本發(fā)明涉及一種維莫德吉的制備方法，屬于醫(yī)藥生物化工領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

維莫德吉，商品名為erivedge，英文名為vismodegib，維莫德吉是羅氏公司開發(fā)的一種用于不適宜手術(shù)或放療治療的有癥狀轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌(bcc)或局部晚期bcc成人患者的治療藥物。2012年1月，fda通過優(yōu)先審查程序批準(zhǔn)了維莫德吉，為美國首個獲批用于晚期bcc治療的藥物。維莫德吉是一種口服的藥片，通過抑制hedgehog路徑來發(fā)揮作用，這種路徑在大多數(shù)基底細(xì)胞癌中活性很高。專門用于已經(jīng)不能開刀或化療治療的局部晚期基底細(xì)胞癌或癌變已擴(kuò)散至身體其他器官的bcc患者的治療。維莫德吉現(xiàn)已獲瑞士、澳大利亞、以色列、韓國、墨西哥、厄瓜多爾等國家批準(zhǔn)。

維莫德吉的cas號為[879085-55-9]，化學(xué)名稱為:2-氯-n-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲磺?；?苯甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下：

目前報道的維莫德吉的合成方法主要有以下幾種：

us7888364/cn101072755a采用合成路線1制備維莫德吉，合成路線1如下：

合成路線1

以上合成路線1使用有機(jī)鋅試劑，原料成本較高，操作安全風(fēng)險較高，且所得有機(jī)鋅吡啶化合物穩(wěn)定性差，收率較低，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

cn102731373a采用合成路線2制備維莫德吉，合成路線2如下：

合成路線2

以上合成路線2使用活潑性和危險性較高的疊氮磷酸二苯酯，并且其價格昂貴。收率較低且步驟冗長、工藝繁瑣，無工業(yè)化可行性。

wo2006028958采用合成路線3制備維莫德吉，合成路線3如下：

合成路線3

合成路線3有機(jī)硼和鈀系催化劑，價格昂貴，難以工業(yè)化。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，為了縮短工藝流程、提高產(chǎn)品純度和收率，降低生產(chǎn)成本，且減少廢水廢液的產(chǎn)生，本發(fā)明提供一種維莫德吉的簡便制備方法。

術(shù)語說明：

化合物i：維莫德吉，結(jié)構(gòu)如式i所示。

化合物ii：2-氯-5-硝基苯乙酮，結(jié)構(gòu)如式ii所示。

化合物iii：2-氯(溴)-5-氧代-5-(2-氯-5-硝基苯基)正戊醛，結(jié)構(gòu)式如iii所示。

化合物iv：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，結(jié)構(gòu)式如iii所示。

化合物v：2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，結(jié)構(gòu)式如v所示。

本說明書中的化合物編號與結(jié)構(gòu)式編號完全一致，具有相同的指代關(guān)系。

本發(fā)明技術(shù)方案如下：

一種維莫德吉的制備方法，以2-氯-5-硝基苯乙酮(ⅱ)為起始原料，包括步驟如下：

(1)2-氯-5-硝基苯乙酮(ⅱ)和2-鹵丙烯醛經(jīng)1,4-加成反應(yīng)制備2-氯(溴)-5-氧代-5-(2-氯-5-硝基苯基)正戊醛(ⅲ)，化合物ⅲ不經(jīng)分離，進(jìn)而與氨縮合，制備2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(ⅳ)；

(2)還原化合物ⅳ的硝基為氨基得到2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(ⅴ)；

(3)化合物ⅴ和2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯經(jīng)酰胺化反應(yīng)得到維莫德吉(ⅰ)；

根據(jù)本發(fā)明的方法，更為詳細(xì)的各步驟描述如下：

步驟(1)在溶劑中，2-氯-5-硝基苯乙酮(ⅱ)和2-鹵丙烯醛，于催化劑作用下，經(jīng)1,4-加成反應(yīng)制備2-氯(溴)-5-氧代-5-(2-氯-5-硝基苯基)正戊醛(ⅲ)，化合物ⅲ不經(jīng)分離，進(jìn)而氨水體系下縮合，制備2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(ⅳ)；

步驟(1)中所述溶劑為1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿；所述溶劑和2-氯-5-硝基苯乙酮(ⅱ)的質(zhì)量比為5-15:1。

步驟(1)中所述催化劑為哌啶、三正丁胺、dbu(1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯)有機(jī)堿催化劑，催化劑和2-氯-5-硝基苯乙酮(ⅱ)的質(zhì)量比為2％-10％。

