本發(fā)明屬于精細化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種芳胺基苯甲酰胺類化合物及n-芳基-芳胺基苯甲酰胺類化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

氨基苯甲酰類化合物是是一種重要的精細化工中間體，在染料、農(nóng)藥行業(yè)中有非常廣泛的應(yīng)用。其中，對氨基苯甲酰胺可用于制造顏料紅170；鄰氨基苯甲酰胺衍生物則具有一定的殺蟲活性或殺螨活性，杜邦公司研發(fā)的代表化合物氯蟲酰胺表現(xiàn)出良好的田間效果和環(huán)境兼容性。因此，研究氨基苯甲酰胺類化合物的修飾方法具有重要意義和實際應(yīng)用價值，但很多反應(yīng)中該類化合物上的兩種氨基不能得到很好地區(qū)分，限制了衍生物的多樣性，同時也造成產(chǎn)物復(fù)雜、產(chǎn)率低、不容易分離等問題。具體到氨基苯甲酰胺上苯胺部分的選擇性芳基化轉(zhuǎn)化，目前通常利用鈀催化下與芳基鹵代物的布赫瓦爾德-哈特維希(buchwald-hartwig)反應(yīng)實現(xiàn)，但該反應(yīng)使用較為昂貴的鈀金屬作為催化劑，所需溫度較高，且反應(yīng)需在惰性氣體氛圍下進行，操作復(fù)雜，提高了合成的成本。另外，通過銅催化下與二芳基高碘化物的反應(yīng)，選擇性的芳基化也可發(fā)生，但高碘化物需要額外步驟制備，且反應(yīng)也需在惰性氣氛下進行，操作不便。因此，開發(fā)一種新的反應(yīng)條件，以實現(xiàn)操作簡單、成本低廉的氨基苯甲酰胺選擇性芳基化，具有重要的意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種芳胺基苯甲酰胺類化合物及n-芳基-芳胺基苯甲酰胺類化合物的制備方法，實現(xiàn)對氨基苯甲酰胺類化合物選擇性的單芳基化和雙芳基化。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：

一種芳胺基苯甲酰胺類化合物的合成方法，該合成方法的反應(yīng)式為：

其中，r¹選自氟、氯、溴、甲基或者甲氧基，為單取代、二取代、三取代或四取代；

其中，l為硼酸基團或硼酸酯基團；

其中，ar¹為r²取代的苯基或萘基；其中，r²選自烷基、烯基、炔基、芐基、烷氧基、三氟甲基、三甲硅基、氯、溴、氟、巰基、羰基、甲氧羰基或者氰基，為單取代、二取代、三取代或四取代；

氨基苯甲酰胺類化合物ⅲ、芳基硼酸或芳基硼酸酯ⅳ、有機堿和催化劑在反應(yīng)溶劑中攪拌；反應(yīng)溫度為10～35℃；反應(yīng)結(jié)束后，分離純化，得到芳胺基苯甲酰胺類化合物ⅱ；

其中，所述的催化劑為亞銅鹽或銅鹽中的一種或多種。

優(yōu)選地，氨基苯甲酰胺類化合物ⅲ與芳基硼酸或芳基硼酸酯ⅳ的摩爾比為1：(1～3)。更進一步優(yōu)選地，氨基苯甲酰胺類化合物ⅲ與芳基硼酸或芳基硼酸酯ⅳ的摩爾比為1:1.5。

優(yōu)選地，按照摩爾量計，氨基苯甲酰胺類化合物ⅲ與有機堿的比例為1：(0.5～3)；氨基苯甲酰胺類化合物ⅲ與催化劑的比例為1：(0.1～0.5)。更進一步優(yōu)選地，按照摩爾量計，氨基苯甲酰胺類化合物ⅲ與有機堿的比例為1：(0.5～1)；氨基苯甲酰胺類化合物ⅲ與催化劑的比例為1：(0.1～0.2)。

優(yōu)選地，當氨基苯甲酰胺類化合物ⅲ為臨氨基苯甲酰胺類化合物時，所述的催化劑為無機亞銅鹽或無機銅鹽中的一種或多種；所述的有機堿為叔胺有機堿。更進一步優(yōu)選地，所述的無機亞銅鹽包括氯化亞銅、溴化亞銅中的一種或多種；所述的無機銅鹽包括氯化銅、溴化銅、硫酸銅中的一種或多種；所述的叔胺有機堿為三乙胺、二異丙基乙胺中的一種或多種。

