5-(4’-甲基-[1,1’-聯(lián)苯]-2-基)-1氫-四唑的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種5-(4' -甲基-[1，Γ -聯(lián)苯]-2-基）-1氫-四唑的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在治療高血壓的藥物中，沙坦類藥物具有降壓作用顯著、副作用小且持久性好以 及安全性高等特點(diǎn)，自1994年洛沙坦在瑞典上市之后，擷沙坦、伊貝沙坦、坎地沙坦等沙 坦類藥物相繼上市，此類藥物由于顯著的治療效果迅速占領(lǐng)抗血壓藥物市場。5_(4' -甲 基-[1，Γ-聯(lián)苯]-2-基）-1氫-四唑是合成沙坦類藥物的關(guān)鍵中間體，其合成工藝的改進(jìn) 對整個(gè)沙坦類藥物的發(fā)展具有非常重要的意義。
[0003] 目前國內(nèi)外一般采用以下兩種辦法：一種是以腈為原料和疊氮鈉為原料，用胺或 胺鹽催化劑在有機(jī)溶劑中制備，該方法中的疊氮化鈉很容易發(fā)生爆炸，且其和酸接觸將產(chǎn) 生毒性極大的疊氮酸；另一種辦法是采用疊氮錫中間體與腈反應(yīng)，該方法產(chǎn)率比較高，但疊 氮錫屬劇毒試劑，而且錫是重金屬物質(zhì)，往往會(huì)殘留于終產(chǎn)品中?？梢钥闯鲞@些方法原料運(yùn) 輸及保管極為不便，在藥物生產(chǎn)中也存在安全隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)條件溫和、安全高效的5-(4' -甲基-[1，Γ -聯(lián) 苯]-2-基）-1氫-四唑的合成方法。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：
[0006] 一種5-(4' -甲基-[1，Γ -聯(lián)苯]-2-基）-1氫-四唑的合成方法，其特征是： 以2-羧基-4' -甲基聯(lián)苯為原料，與過量氯化亞砜在回流條件下反應(yīng)，減壓除去多余的氯 化亞砜后，其對苯磺酰胺進(jìn)行?；磻?yīng)得到產(chǎn)物III ;產(chǎn)物III進(jìn)一步與五氯化磷反應(yīng)，以四氯 化碳作溶劑，得到亞胺酰氯衍生物IV ;亞胺酰氯衍生物IV與水合肼發(fā)生取代反應(yīng)，得到產(chǎn)物 V ;最后，產(chǎn)物V與亞硝酸鈉在酸性條件下發(fā)生環(huán)合及苯磺?；x去反應(yīng)，得到5-(4' -甲 基-[1，Γ -聯(lián)苯]-2-基）_1氫-四唑；反應(yīng)式：
[0007] V
1 〇
[0008] 2-羧基-4' -甲基聯(lián)苯與氯化亞砜反應(yīng)，氯化亞砜既作反應(yīng)物，又作反應(yīng)溶劑。
[0009] 亞胺酰氯衍生物IV與水合肼發(fā)生取代反應(yīng)的溶劑是乙腈、甲醇、乙醇或叔丁醇。
[0010] 產(chǎn)物V與亞硝酸鈉發(fā)生環(huán)合反應(yīng)所用的酸為醋酸、鹽酸或硫酸，所用的溶劑為乙 醇或醋酸。
[0011] 產(chǎn)物V與亞硝酸鈉在酸性條件下發(fā)生環(huán)合后，加熱至50°C以上繼續(xù)反應(yīng)兩個(gè)小 時(shí)，脫去苯磺酰基得到最終產(chǎn)物。
[0012] 本發(fā)明反應(yīng)條件溫和、安全高效；避免使用4' -甲基-2-聯(lián)苯腈為原料，創(chuàng)新性的 使用了 4' -甲基-2-聯(lián)苯羧酸和苯磺酰胺為原料；避免了使用劇毒且易爆試劑的使用，安 全，便于生產(chǎn)管理；每一步產(chǎn)率都較高，副產(chǎn)物少，反應(yīng)條件溫和，且后處理簡單。
[0013] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 中間體產(chǎn)物III的制備
