷酸鹽、次膦酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、或四唑基的組。
[0051] 馬被定義為!^或^和1^連接在一起能形成被多達4個1?5基團選擇性取代的六元 芳環(huán)；
[0052] 每個R3，是相同的或不同的，并且為H、R 3是H或C卜6烷基的C卜6烷基COOR a、鹵素 (優(yōu)選地F)、或C (鹵素）3 (優(yōu)選地CF3);
[0053] 每個1?5被定義同R1;
[0054] V1，是共價鍵、、-0_、-NHCOC。_6烷基_(即其NH是與CR 3，基團相鄰）、C卜2(|烷基基 團、或c2_2(l-單或多不飽和烯基基團；所述烷基或烯基基團被一個或多個選自0、ΝΗ、Ν((^ 6烷 基）、S、S0、或SO2的雜原子選擇性地打斷；
[0055] M1是未取代或是C 5_1(|環(huán)狀基團或C 5_15芳香基團（例如C 6_14芳香基團）；以及
[0056] &是Η、鹵素、0Η、CN、硝基、NH 2、NHC1^烷基、N (C 烷基）2、鹵C1^烷基、C _烷基 基團、或c2_2(l-單或多不飽和烯基基團，所述CV2tl烷基或c 2_2(l烯基基團被一個或多個選自〇、 順^((：1_6烷基）、5、50、或50 2的雜原子選擇性地打斷；
[0057] 附帶條件是VrM1R4基團作為一個整體提供了至少4個來自于C(R 3)基團的骨架原 子；
[0058] 或其鹽、酯、溶劑化物、N-氧化物、或前藥
[0059] 附帶條件是R4M1VrC(R i)2不是油烯基。同樣優(yōu)選的是R W1VrC(Ry)2不是CH 2Ph。
[0060] 本發(fā)明也涉及如上所定義的分子式為（Γ)的化合物，但并不包括用于治療慢性 炎癥狀況的排除限定之內(nèi)的分子式為（I'）的化合物。
[0061] 從另一個方面看，本發(fā)明提供了分子式為（Iir)的化合物
[0062]
[0063] 其中，R6、R7、R3,、V r、R4是如上所定義的；
[0064] 附帶條件是R4M1V1C (R3)不是油烯基或-(CH2) 6Ph。
[0065] 從另一個方面看，本發(fā)明提供了包含如上所定義的分子式為（Γ)、（II)、（III)或 (III'）的化合物的藥物組合物。
[0066] 從另一個方面看，本發(fā)明提供了如上所定義的分子式為（Γ)、（II)、（III)或 (Iir)的化合物并用于治療。
[0067] 從另一個方面看，本發(fā)明提供了如上所定義的分子式為（I)或（Γ )的化合物在制 備用于治療慢性炎癥狀況的藥物中的應(yīng)用。
[0068] 從另一個方面看，本發(fā)明提供了治療慢性炎癥疾病的方法，所述方法包含給患者 施用有效量的如上所定義的分子式為（I)或（Γ)的化合物。
[0069] 說明
[0070] 在本說明中，除非另有說明，所述術(shù)語"烷基"既包括直鏈烷基自由基也包括支鏈 烷基自由基，并且可以是甲基、乙基、η-丙基、i-丙基、η- 丁基、i- 丁酯、S- 丁基、t- 丁基、 戊基、i_戊基、t_戊基、新-戊基、η-己基或i_己基、t_己基。
[0071] 所述術(shù)語"環(huán)烷基"指選擇性取代的碳環(huán)，所述碳環(huán)不含雜原子，所述碳環(huán)包括 單-，和多環(huán)飽和碳環(huán)以及稠環(huán)體系。環(huán)烷基包括像螺稠環(huán)體系這樣的稠環(huán)體系。環(huán)烷基的 例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
[0072] 所述術(shù)語"烯基"既包括直鏈烯基自由基也包括支鏈烯基自由基。所述術(shù)語烯基 指一個或多個雙鍵的烯基自由基并且可以是，但并不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、i_丙烯 基、丁烯基、i- 丁烯基、巴豆基、戊烯基、i-戊烯基和己烯基。