優(yōu)選地，當氨基苯甲酰胺類化合物ⅲ為間氨基苯甲酰胺類化合物或?qū)Π被郊柞０奉惢衔飼r，所述的催化劑為亞銅鹽或銅鹽中的一種或多種；所述的有機堿為氮雜芳香堿。更進一步優(yōu)選地，所述的亞銅鹽包括乙酸亞銅、噻吩-2-甲酸亞銅中的一種或多種；所述的銅鹽包括乙酸銅、硫酸銅和氯化銅中的一種或多種。

一種n-芳基-芳胺基苯甲酰胺類化合物的合成方法，該合成方法的反應(yīng)式為：

其中，x為溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基；

其中，其中，r¹選自氟、氯、溴、甲基或者甲氧基，為單取代、二取代、三取代或四取代；

其中，ar¹為r²取代的苯基或萘基；其中，r²選自烷基、烯基、炔基、芐基、烷氧基、三氟甲基、三甲硅基、氯、溴、氟、巰基、羰基、甲氧羰基或者氰基，為單取代、二取代、三取代或四取代；

其中，ar²為芳香基；

芳胺基苯甲酰胺類化合物ⅱ與芳基化試劑ⅴ通過烏爾曼反應(yīng)，制得n-芳基-芳胺基苯甲酰胺類化合物ⅰ；

其中，芳胺基苯甲酰胺類化合物ⅱ是通過如上所述的制備方法制備的。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果：

本發(fā)明為銅催化下以芳基硼酸(或硼酸酯)為芳基化試劑的碳氮偶聯(lián)反應(yīng)，現(xiàn)存鈀催化的布赫瓦爾德-哈特維希(buchwald-hartwig)碳氮偶聯(lián)反應(yīng)相比，催化劑成本低、毒性小，原料簡單易得、穩(wěn)定低毒，反應(yīng)溫度大大降低，不需惰性氣體氛圍保護，在室溫條件下，可直接于敞口反應(yīng)瓶中攪拌反應(yīng)，條件溫和、易于操作，苯胺部分發(fā)生高選擇性的芳基化反應(yīng)，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品易于純化，原子經(jīng)濟性高。

具體實施方式

下面結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明，所述是對本發(fā)明的解釋而不是限定。

實施例1

2-苯胺基苯基酰胺的合成：

本實例為毫克級別制備2-苯胺基苯基酰胺，在空氣條件下，將鄰氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol,1.0eq.)和苯硼酸(91.4mg,0.75mmol,1.5eq.)加入到反應(yīng)瓶中，加入10.0ml甲醇作為反應(yīng)溶劑，在混合溶液中加入三乙胺(35.0μl,0.25mmol,0.5eq.)，最后加入氯化亞銅(7.4mg,0.075mmol,15mol％)作為催化劑，室溫攪拌12小時。

反應(yīng)結(jié)束后過濾，用乙酸乙酯洗滌，旋蒸除去溶劑后通過柱層析純化得到2-苯胺基苯基酰胺(黃色固體)；所述柱層析的條件為：使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為3:1。核磁鑒定數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.50(s,1h),7.46(dd,j＝7.6,1.2hz,1h),7.34–7.26(m,4h),7.23–7.18(m,2h),7.08–6.99(m,1h),6.74(td,j＝6.8,1.2hz,1h),5.92(br,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.07,146.46,141.30,132.93,129.34,128.37,122.89,121.51,117.61,116.07,115.34。目標產(chǎn)物產(chǎn)率90％(95.2mg)。

參照上述方法，可以改變鄰氨基苯甲酰胺以及芳基硼酸的種類，制備在多個位置含有不同取代基的2-芳胺基苯基酰胺。具體實例如下：

實施例2

2-((3,5-二甲基苯基)氨基)苯甲酰胺的制備

空氣條件下，在反應(yīng)瓶中加入鄰氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol)，(3,5-二甲基)苯基硼酸(112.5mg,0.75mmol)，氯化亞銅(7.4mg，0.075mmol)，三乙胺(35ul，0.25mmol)。室溫下反應(yīng)12h；反應(yīng)結(jié)束后，過濾、旋蒸除去溶劑，用柱層析(使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為3:1)純化產(chǎn)品，得到白色固體2-((3,5-二甲基苯基)氨基)苯甲酰胺(98.9mg，82％)。產(chǎn)品的核磁譜圖：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.40(s,1h),7.45(dd,j＝7.6,1.2hz,1h),7.30(ddd,j＝8.2,7.6,1.5hz,2h),6.85(s,2h),6.73(ddd,j＝14.1,7.8,4.5hz,2h),5.80(br,2h),2.29(s,6h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.00,146.64,141.15,138.99,132.88,128.34,124.71,119.24,117.34,115.95,115.61,21.39。