步驟(1)中所述2-鹵丙烯醛為2-氯丙烯醛或2-溴丙烯醛，2-鹵丙烯醛和2-氯-5-硝基苯乙酮(ⅱ)的摩爾比為1.0-1.2:1。

步驟(1)中所述1,4-加成反應(yīng)溫度為0-50℃，反應(yīng)2-10h，進(jìn)一步優(yōu)選反應(yīng)溫度為10-35℃，反應(yīng)3-5h。

步驟(1)所述縮合反應(yīng)中，氨和2-氯-5-硝基苯乙酮(ⅱ)的摩爾比為(2.0-5.5):1?？s合反應(yīng)溫度為0-50℃，反應(yīng)2-10h，進(jìn)一步優(yōu)選反應(yīng)溫度為10-35℃，反應(yīng)3-5h。

步驟(2)中：還原2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(ⅳ)為2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(ⅴ)的方法為在溶劑存在下使用還原劑還原和/或催化加氫；詳細(xì)描述如下：

步驟(2)中：所述溶劑為醇或烷烴或鹵代烷烴或芳香烴其中的一種或混合溶劑，所述的溶劑與2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(ⅳ)的質(zhì)量比為3-12:1。

步驟(2)中：還原劑還原過程中，所述的還原劑可以是鐵粉，也可以是鈀碳或蘭尼鎳，其中鐵粉加入量與2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(ⅳ)的摩爾量比為0.7-1.5:1，鈀碳或蘭尼鎳加入量與2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(ⅳ)的質(zhì)量比為0.5％-3％。催化加氫過程中，充氫氣壓力為0.5-1.5mpa。

步驟(2)中：所述的還原反應(yīng)溫度為50-150℃，反應(yīng)時間為1-10h，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為80-120℃，反應(yīng)時間為1-3h。

步驟(3)中酰胺化反應(yīng)是在溶劑和縛酸劑存在下2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(ⅴ)和2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯經(jīng)酰胺化反應(yīng)得到維莫德吉(ⅰ)。

步驟(3)中，所述的2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯和2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(ⅴ)的摩爾比為1-1.2:1。

步驟(3)中，所述的溶劑為二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯或二甲苯中的一種或混合溶劑，所述的溶劑與2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(ⅴ)的質(zhì)量比為5-10:1。

步驟(3)中，所述的縛酸劑為無機(jī)堿或有機(jī)堿。其中無機(jī)堿可以為無水碳酸鈉，無水碳酸鉀；有機(jī)堿可以為三甲胺、三乙胺。所述縛酸劑與2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(ⅴ)的摩爾比為1.0-1.5:1，優(yōu)選的摩爾比為1.0-1.2:1.

步驟(3)中，所述的酰胺化反應(yīng)溫度為0-80℃，反應(yīng)時間為1-10h。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為0-30℃，反應(yīng)時間為1-3h。

本發(fā)明的方法描述為以下反應(yīng)路線(合成路線4)：

合成路線4

根據(jù)本發(fā)明維莫德吉的制備方法，一種優(yōu)選的實施方式如下：

(1)2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(ⅳ)的制備

向四口燒瓶中投入2-氯-5-硝基苯乙酮，1,2-二氯乙烷，催化劑哌啶，2-溴丙烯醛，1,2-二氯乙烷和2-氯-5-硝基苯乙酮的質(zhì)量比為5-15:1，催化劑哌啶和2-氯-5-硝基苯乙酮的質(zhì)量比為2％-10％，2-溴丙烯醛和2-氯-5-硝基苯乙酮的摩爾比為1.0-1.2:1；

升溫至10-35℃，反應(yīng)3-5h；將反應(yīng)液降至15-25℃，滴加至盛有氨水的四口燒瓶中，氨和2-氯-5-硝基苯乙酮的摩爾比為(2.0-5.5):1；維持反應(yīng)溫度在25-30℃，滴畢，保溫3-5h；將反應(yīng)液倒入分液漏斗中靜置分層，有機(jī)相加入水洗滌，合并洗滌后的有機(jī)相，減壓回收1,2-二氯乙烷，得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶；

(2)2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(ⅴ)的制備

向高壓反應(yīng)釜中投入2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，異丙醇，鈀碳，異丙醇與2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶的質(zhì)量比為3-12:1，鈀碳加入量與2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶的質(zhì)量比為0.5％-3％；氮?dú)庵脫Q后，充氫氣壓力至0.5-1.5mpa，加熱升溫至80-120℃，反應(yīng)時間為1-3h；加氫反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，分離出鈀碳，回收異丙醇至干，得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶；