[0073] 所述術(shù)語"芳基"指選擇性取代的單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)體系，所述烴環(huán)體系含有至少一 個不飽和芳香環(huán)。所述術(shù)語"芳基"的例子和合適的標(biāo)準(zhǔn)是苯基、萘基、1，2, 3, 4-四氫化萘 基、口引噪基、印基等。
[0074] 在本說明中，除非另有說明，所述術(shù)語"雜芳基"指選擇性取代的單環(huán)或雙環(huán)不飽 和芳環(huán)體系，所述芳環(huán)體系含有至少一個從N、0或S中獨立選擇的雜原子。"雜芳基"的例 子可以是，但不限于噻吩、噻吩基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑 基、惡二唑基、惡唑基、異惡唑基、吡唑基、咪唑啉酮基、惡啉酮基、噻惡啉酮基、四唑基和噻 二唑基、苯并咪唑基、苯并惡唑基、苯并噻唑基、四氫三唑吡啶基、四氫三唑嘧啶基、苯并呋 喃基、噻萘基、吲哚基、異吲哚基、吡啶酮基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、酞嗪基、萘啶 基、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑吡啶基、惡唑吡啶基、噻唑吡啶基、吡啶基、咪唑噠嗪基、惡唑 噠嗪基、噻唑噠嗪基、噌啉基、喋啶基、呋吖基、苯并三唑基、吡唑吡啶基、嘌呤基等。
[0075] 在本說明書中，除非另有說明，所述術(shù)語"雜環(huán)"指選擇性取代的單環(huán)或雙環(huán)的飽 和、部分飽和或不飽和環(huán)體系，所述環(huán)體系含有至少一個從N、0和S中獨立選擇的雜原子， 例如哌啶、嗎啉、或哌嗪。
[0076] 任何環(huán)狀基團均可以是環(huán)烷基基團、環(huán)烯基基團或雜環(huán)基團。
[0077] 任何芳香基團均可以是天然的芳基或雜芳基，例如苯基、萘基或吡啶基。
[0078] 酸性基團是一個包含羧基、磷酸鹽、次膦酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、或四唑基基團，例 如與羧基、磷酸鹽、次膦酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、或四唑基基團相鏈接的CV6烷基。高優(yōu)選的 酸性基團是C00H、COOCV 6烷基、或被C00H、COOC卜6烷基取代的C卜6烷基、或被C00H、COOC 烷基取代的c6_1(l芳基基團。
[0079] 本發(fā)明的詳細(xì)說明
[0080] 優(yōu)選的是，X是S并且所述環(huán)體系是噻唑體系。
[0081] 優(yōu)選的是，R1是氫。
[0082] 優(yōu)選的是，R2是氫或是酸性基團，例如含有羧基基團或其衍生物（即COO基團） 的基團。因此，R 2可以是C00H、或醋，例如其烷基醋。所述酸性基團和環(huán)之間也可以被某種 形式的鏈接鏈如亞烴基鏈或芳香基團隔開。高優(yōu)選的基團是COOHXOOCh烷基和C H烷基 COOH0
[0083] 據(jù)認(rèn)為，與所述雜環(huán)相連的羧基官能團的存在提高了化合物與磷脂酶的活性位點 的相互作用，尤其是，精氨酸200的側(cè)鏈。該精氨酸被認(rèn)為帶有自由的胍基，因此優(yōu)選在R 1 和/或R2的位置為任何能與這些胍較好的相互作用的取代基。
[0084] 在一個【具體實施方式】中，&和R2可以連接在一起形成環(huán)狀體系如苯環(huán)或吡啶環(huán)。 其中，形成啦啶環(huán)體系時，N原子的位置優(yōu)選地是在所述環(huán)（S = 1位，N = 3、N = 4)的4 位。優(yōu)選地，所述環(huán)體系是碳環(huán)體系，例如形成苯并噻唑型結(jié)構(gòu)。當(dāng)形成這樣的環(huán)體系時， 它可以是取代的，優(yōu)選其可被1或2個1? 5基團取代。R5的參數(shù)與1?2的是相同的。優(yōu)選地， 所述R5基團位于所述環(huán)的5位（其中S是1位并且N是3位）。然而，這樣的環(huán)狀體系理 想地是未取代的。