實施例3

2-((3-甲氧基苯基)氨基)苯甲酰胺的制備

空氣條件下，在反應(yīng)瓶中加入鄰氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol)，(3-甲氧基苯基)硼酸(113.9mg,0.75mmol),氯化亞銅(7.4mg，0.075mmol)，三乙胺(35ul，0.25mmol)。室溫下反應(yīng)12h；反應(yīng)結(jié)束后，過濾、旋蒸除去溶劑，用柱層析(使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為50:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為3:1)純化產(chǎn)品，得到白色固體2-((3-甲氧基苯基)氨基)苯甲酰胺(103.6mg，86％)，產(chǎn)品的核磁譜圖：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.50(s,1h),7.47(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.38(dd,j＝8.4,0.8hz,1h),7.33–7.27(m,1h),7.21(t,j＝8.0hz,1h),6.86–6.72(m,3h),6.63–6.56(m,1h),5.78(br,2h),3.79(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.89,160.60,146.13,142.63,132.92,130.00,128.31,117.81,116.32,115.87,113.60,108.33,106.83,55.30。

實施例4

2-(4-氯苯基)氨基)苯甲酰胺的制備

空氣條件下，在反應(yīng)瓶中加入鄰氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol)，(4-氯苯基)硼酸(117.3mg,0.75mmol),氯化亞銅(7.4mg，0.075mmol)，三乙胺(35ul，0.25mmol)。室溫下反應(yīng)12h；反應(yīng)結(jié)束后，過濾、旋蒸除去溶劑，用柱層析(使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為3:1)純化產(chǎn)品，得到白色固體2-(4-氯苯基)氨基)苯甲酰胺(102.9mg，83％)。產(chǎn)品的核磁譜圖：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.54(s,1h),7.48(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),7.38–7.21(m,4h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),6.84–6.71(m,1h),5.83(br,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.83,146.11,139.93,133.04,129.33,128.36,127.60,122.60,117.99,116.17,115.27。

實施例5

(2-(4-甲氧基苯基)氨基)苯甲酰胺的制備

空氣條件下，在反應(yīng)瓶中加入鄰氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol)，(4-甲氧基苯基)硼酸(114.0mg,0.75mmol)，氯化亞銅(7.4mg，0.075mmol)，三乙胺(35ul，0.25mmol)。室溫下反應(yīng)12h；反應(yīng)結(jié)束后，過濾、旋蒸除去溶劑，用柱層析(使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為3:1)純化產(chǎn)品，得到白色固體2-((4-甲氧基苯基)氨基)苯甲酰胺(86.1mg,72％)。產(chǎn)品的核磁譜圖：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.40(s,1h),7.43(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.25–7.19(m,1h),7.18–7.12(m,2h),7.03(d,j＝8.4hz,1h),6.92–6.86(m,2h),6.69–6.62(m,1h),5.96(br,2h),3.81(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.14,156.33,148.41,133.93,133.08,128.28,125.26,116.40,114.64,114.32,114.27,55.54.

實施例6

2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯甲酰胺的制備

空氣條件下，在反應(yīng)瓶中加入鄰氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol)，(4-三氟甲基苯基)硼酸(142.5mg,0.75mmol)，氯化亞銅(7.4mg，0.075mmol)，三乙胺(35ul，0.25mmol)。室溫下反應(yīng)12h；反應(yīng)結(jié)束后，過濾、旋蒸除去溶劑，用柱層析(使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為3:1)純化產(chǎn)品，得到白色固體2-((4-三氟甲基苯基)氨基)苯甲酰胺(105.1mg,75％)。產(chǎn)品的核磁譜圖：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.58(s,1h),7.52–7.45(dd,j＝7.6,1.2hz,1h),7.39(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),7.36–7.30(m,1h),7.24(ddd,j＝10.4,7.6,4.4hz,1h),6.99–6.90(m,2h),6.82(ddd,j＝8.1,7.2,1.3hz,1h),6.69(m,1h),5.94(br,2h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ171.29,146.33,142.82,132.44,129.86,127.06(q,j＝3hz),125.17(q,j＝269hz),121.18,120.82(q,j＝32hz),120.55,117.80,117.61。