(3)維莫德吉(ⅰ)的制備

向四口燒瓶中加入二氯甲烷，2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，無水碳酸鈉，二氯甲烷與2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶的質(zhì)量比為5-10:1，無水碳酸鈉與2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶的摩爾比為1.0-1.5:1；

保持溫度在15-20℃下，滴加含2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯和2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶的摩爾比為1-1.2:1；滴畢，保溫反應(yīng)1-3h；酰化反應(yīng)完成后，加入冰水，攪拌，分層，有機(jī)相水洗，取有機(jī)相，減壓回收溶劑至干，加入90％乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得維莫德吉。

本發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)益效果：

本發(fā)明采用易得的2-氯-5-硝基苯乙酮為原料，經(jīng)三步制得目標(biāo)產(chǎn)品維莫德吉。該反應(yīng)路線反應(yīng)條件溫和，簡短，三廢排放量大幅下降，有利于環(huán)境保護(hù)。操作方便、副反應(yīng)少，產(chǎn)品維莫德吉純度高，高達(dá)99.96％，收率高，高達(dá)91.5％，成本低。

具體實施方式

以下結(jié)合實施例詳細(xì)說明了本發(fā)明，但本發(fā)明不僅局限于此。

實施例所用原料和試劑均為市售產(chǎn)品。實施例中所述“％”均為質(zhì)量百分比，特別說明的除外。

實施例1：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(ⅳ)的制備

向500ml四口燒瓶中投入2-氯-5-硝基苯乙酮0.1mol(19.96g)，二氯甲烷200g，催化劑三正丁胺2g，2-氯丙烯醛0.11mol(9.96g)，30℃反應(yīng)4h，將反應(yīng)液降至25℃，滴加至盛有85g10％氨水的500ml四口燒瓶中，維持反應(yīng)溫度在25-30℃，滴畢，保溫3h。將反應(yīng)液倒入分液漏斗中靜置分層，有機(jī)相加入水洗滌3次，每次用水20ml，合并洗滌后的有機(jī)相，減壓回收二氯甲烷，得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶19.42g，hplc純度98.52％，收率81.5％。

實施例2：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(ⅳ)的制備

向500ml四口燒瓶中投入2-氯-5-硝基苯乙酮0.1mol(19.96g)，1,2-二氯乙烷200g，催化劑哌啶0.5g，2-溴丙烯醛0.10mol(13.60g)，升溫至35℃，反應(yīng)5h，將反應(yīng)液降至20℃，滴加至盛有30g25％氨水的500ml四口燒瓶中，維持反應(yīng)溫度在25-30℃，滴畢，保溫4h。將反應(yīng)液倒入分液漏斗中靜置分層，有機(jī)相加入水洗滌3次，每次用水20ml，合并洗滌后的有機(jī)相，減壓回收1,2-二氯乙烷，得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶20.26g，hplc純度98.77％，收率85.3％。

實施例3：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(ⅳ)的制備

向500ml四口燒瓶中投入2-氯-5-硝基苯乙酮0.1mol(19.96g)，1,2-二氯乙烷200g，催化劑dbu0.5g，2-溴丙烯醛0.11mol(14.90g)，25℃反應(yīng)3h，將反應(yīng)液降至20℃，滴加至盛有40g20％氨水的500ml四口燒瓶中，維持反應(yīng)溫度在30-35℃，滴畢，保溫3h。將反應(yīng)液倒入分液漏斗中靜置分層，有機(jī)相加入水洗滌3次，每次用水20ml，合并洗滌后的有機(jī)相，減壓回收1,2-二氯乙烷，得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶19.74g，hplc純度98.28％，收率82.7％。

實施例4：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(ⅳ)的制備

向500ml四口燒瓶中投入2-氯-5-硝基苯乙酮0.1mol(19.96g)，二氯甲烷200g，催化劑哌啶0.4g，2-氯丙烯醛0.12mol(10.86g)，30℃反應(yīng)5h，將反應(yīng)液降至室溫，滴加至盛有80g5％氨水的500ml四口燒瓶中，維持反應(yīng)溫度在25-30℃，滴畢，保溫3h。將反應(yīng)液倒入分液漏斗中靜置分層，有機(jī)相加入水洗滌3次，每次用水20ml，合并取有機(jī)相，減壓回收二氯甲烷干，得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶20.09g，hplc純度97.98％，收率83.9％。