[0015] 將2-羧基-4' -甲基聯(lián)苯（106. 12g，0. 50mol)和氯化亞砜（500ml)置于反應(yīng)瓶 中，開動(dòng)攪拌回流反應(yīng)3h后，減壓蒸餾，除去多余的氯化亞砜，得到產(chǎn)物溶于乙腈（200ml); 將苯磺酰胺（78. 5g，0.5mol)溶于乙腈（500ml)中，攪拌下室溫滴加（1)的產(chǎn)物，然后升溫 至60°C反應(yīng)5h。冷卻后減壓蒸出溶劑，將剩余物溶于氫氧化鈉溶液（2000ml，0. 5mol/L)，用 400ml二氯甲烷分兩次萃取除去不溶性有機(jī)物，分液，水層用鹽酸調(diào)至pH = 1，析出固體抽 濾，烘干，用200ml無水乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物III 142. 25g(產(chǎn)率為81. 1% )。
[0016] IH NMR(400MHz, DMSO, ppm) δ ： 12. 28 (s, 1H), 7. 85 (m, 1H), 7. 83 (d, J = I. 4Hz, 1H)，7· 53 ~7.77(m，4H)，7.46(m，lH)，7.42(dd，J = 7.6，1.2Hz，lH)，7.35(m，lH)，6. 96 (d，J = 8. 1Hz，2H)，6· 89 (d，J = 8. 1Hz，2H)，2· 33 (s，3H)。
[0017] 中間體IV的制備
[0018] 將化合物III (70. 2g，0.20mol)置于反應(yīng)瓶中，加入200ml四氯化碳，攪拌溶解， 然后加入五氯化磷（49. 92g，0. 24mol)，加熱回流反應(yīng)6h。反應(yīng)物冷卻至室溫后滴加水 (200ml)淬滅，分液，有機(jī)層干燥，減壓除去溶劑，剩余物加入二氯甲烷（50ml)溶解，然后滴 入到正己烷（2000ml)中，析出白色固體，過濾，烘干，得白色固體（66. 9g，產(chǎn)率90. 6% )。
[0019] IH NMR(400MHz, DMSO, ppm) δ ： 12. 28 (s, 1H), 7. 86 (m, 1H), 7. 84 (d, J = I. 2Hz, 1H)，7· 55 ~7· 82 (m, 4H)，7· 31 ~7· 51 (m, 3H)，6· 95 (d, J = 8. 0Hz, 2H)，6· 88 (d, J = 8· 0Hz，2Η)，2· 27 (s，3Η)。
[0020] 中間體V的制備
[0021] 將化合物IV (36. 6g，(λ lmol)置于反應(yīng)瓶中，加入200ml乙腈，攪拌溶解后室溫滴 加水合肼（25g，0. 5m〇l)，加料完畢后繼續(xù)反應(yīng)半個(gè)小時(shí)，減壓除去大部分溶劑后加入二氯 甲烷（200ml)，攪拌下加水（300ml)，靜置，分液，有機(jī)層干燥，減壓除去溶劑，干燥，得到白 色固體（35. 3g，96. 8% )。
[0022] lHMMR(400MHz，DMS0，ppm)S:10.15(s，lH)，7.64(d，J = 7.2Hz，2H)，7.42~ 7. 58 (m，4H)，7. 27 ~7. 40 (m，4H)，7. 22 (d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 15 (d，J = 7. 8Hz，1H)，4. 94 (s， 2H)，2. 29 (s，3H) 〇
[0023] 5_(4' -甲基-[1，Γ -聯(lián)苯]-2-基）-1氫-四唑（I )的制備
[0024] 將化合物V (18. 25g，0. 05mol)置于反應(yīng)瓶中，加入IOOmL乙酸，攪拌溶解，室溫 下滴加亞硝酸鈉（4. 14g，0.06m〇l)水溶液10mL，滴加完畢后繼續(xù)室溫反應(yīng)lh，然后加熱 至60°C反應(yīng)2h。將反應(yīng)液倒入600mL水中，析出固體，過濾后將濾餅轉(zhuǎn)移至氫氧化鈉溶液 (100ml，0. 5mol/L)中，充分?jǐn)嚢韬筮^濾，濾液用鹽酸調(diào)至pH = 1，析出固體過濾，干燥得白 色固體（10. 68g，9L 5% )。