實施例7

2-((4–氟苯基)氨基)苯甲酰胺的制備

空氣條件下，在反應(yīng)瓶中加入鄰氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol)，(4-氟苯基)硼酸(105.0mg,0.75mmol)，氯化亞銅(7.4mg,0.075mmol)，三乙胺(35ul，0.25mmol)。室溫下反應(yīng)12h；反應(yīng)結(jié)束后，過濾、旋蒸除去溶劑，用柱層析(使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為3:1)純化產(chǎn)品，得到白色固體(2-(4–氟苯基)氨基)苯甲酰胺(93.6mg,82％)。產(chǎn)品的核磁譜圖：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.48(s,1h),7.45(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),7.30–7.22(td,j＝8.8,1.2hz,1h),7.20–7.08(m,3h),7.05–6.95(m,2h),6.79–6.67(m,1h),6.02(br,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.03,159.16(d,j＝241hz),147.39,137.11(d,j＝3hz),133.11,128.33,124.36(d,j＝8hz),117.23,116.03(d,j＝23hz),115.15,114.56.

實施例8

2-((4–甲基苯基)氨基)苯甲酰胺的制備

空氣條件下，在反應(yīng)瓶中加入鄰氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol)，(4-甲基苯基)硼酸(102.0mg,0.75mmol)，氯化亞銅(7.4mg,0.075mmol)，三乙胺(35ul，0.25mmol)。室溫下反應(yīng)12h；反應(yīng)結(jié)束后，過濾、旋蒸除去溶劑，用柱層析(使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為3:1)純化產(chǎn)品，得到白色固體(2-(4–甲基苯基)氨基)苯甲酰胺(86.9mg,77％)。產(chǎn)品的核磁譜圖：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.44(s,1h),7.44(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),7.30–7.17(m,2h),7.16–7.07(m,4h),6.70(ddd,j＝8.0,6.7,1.6hz,1h),5.90(br,2h),2.33(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.07,147.28,138.48,132.97,132.85,129.90,128.32,122.41,116.97,115.25,114.87,20.87.

實施例9

2–((3–甲基苯基)氨基)苯甲酰胺的制備

空氣條件下，在反應(yīng)瓶中加入鄰氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol)，(3-甲基苯基)硼酸(102.0mg,0.75mmol)，氯化亞銅(7.4mg,0.075mmol)，三乙胺(35ul，0.25mmol)。室溫下反應(yīng)12h；反應(yīng)結(jié)束后，過濾、旋蒸除去溶劑，用柱層析(使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為3:1)純化產(chǎn)品，得到白色固體(2-(3–甲基苯基)氨基)苯甲酰胺(93.1mg,82％)。產(chǎn)品的核磁譜圖：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.46(s,1h),7.46(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.31(ddd,j＝8.2,7.6,1.5hz,2h),7.24–7.16(m,1h),7.02(t,j＝2.2,2h),6.86(d,j＝7.2hz,1h),6.74(ddd,j＝8.1,6.7,1.6hz,1h),5.75(br,2h),2.33(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.90,146.59,141.19,139.22,132.92,129.10,128.32,123.75,122.28,118.51,117.42,115.91,115.46,21.48.

實施例10

2-((4-(甲硫基)苯基)氨基)苯甲酰胺的制備

空氣條件下，在反應(yīng)瓶中加入鄰氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol)，(4-甲硫基苯基)硼酸(126.0mg,0.75mmol)，氯化亞銅(7.4mg,0.075mmol)，三乙胺(35ul，0.25mmol)。室溫下反應(yīng)12h；反應(yīng)結(jié)束后，過濾、旋蒸除去溶劑，用柱層析(使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為3:1)純化產(chǎn)品，得到白色固體2-((4-(甲硫基)苯基)氨基)苯甲酰胺(89.5mg,70％)。產(chǎn)品的核磁譜圖：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.52(s,1h),7.49–7.43(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),7.29(m,3h),7.26–7.24(m,1h),7.20–7.12(m,2h),6.75(ddd,j＝8.0,6.3,2.0hz,1h),5.77(br,2h),2.48(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.89,146.50,139.10,132.99,131.63,128.96,128.34,122.28,117.59,115.83,115.22,17.20.