對比例1：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(ⅳ)的制備

如實施例2所述，不同的是：1,4-加成反應(yīng)的溫度為60℃，縮合反應(yīng)溫度為60℃。反應(yīng)5h，滴加至盛有30g25％氨水的500ml四口燒瓶中，維持反應(yīng)溫度在60℃，滴畢，保溫4h。將反應(yīng)液降至室溫后，倒入分液漏斗中靜置分層，有機(jī)相加入水洗滌3次，每次用水20ml，合并洗滌后的有機(jī)相，減壓回收1,2-二氯乙烷，得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶20.03g，hplc純度85.77％，收率73.2％。

實施例5：2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(ⅴ)的制備

向500ml高壓反應(yīng)釜中投入2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶0.1mol(23.46g)，異丙醇150g，5％鈀碳0.22g。氮?dú)庵脫Q3次后，充氫氣壓力至0.5mpa，加熱升溫至80℃，保溫反應(yīng)2h，加氫反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，分離出鈀碳，回收異丙醇至干，得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶19.81g，hplc純度98.35％，收率95.2％。

產(chǎn)品表征數(shù)據(jù)：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.70(m,1h),7.77-7.81(m,1h),7.69(d,1h),7.29-7.33(m,1h),7.25(d,j＝8.5hz,1h),6.96(d,j＝2.9hz,1h),6.69(dd,j＝8.5hz,2.8hz,1h),3.46(bs,2h)。

實施例6：2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(ⅴ)的制備

向500ml高壓反應(yīng)釜中投入2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶0.1mol(23.46g)，甲苯200g，蘭尼鎳0.7g。氮?dú)庵脫Q3次后，充氫氣壓力至0.8mpa，加熱升溫至100℃，保溫反應(yīng)2h，加氫反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，分離出蘭尼鎳，回收溶劑至干，得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶19.75g，hplc純度98.05％，收率94.6％。

實施例7：2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(ⅴ)的制備

向500ml四口燒瓶中加入2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶0.1mol(23.46g)，乙醇100g，水50g,鐵粉5.7g。加熱回流3h，趁熱過濾，取濾液，減壓回收大部分乙醇，降溫至0-5℃，過濾，取濾餅，烘干得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶19.35g，hplc純度98.55％，收率94.5％。

對比例2：2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(ⅴ)的制備

如實施例5所述，不同的是還原反應(yīng)溫度為40℃。保溫反應(yīng)5h，加氫反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，分離出鈀碳，回收異丙醇至干，得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶19.56g，hplc純度91.35％，收率87.3％。

對比例3：2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(ⅴ)的制備

如實施例5所述，不同的是還原反應(yīng)溫度為160℃，保溫反應(yīng)1h，加氫反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，分離出鈀碳，回收異丙醇至干，得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶19.90g，hplc純度78.85％，收率76.7％。

實施例8：維莫德吉(ⅰ)的制備

向500ml四口燒瓶中加入二氯甲烷150g，2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶20.50g，無水碳酸鈉11g，保持溫度在15-20℃下，滴加含2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯25.32g的二氯甲烷溶液100g，滴畢，保溫反應(yīng)1h。?；磻?yīng)完成后，加入冰水50g，攪拌30min，分層，有機(jī)相水洗3次，取有機(jī)相，減壓回收溶劑至干，加入90％乙醇60g進(jìn)行重結(jié)晶，得維莫德吉38.79g，hplc純度99.96％，收率91.5％。

產(chǎn)品表征數(shù)據(jù)：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.51(bs，1h),8.41(d，j＝4.7hz，1h),8.02(dd,j＝2.6,8.7hz,1h),7.89(d,j＝1.6hz,1h),7.68-7.76(m,4h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),7.23-7.24(m,1h),3.01(s,3h)。

對比例4：維莫德吉(ⅰ)的制備

如實施例8所述，不同的是酰胺化反應(yīng)溫度為90℃。滴加含2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯25.32g的二氯甲烷溶液100g，滴畢，保溫反應(yīng)1h。?；磻?yīng)完成后，加入冰水50g，攪拌30min，分層，有機(jī)相水洗3次，取有機(jī)相，減壓回收溶劑至干，加入90％乙醇60g進(jìn)行重結(jié)晶，得維莫德吉32.54g，hplc純度89.31％，收率68.6％。