[0085] 在這方面優(yōu)選的化合物的分子式為（VII)
[0086]
[0087] 其中，取代基是如上文所定義的并且Z是C或N。
[0088] 特別優(yōu)選的是RJPR2(尤其是R1)中的至少一個是氫。理想的雜環(huán)只是單取代。 在進一步優(yōu)選的【具體實施方式】中，&和R 2都是氫。
[0089] 優(yōu)選地R3是氫或，在高優(yōu)選的【具體實施方式】中，R3是鹵素，尤其是氟。據(jù)認(rèn)為，與 所述羰基相鄰的F原子的存在提高了所述羰基基團的活性，并且也可以與$1^ 2酶，尤其是 IVa PLA2中的活性位點積極地相互作用。
[0090] 優(yōu)選的是一個R3，是H。同樣優(yōu)選的是一個R3，是鹵素，尤其是氟。同樣優(yōu)選的是 兩個氟原子作為R 3，的存在。據(jù)認(rèn)為，與所述羰基相鄰的F原子的存在提高了所述羰基基團 的活性，并且也可以與$1^2酶，尤其是IVa PLA2中的活性位點積極地相互作用。
[0091] 所述V1M1R4基團的如下討論也適用于V AR4。所述V1M1R4基團作為一個整體提供 了至少4個來自于C (R3)基團的骨架原子。優(yōu)選地，V1M1R4提供了至少5個骨架原子，更優(yōu) 選地至少7個骨架原子，尤其優(yōu)選地，提供了至少10個來自于C(R 3)基團的骨架原子。為 了避免疑問，所述骨架中有芳香基團，所述骨架被認(rèn)為是遵循最短路線圍繞所述環(huán)。因此， 對于1，4-苯基基團，它將構(gòu)成4個骨架原子。骨架中的1，3連接的5元環(huán)將構(gòu)成3個骨架 原子等。
[0092] 優(yōu)選V1 (或Vr)是-〇-、或CV15-烷基基團、c2_2Q-烯基基團或-Cp 6烷基〇-基團（即 其〇原子鏈接Mi)。任何烯基基團可以有一個或一個以上雙鍵。在存在一個以上雙鍵時，優(yōu) 選它們是非共軛的。優(yōu)選地，雙鍵采取順式構(gòu)型。優(yōu)選V 1(或V1O的烷基基團包括Cp6-烷 基。
[0093] 特別優(yōu)選的是，任何V1(或Vr)中烷基或烯基基團均是線性的。
[0094] V1，也可以代表酰胺鍵NHC0,所述NHCO可選擇性地帶有多達6個碳原子的烷基鏈。 這些鏈優(yōu)選是線性的。所述鍵的NH部分是與CR 3，相鄰的。
[0095] 優(yōu)選地!^是未取代或者是C 6_i(!芳基基團，尤其是苯基基團。此外，M i可以是雙環(huán) 芳香基團如十氫萘。進一步優(yōu)選的【具體實施方式】是乂代表雙苯基基團，即C 5_15芳基基團其 中兩個苯環(huán)直接相連。M1是苯基基團時，優(yōu)選地V 1或V i，和R 4是連在所述環(huán)的1位和4位， 即它們互相是對位。
[0096] 優(yōu)選地&是H原子、C η。烷基基團或C η。烷氧基基團。
[0097] 在一個【具體實施方式】中，優(yōu)選地是，本發(fā)明所述的任何化合物中R4M1V 1C(R3)或 R4M1V1. C (R3.) 2不是油烯基或-(CH 2) 6Ph。
[0098] 因此，本發(fā)明更優(yōu)選的化合物的分子式為（VI)
[0099]
[0100] 其中札是11;
[0101] 馬是 H、C00H、COOC η烷基、C ^烷基 C00H、或 C ^烷基 COOC ^烷基；
[0102] R3是 H 或 F ;
[0103] -〇_、C i_15-烷基基團、C2_2(l-條基基團或是-Cp6-烷基0_基團；
[0104] M1是未取代或是苯基基團；
[0105] &是H、C卜1(|烷基基團或C卜1(|烷氧基基團。
[0106] 在進一步高優(yōu)選的組合中，
[0107] 1、乂1是C i_15-烷基基團或C2_2Q-烯基基團，M1是未取代并且R 4是H。
[0108] 2、V# C η-烷基基團或是-CV6-烷基0基團，M1是苯基基團，并且R 4是H或C η 烷氧基（其中所述〇原子與所述乂基團相鄰）；
[0109] 3、R4V1M1代表C 1(|_2。線性烷基基團。
[0110] 同樣優(yōu)選地是，上面1-3的選項中￥1是V1.