實施例11

4-氯-2-(苯基氨基)苯甲酰胺的制備

空氣條件下，在反應(yīng)瓶中加入2-氨基-4-氯苯甲酰胺(85.3mg,0.5mmol)，苯硼酸(91.4mg,0.75mmol)，氯化亞銅(7.4mg,0.075mmol)，三乙胺(35ul，0.25mmol)。室溫下反應(yīng)12h；反應(yīng)結(jié)束后，過濾、旋蒸除去溶劑，用柱層析(使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為3:1)純化產(chǎn)品，得到白色固體4-氯-2-(苯基氨基)苯甲酰胺(74.9mg,60％)。產(chǎn)品的核磁譜圖：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.69(s,1h),7.42–7.31(t,j＝8.4hz,3h),7.25–7.17(m,3h),7.11(t,j＝7.4hz,1h),6.68(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),5.80(br,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.32,148.04,140.22,139.28,129.55,129.50,123.97,122.54,117.28,114.29,113.53.

實施例12

4-甲基-2-(苯基氨基)苯甲酰胺的制備

空氣條件下，在反應(yīng)瓶中加入2-氨基-4-甲基苯甲酰胺(75.1mg,0.5mmol)，苯硼酸(91.4mg,0.75mmol)，氯化亞銅(7.4mg,0.075mmol)，三乙胺(35ul，0.25mmol)。室溫下反應(yīng)12h；反應(yīng)結(jié)束后，過濾、旋蒸除去溶劑，用柱層析(使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為3:1)純化產(chǎn)品，得到白色固體4-甲基-2-(苯基氨基)苯甲酰胺(86.5mg,77％)。產(chǎn)品的核磁譜圖：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.57(s,1h),7.37–7.28(m,3h),7.21(d,j＝8.0hz,2h),7.12(s,1h),7.04(t,j＝7.4hz,1h),6.55(d,j＝8.0hz,1h),5.98(br,2h),2.25(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.97,146.65,143.70,141.37,129.31,128.36,122.82,121.70,118.73,115.39,113.19,21.84.

實施例13

n-甲基-2-(苯基氨基)苯甲酰胺的制備

空氣條件下，在反應(yīng)瓶中加入2-氨基-n-甲基苯甲酰胺(75.1mg,0.5mmol)，苯硼酸(91.4mg,0.75mmol)，氯化亞銅(7.4mg,0.075mmol)，三乙胺(35ul，0.25mmol)。室溫下反應(yīng)12h；反應(yīng)結(jié)束后，過濾、旋蒸除去溶劑，用柱層析(使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為3:1)純化產(chǎn)品，得到白色固體n-甲基-2-(苯基氨基)苯甲酰胺(90.4mg,80％)。產(chǎn)品的核磁譜圖：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.29(s,1h),7.37(ddd,j＝15.0,8.1,1.2hz,2h),7.33–7.27(m,2h),7.24(d,j＝1.5hz,1h),7.22–7.14(m,2h),7.00(t,j＝7.4hz,1h),6.80–6.71(m,1h),6.15(s,1h),2.99(d,j＝4.9hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.23,145.28,141.61,132.07,129.29,127.44,122.33,120.64,118.64,117.97,115.53,26.65.

實施例14

4-苯胺基苯基酰胺的合成

在空氣條件下，將對氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol,1.0eq.)和苯硼酸(91.4mg,0.75mmol,1.5eq.)加入到反應(yīng)瓶中，加入1.0mln’n-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，在混合溶液中加入2,6-二甲基吡啶(58.0μl,0.5mmol,1.0eq.)，最后加入噻吩-2-甲酸亞銅(19.1mg,0.1mmol,20mol％)作為催化劑，室溫攪拌24小時。

反應(yīng)結(jié)束后過濾，反應(yīng)體系中加入5.0ml乙酸乙酯，5.0ml水，將混合液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，震蕩后分液，水相繼續(xù)使用乙酸乙酯萃取3次(3×5.0ml)，幾次所得有機相合并，飽和食鹽水洗滌2次(2×5.0ml)，在有機相中加入無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑后通過柱層析純化得到4-苯胺基苯基酰胺(灰色固體)；所述柱層析的條件為：使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為1:2。核磁鑒定數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.89–7.62(m,2h),7.37–7.30(m,2h),7.16(dt,j＝8.7,1.7hz,2h),7.09–6.99(m,3h),5.90(d,j＝95.5hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.92,147.35,141.04,129.54,129.23,124.11,122.99,120.19,115.05。目標產(chǎn)物產(chǎn)率88％(93.7mg)。