[0025] IH NMR(400MHz，CDC13，ppm), δ :lL〇2(s，lH)，8.31(d，J = 7.7Hz，1Η)，7·66 ~ 7. 50 (m, 2H) , 7. 41 (d, J = 7. 2Hz, 1H) , 7. 30 (d, J = 7. 9Hz, 2H) , 7. 17 (d, J = 7. 9Hz, 2H), 2. 45 (s, 3H)；
[0026] MS (ESI)，m/z :237. 1149 [M+H]+，calcd:237. 1140。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種5-(4' -甲基-[1，Γ -聯(lián)苯]-2-基）-1氫-四唑的合成方法，其特征是：以 2-羧基-4' -甲基聯(lián)苯為原料，與過量氯化亞砜在回流條件下反應(yīng)，減壓除去多余的氯化 亞砜后，其對苯磺酰胺進(jìn)行?；磻?yīng)得到產(chǎn)物III ;產(chǎn)物III進(jìn)一步與五氯化磷反應(yīng)，以四氯化 碳作溶劑，得到亞胺酰氯衍生物IV ;亞胺酰氯衍生物IV與水合肼發(fā)生取代反應(yīng)，得到產(chǎn)物 V ;最后，產(chǎn)物V與亞硝酸鈉在酸性條件下發(fā)生環(huán)合及苯磺?；x去反應(yīng)，得到5-(4' -甲 基-[1，Γ -聯(lián)苯]-2-基）_1氫-四唑；反應(yīng)式：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-(4' -甲基-[1，Γ -聯(lián)苯]-2-基）-1氫-四唑的合成方 法，其特征是：2_羧基-4' -甲基聯(lián)苯與氯化亞砜反應(yīng)，氯化亞砜既作反應(yīng)物，又作反應(yīng)溶 劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-(4' -甲基-[1，Γ -聯(lián)苯]-2-基）-1氫-四唑的合成方 法，其特征是：亞胺酰氯衍生物IV與水合肼發(fā)生取代反應(yīng)的溶劑是乙腈、甲醇、乙醇或叔丁 醇。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-(4' -甲基-[1，Γ -聯(lián)苯]-2-基）-1氫-四唑的合成方 法，其特征在于：產(chǎn)物V與亞硝酸鈉發(fā)生環(huán)合反應(yīng)所用的酸為醋酸、鹽酸或硫酸，所用的溶 劑為乙醇或醋酸。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-(4' -甲基-[1，Γ -聯(lián)苯]-2-基）-1氫-四唑的合成方 法，其特征是：產(chǎn)物V與亞硝酸鈉在酸性條件下發(fā)生環(huán)合后，加熱至50°C以上繼續(xù)反應(yīng)兩 個(gè)小時(shí)，脫去苯磺?；玫阶罱K產(chǎn)物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種5-(4’-甲基-[1,1’-聯(lián)苯]-2-基)-1氫-四唑的合成方法，以2-羧基-4’-甲基聯(lián)苯為原料，與過量氯化亞砜在回流條件下反應(yīng)，減壓除去多余的氯化亞砜后，其對苯磺酰胺進(jìn)行?；磻?yīng)得到產(chǎn)物Ⅲ；產(chǎn)物Ⅲ進(jìn)一步與五氯化磷反應(yīng)，以四氯化碳作溶劑，得到亞胺酰氯衍生物Ⅳ；亞胺酰氯衍生物Ⅳ與水合肼發(fā)生取代反應(yīng)，得到產(chǎn)物Ⅴ；最后，產(chǎn)物Ⅴ與亞硝酸鈉在酸性條件下發(fā)生環(huán)合及苯磺酰基離去反應(yīng)，得到5-(4’-甲基-[1,1’-聯(lián)苯]-2-基)-1氫-四唑。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和、安全高效。
【IPC分類】C07D257/04
【公開號(hào)】CN104892535
【申請?zhí)枴緾N201510298757
【發(fā)明人】王巧純, 龍中柱, 金偉群, 宋應(yīng)峰
【申請人】啟東東岳藥業(yè)有限公司, 華東理工大學(xué)
【公開日】2015年9月9日
【申請日】2015年6月3日