[0111] 在高優(yōu)選的【具體實施方式】中，本發(fā)明舉例提供所述的化合物。
[0112] 合成
[0113] 通常制備本發(fā)明的化合物涉及已知的文獻反應(yīng)。例如，在堿的存在下，通過醛XCOH 與噻唑反應(yīng)，隨后羥基氧化成酮，可以得到2-羰基噻唑的形式、許多所宣稱的化合物的前 體。明顯地，所選的X基團形成所需的R 4M1V1或R ^1V1，基團或其前體。
[0114] 這些反應(yīng)歸納在下面的方案1中。
[0115]
[0116] 方案1、（a)噻挫，堿；(b)氧化反應(yīng)，例如Dess-Martin氧化劑。
[0117] 應(yīng)意識到的是在上述和以下許多方案中，所提到的具體的試劑和溶劑可能有助于 本領(lǐng)域技術(shù)人員實施所述的反應(yīng)。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解各種不同的條件、試劑、溶 劑、反應(yīng)等可用于影響所述的化學(xué)過程和并且所引用的條件并不是對所述反應(yīng)的限制。
[0118] 另一種策略涉及烷氧基酰胺XCON(0烷基）與噻唑在堿中的反應(yīng)，直接得到2-羰 基噻唑。這些反應(yīng)歸納在方案2中。
[0119]
[0120] 方案2、（a)噻挫，堿。
[0121] 然而，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種新的且優(yōu)選的形成2-羰基噻唑的方法，并且該方法形成 本發(fā)明的進一方面。所述新方法涉及羰基嗎啉結(jié)構(gòu)與噻唑的反應(yīng)，通常是在堿的存在下。所 述反應(yīng)直接得到2-羰基噻唑，且是一種新的反應(yīng)。
[0122] 因此，從另一個方面看，本發(fā)明提供了一種2-羰基噻唑的形成方法，所述方法包 含分子式為（IV)的反應(yīng)化合物。
[0123]
[0124] 其中Y是有機基團，例如R4M1V1CH (R3)基團，
[0125] 在堿的存在下，具有選擇性取代的噻唑從而形成選擇性取代的分子式為（V)的化 合物
[0126]
[0127] 堿的存在，例如nBuLi或類似物影響該反應(yīng)。理想地，所述反應(yīng)在低溫時受影響， 例如在0°c或以下低于如冰浴中、或其他已知的冷卻體系，例如液氨。
[0128] 應(yīng)了解的是，優(yōu)選地這些反應(yīng)用于形成分子式為（I)或（II)或（III)或其類似物 (I'）八111'），并且這也形成本發(fā)明的進一方面。因此，優(yōu)選的是，定義Y顯示R 4M1V1CH(R3) 或1?#1￥ 1，(：〇?3，）2或￥形成另外的前體。同樣優(yōu)選的是，所用的噻唑顯示所要求的優(yōu)選的噻 唑反應(yīng)物以制備本發(fā)明的化合物，即帶有必要的&/%取代基等。然而，所述反應(yīng)是更普遍 適用的，所以變量Y被廣泛定義以及噻唑可選擇性地取代。
[0129] 據(jù)認(rèn)為，在這個反應(yīng)中所使用的嗎啉中間體是新的，并且這形成本發(fā)明的進一方 面。因此，從另一個方面看，本發(fā)明提供分子式為（IX)的中間體化合物。
[0130]
[0131] 其中R4M1V1CH(R 3)是如上所定義的。
[0132] 從另一個方面看，本發(fā)明提供了分子式為（IX'）的中間體化合物
[0133]
[0134] 其中R4M1Vr C (R3)2是如上所定義的；
[0135] 還存在產(chǎn)生帶有取代基的2-羰基噻唑環(huán)的進一步方法。所述環(huán)自身可以從方案 3中所述的硫代酰胺生成。
[0136]
[0137] 方案 3、（a)TBDMSCN，KCN ; (b)H202, Bu4NHSO4; (c)Lawesson' s 試齊丨J ; (d) ^CH2COCOOEt ;(e)Dess Martin 氧化劑。
[0138] 如上所述，本發(fā)明的一類有趣化合物是那些具有與羰基相鄰的氟原子的化合物。 在環(huán)體系連接之前已通過傳統(tǒng)化學(xué)適宜地介紹了它們。羥基可以轉(zhuǎn)換成氟基團，例如使用 二乙基氨基三氟化硫（DAST)。這種化學(xué)過程闡明如下：
[0139]
[0140] 方案 4、（a)DAST，（b) i. LiAlH4, ii. (COCl)2。
[0141] 所形成的化合物可以與如上所述的噻唑反應(yīng)。