參照上述方法，可以實現(xiàn)間氨基苯甲酰胺的選擇性芳基化反應(yīng)，同時，可以改變對/間氨基苯甲酰胺以及芳基硼酸的種類，制備在多個位置含有不同取代基的4/3-芳胺基苯基酰胺。

實施例15

4-((4-甲氧基苯基)氨基)苯甲酰胺的制備

在空氣條件下，將對氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol,1.0eq.)和(4-甲氧基苯基)硼酸(114.0mg,0.75mmol,1.5eq.)加入到反應(yīng)瓶中，加入1.0mln’n-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，在混合溶液中加入2,6-二甲基吡啶(58.0μl,0.5mmol,1.0eq.)，最后加入噻吩-2-甲酸亞銅(19.1mg,0.1mmol,20mol％)作為催化劑，室溫攪拌24小時。

反應(yīng)結(jié)束后過濾，反應(yīng)體系中加入5.0ml乙酸乙酯，5.0ml水，將混合液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，震蕩后分液，水相繼續(xù)使用乙酸乙酯萃取3次(3×5.0ml)，幾次所得有機相合并，飽和食鹽水洗滌2次(2×5.0ml)，在有機相中加入無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑后通過柱層析純化得到4-((4-甲氧基苯基)氨基)苯甲酰胺(78.4mg,65％)(灰色固體)；所述柱層析的條件為：使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為1:2。核磁鑒定數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝8.8hz,2h),7.10(d,j＝8.9hz,2h),6.87(d,j＝8.9hz,2h),6.83–6.77(m,2h),5.78(br,3h),3.79(s,3h).¹³cnmr(101mhz,dmso)δ168.17,155.16,148.63,135.12,129.63,123.67,122.46,115.06,113.19,55.69.

實施例16

4-((4-三氟甲基苯基)氨基)苯甲酰胺的制備

在空氣條件下，將對氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol,1.0eq.)和(4-三氟甲基苯基)硼酸(142.5mg,0.75mmol,1.5eq.)加入到反應(yīng)瓶中，加入1.0mln’n-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，在混合溶液中加入2,6-二甲基吡啶(58.0μl,0.5mmol,1.0eq.)，最后加入噻吩-2-甲酸亞銅(19.1mg,0.1mmol,20mol％)作為催化劑，室溫攪拌24小時。

反應(yīng)結(jié)束后過濾，反應(yīng)體系中加入5.0ml乙酸乙酯，5.0ml水，將混合液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，震蕩后分液，水相繼續(xù)使用乙酸乙酯萃取3次(3×5.0ml)，幾次所得有機相合并，飽和食鹽水洗滌2次(2×5.0ml)，在有機相中加入無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑后通過柱層析純化得到4-((4-三氟甲基苯基)氨基)苯甲酰胺(49.6mg,41％)(灰色固體)；所述柱層析的條件為：使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為1:2。核磁鑒定數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.8hz,2h),7.54(d,j＝8.8hz,2h),7.15(dd,j＝18.0,8.4hz,4h),6.24(s,1h),5.84(br,2h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.88,146.71,145.09,129.58,127.05(q,j＝3hz),126.90,125.25(q,j＝269hz),120.20(q,j＝32hz),116.98,116.64.

實施例17

4-((3,5-二甲基苯基)氨基)苯甲酰胺的制備

空氣條件下，將對氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol,1.0eq.)和(3,5-二甲基苯基)硼酸(112.5mg,0.75mmol,1.5eq.)加入到反應(yīng)瓶中，加入1.0mln’n-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，在混合溶液中加入2,6-二甲基吡啶(58.0μl,0.5mmol,1.0eq.)，最后加入噻吩-2-甲酸亞銅(19.1mg,0.1mmol,20mol％)作為催化劑，室溫攪拌24小時。

反應(yīng)結(jié)束后過濾，反應(yīng)體系中加入5.0ml乙酸乙酯，5.0ml水，將混合液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，震蕩后分液，水相繼續(xù)使用乙酸乙酯萃取3次(3×5.0ml)，幾次所得有機相合并，飽和食鹽水洗滌2次(2×5.0ml)，在有機相中加入無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑后通過柱層析純化得到4-((3,5-二甲基苯基)氨基)苯甲酰胺(106.5mg,88％)(白色固體)；所述柱層析的條件為：使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為1:2。核磁鑒定數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝8.4hz,2h),7.00(d,j＝8.8hz,2h),6.79(s,2h),6.71(s,1h),5.90(br,3h),2.30(s,6h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.07,147.73,140.83,139.28,129.27,124.91,123.47,118.05,115.06,21.38.

實施例18

4-((4-氟苯基)氨基)苯甲酰胺的制備

空氣條件下，將對氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol,1.0eq.)和(4-氟苯基)硼酸(105.0mg,0.75mmol,1.5eq.)加入到反應(yīng)瓶中，加入1.0mln’n-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，在混合溶液中加入2,6-二甲基吡啶(58.0μl,0.5mmol,1.0eq.)，最后加入噻吩-2-甲酸亞銅(19.1mg,0.1mmol,20mol％)作為催化劑，室溫攪拌24小時。

反應(yīng)結(jié)束后過濾，反應(yīng)體系中加入5.0ml乙酸乙酯，5.0ml水，將混合液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，震蕩后分液，水相繼續(xù)使用乙酸乙酯萃取3次(3×5.0ml)，幾次所得有機相合并，飽和食鹽水洗滌2次(2×5.0ml)，在有機相中加入無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑后通過柱層析純化得到4-((4-氟苯基)氨基)苯甲酰胺(76.6mg,67％)(白色固體)；所述柱層析的條件為：使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為1:2。核磁鑒定數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝8.8hz,2h),7.14(dd,j＝8.8,4.6hz,2h),7.04(t,j＝8.6hz,2h),6.91(d,j＝8.8hz,2h),5.87(s,1h),5.67(br,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.96,159.15(d,j＝241hz),148.09,136.86(d,j＝2hz),129.30,123.82,123.15(d,j＝8hz),116.27(d,j＝23hz),114.32.

實施例19

3-(苯基氨基)苯甲酰胺的制備

空氣條件下，將間氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol,1.0eq.)和苯硼酸(91.4mg,0.75mmol,1.5eq.)加入到反應(yīng)瓶中，加入1.0mln’n-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，在混合溶液中加入2,6-二甲基吡啶(58.0μl,0.5mmol,1.0eq.)，最后加入噻吩-2-甲酸亞銅(19.1mg,0.1mmol,20mol％)作為催化劑，室溫攪拌24小時。

反應(yīng)結(jié)束后過濾，反應(yīng)體系中加入5.0ml乙酸乙酯，5.0ml水，將混合液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，震蕩后分液，水相繼續(xù)使用乙酸乙酯萃取3次(3×5.0ml)，幾次所得有機相合并，飽和食鹽水洗滌2次(2×5.0ml)，在有機相中加入無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑后通過柱層析純化得到3-(苯基氨基)苯甲酰胺(92.0mg,87％)(白色固體)；所述柱層析的條件為：使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為1:2。核磁鑒定數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(t,j＝2.0hz,1h),7.34–7.24(m,5h),7.21(ddd,j＝7.8,2.3,1.3hz,1h),7.10(dd,j＝8.4,1.0hz,2h),7.02–6.96(m,1h),5.91(d,j＝120.0hz,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.44,143.99,142.07,134.55,129.54,122.14,120.37,119.05,118.89,116.19,100.00.

實施例20

3-(萘-2-基氨基)苯甲酰胺的制備

空氣條件下，將間氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol,1.0eq.)和2-萘硼酸(131.6mg,0.75mmol,1.5eq.)加入到反應(yīng)瓶中，加入1.0mln’n-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，在混合溶液中加入2,6-二甲基吡啶(58.0μl,0.5mmol,1.0eq.)，最后加入噻吩-2-甲酸亞銅(19.1mg,0.1mmol,20mol％)作為催化劑，室溫攪拌24小時。

反應(yīng)結(jié)束后過濾，反應(yīng)體系中加入5.0ml乙酸乙酯，5.0ml水，將混合液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，震蕩后分液，水相繼續(xù)使用乙酸乙酯萃取3次(3×5.0ml)，幾次所得有機相合并，飽和食鹽水洗滌2次(2×5.0ml)，在有機相中加入無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑后通過柱層析純化得到3-(萘-2-基氨基)苯甲酰胺(101.4mg,80％)(白色固體)；所述柱層析的條件為：使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為1:2。核磁鑒定數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(dd,j＝8.8,5.6hz,2h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.58(t,j＝18hz,1h),7.49–7.39(m,2h),7.38–7.29(m,4h),7.24(d,j＝2.4hz,1h),5.88(d,j＝143.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.44,143.78,139.77,134.56,134.46,129.69,129.44,127.70,126.70,126.60,124.07,120.78,120.41,119.52,116.77,113.37.