[0142] 雜環(huán)上的各種取代基以及與羰基相鏈的側(cè)鏈的操縱可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所 知道的所有合成技術(shù)的方法來實現(xiàn)。例子中提供了如何制備廣泛的各種化合物的指導(dǎo)，并 且所述原理可以延伸到權(quán)利要求所包含的化合物。
[0143] 以上用于制備噻唑的所述原理可以延伸到惡唑類。
[0144] 中間體
[0145] 各種中間體也是新的，并形成本發(fā)明的進一方面。尤其是，本發(fā)明涵蓋了最終的 2-羰基雜環(huán)的還原類似物，即2-羥基類似物。因此，從另一個方面看，本發(fā)明提供了分子式 為（VIII)的化合物
[0146]
[0147] 其中V R2、R3、R3,、馬和R AV1ZiR4M1V1，是如上所定義的；
[0148] 或其鹽、酯、溶劑化物、N-氧化物、或前藥；
[0149] 優(yōu)選地，附帶條件是R4M1V1C(R 3)或R4M1V1C (R3)2不是油烯基。
[0150] 慢性炎癥性疾病
[0151] 本發(fā)明的化合物用于治療慢性炎癥性疾病，特別是與磷脂酶抑制作用相關(guān)的慢性 炎癥性疾病。
[0152] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的任何化合物將達到對IVa PLA290%的抑制作用。
[0153] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的化合物在低μ M范圍抑制IVa CPLA2，如5 μ M或更小，優(yōu)選 地4 μΜ或更小。
[0154] 進一步優(yōu)選的是，根據(jù)發(fā)表的這些酶（見，例如，Yang，H等《分析生物化學(xué)》(Anal. Biochem. )，（1999)269:278)的檢測方法，本發(fā)明所述的化合物呈現(xiàn)出比iPLA^ sPLA^ 好的IVa $1^2抑制作用。理想地，本發(fā)明所述的化合物呈現(xiàn)有限的或無1?1^2或#1^2抑 制作用，因此，它們是對于IVa CPLA2酶是高度特定的。
[0155] 感興趣的特定疾病是腎小球腎炎、炎癥性皮膚病如銀肩病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
[0156] 感興趣的進一步狀況包括其他炎癥性皮膚病如特應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性皮炎、 脂溢性皮炎、玫瑰糠瘆、扁平苔癬和藥瘆。
[0157] 此外，本發(fā)明所述的化合物能用于其他類型的關(guān)節(jié)炎和皮膚病、炎癥性CNS疾病、 多發(fā)性硬化癥、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺部炎癥狀況、發(fā)炎腸道疾病如潰瘍性結(jié)腸炎和克 羅恩疾病以及心血管疾病的治療。
[0158] 因此，從進一步的方面看，本發(fā)明提供了使用本發(fā)明所述的化合物治療如上所列 的任何狀況。
[0159] 配方
[0160] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的化合物配制為藥學(xué)上可接受的組合物。所述短語"藥學(xué)上可 接受的"，如同本發(fā)明的組合物一起使用的，指分子實體和此類組合物的其他成分，所述組 合物當(dāng)對哺乳動物（如人類）施用時是生理上耐受的且通常不會產(chǎn)生不良反應(yīng)。優(yōu)選地， 此處使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"是指由聯(lián)邦監(jiān)管機構(gòu)或州政府的批準(zhǔn)，或列入了美國藥 典或其他普遍公認(rèn)的用于哺乳動物，尤其是人類的藥典中的。
[0161] 應(yīng)用于本發(fā)明的藥物組合物的術(shù)語"載體"是指與活性化合物一起給藥的稀釋劑、 輔料、或媒介物。這些藥物載體可以是無菌的液體，例如水、鹽溶液、葡萄糖水溶液、甘油水 溶液、以及油，包括那些石油、動物、植物或合成來源，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。 E.W. Martin 在第 18 版《雷明頓制藥科學(xué)》（Remington's Pharmaceutical Sciences)中描 述的合適的藥物載體納入