實施例21

3-((4-氯苯基)氨基)苯甲酰胺的制備

空氣條件下，將間氨基苯甲酰胺(68.1mg,0.5mmol,1.0eq.)和(4-氯苯基)硼酸(117.3mg,0.75mmol,1.5eq.)加入到反應(yīng)瓶中，加入1.0mln’n-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，在混合溶液中加入2,6-二甲基吡啶(58.0μl,0.5mmol,1.0eq.)，最后加入噻吩-2-甲酸亞銅(19.1mg,0.1mmol,20mol％)作為催化劑，室溫攪拌24小時。

反應(yīng)結(jié)束后過濾，反應(yīng)體系中加入5.0ml乙酸乙酯，5.0ml水，將混合液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，震蕩后分液，水相繼續(xù)使用乙酸乙酯萃取3次(3×5.0ml)，幾次所得有機相合并，飽和食鹽水洗滌2次(2×5.0ml)，在有機相中加入無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑后通過柱層析純化得到3-((4-氯苯基)氨基)苯甲酰胺(58.4mg,47％)(白色固體)；所述柱層析的條件為：使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為1:2。核磁鑒定數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51(t,j＝2hz,1h),7.35–7.27(m,2h),7.26–7.22(m,2h),7.18(ddd,j＝7.8,2.4,1.2hz,1h),7.06–6.99(m,2h),5.84(d,j＝152.8hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.53,143.63,140.87,134.61,129.67,129.47,126.61,120.46,119.85,119.33,116.54.

實施例22

氨基苯甲酰胺的選擇性雙芳基化方法：

以氨基苯基酰胺選擇性芳基化的產(chǎn)物為原料，實現(xiàn)再一次的芳基化過程，即可實現(xiàn)氨基苯甲酰胺的選擇性雙芳基化反應(yīng)。例如：以4-苯胺基苯基酰胺為原料，按照公開文獻j.am.chem.soc.2001,123,7727-7729所述方法，使用芳基碘苯作為芳基化試劑，第二次的芳基化即可選擇性地發(fā)生在酰胺基的位置。

具體操作如下：在反應(yīng)瓶中加入磁子，碘化亞銅(1.0mg,0.005mmol,1.0mol％)，4-苯胺基苯基酰胺(127.2mg,1.2mmol),磷酸鉀(212.5mg,2.0eq.)使用雙排管將反應(yīng)瓶中空氣置換為氮氣，在氮氣流下加入液體試劑，包括配體反式-1,2-環(huán)己二胺(7.0μl,0.005mmol,1.0mol％),間碘苯甲醚(70ul,0.5mmol)和溶劑甲苯(0.5ml)。反應(yīng)瓶封口后，于110℃磁力攪拌23小時。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，通過柱層析純化得到n-(3-甲氧基苯基)4-苯胺基苯基酰胺(白色固體)；所述柱層析的條件為：使用200—300目規(guī)格的硅膠，硅膠與待純化物的質(zhì)量比為100:1，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚：乙酸乙酯的體積比為5:1。核磁鑒定數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.8hz,2h),7.73(s,1h),7.45(t,j＝4.0,2.0hz,1h),7.34(t,j＝16,8.4hz,2h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),7.17(d,j＝7.2hz,2h),7.06(t,j＝16.8,8.0hz,4h),6.69(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),6.02(s,1h),3.83(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.25,160.24,147.24,141.04,139.53,129.69,129.55,128.80,125.66,122.98,120.14,115.24,112.16,110.27,105.64,55.35。目標產(chǎn)物產(chǎn)率97％(155.1mg)。

通過本發(fā)明制備的氨基苯甲酰胺的選擇性(雙)芳基化產(chǎn)物可用于精細化工產(chǎn)品的制備和篩選，尤其是農(nóng)藥殺蟲劑的改性和篩選。該制備條件溫和、方法簡單、操作簡便，通過改變反應(yīng)容器，可實現(xiàn)克級大量生產(chǎn)。