本申請是申請?zhí)枮?01380048192.7，申請日為2013年9月18日，發(fā)明名稱為“作為毒蕈堿的m1受體激動(dòng)劑的二環(huán)氮雜化合物”的申請的分案申請。本發(fā)明涉及一類新的酰胺化合物、其鹽、包含它們的藥物組合物及其在人體治療中的用途。具體地，本發(fā)明針對一類酰胺化合物，這類酰胺化合物是毒蕈堿的m1受體激動(dòng)劑，并因此用于治療阿爾茨海默病、精神分裂癥、認(rèn)知障礙和其他由該毒蕈堿的m1受體介導(dǎo)的疾病以及治療或減輕疼痛。發(fā)明背景毒蕈堿的乙酰膽堿受體(machr)是g蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員，其介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)兩者中的作用。已克隆了五個(gè)machr亞型，m1至m5。該m1machr主要在皮層、海馬體、紋狀體和丘腦中突觸后表達(dá)；m2machr主要位于腦干和丘腦，但是也位于皮層、海馬體和紋狀體，其中它們駐留在膽堿能突觸末端上(蘭米德(langmead)等人，2008英國臨床藥理學(xué)雜志(brjpharmacol))。然而，m2machr也在心臟組織(其中它們介導(dǎo)心臟的迷走神經(jīng)的神經(jīng)支配)上以及在平滑肌和外分泌腺中次要地表達(dá)。m3machr在cns中相對低水平地表達(dá)，但在平滑肌和腺組織(例如汗腺和唾液腺)中廣泛表達(dá)(蘭米德等人，2008英國臨床藥理學(xué)雜志)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿的受體(尤其是m1machr)在在介導(dǎo)更高的認(rèn)知過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。與認(rèn)知障礙相關(guān)的疾病(例如阿爾茨海默病)伴隨著基底前腦中膽堿能神經(jīng)元的損失(懷特豪斯(whitehouse)等人，1982科學(xué)(science))。在精神分裂癥(也由認(rèn)知障礙表征)中，精神分裂癥的受試者的前額皮質(zhì)、海馬體和尾狀殼核中的machr密度降低(迪恩(dean)等人，2002分子精神病學(xué)(molpsychiatry))。此外，在動(dòng)物模型中，中樞膽堿能通路的阻斷或損害導(dǎo)致深的認(rèn)知缺陷，并且非選擇性的machr拮抗劑已顯示誘導(dǎo)精神病學(xué)患者中的擬精神病作用。膽堿能替代治療在很大程度上基于使用乙酰膽堿酯酶抑制劑以阻止內(nèi)源性乙酰膽堿的分解。這些化合物在臨床上顯示療效(對抗有癥狀的認(rèn)知能力下降)，但引起劑量限制性副作用(源于外圍m2和m3machr的興奮)，包括擾亂胃腸蠕動(dòng)、心動(dòng)過緩、惡心和嘔吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。另外的發(fā)現(xiàn)工作已靶向直接的m1machr激動(dòng)劑的鑒別，以靶向認(rèn)知功能的提高。這類工作導(dǎo)致一系列激動(dòng)劑的鑒別，這些激動(dòng)劑由化合物例如呫諾美林、af267b、沙可美林、米拉美林和西維美林例示。已顯示這些化合物中許多在嚙齒動(dòng)物和/或非人類的靈長類動(dòng)物兩者中的認(rèn)知臨床前模型中高度有效。米拉美林在嚙齒動(dòng)物的活動(dòng)和空間記憶中已顯示對抗莨菪堿誘導(dǎo)的缺陷的療效；沙可美林在絨猴的視覺對象區(qū)分任務(wù)中顯示療效；并且呫諾美林在被動(dòng)回避范型中逆轉(zhuǎn)認(rèn)知表現(xiàn)中machr拮抗劑誘導(dǎo)的缺陷。阿爾茨海默病(ad)是最常見的神經(jīng)退行性障礙(在2006年全世界有2660萬人)，其影響老人，導(dǎo)致深度記憶喪失和認(rèn)知功能障礙。該疾病的病因?qū)W很復(fù)雜，但由兩個(gè)標(biāo)志性腦部后遺癥表征：很大程度上由淀粉樣蛋白-β肽(aβ)組成的淀粉樣蛋白斑的聚集和由過度磷酸化的τ-蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。aβ的積聚被認(rèn)為是ad進(jìn)展中的中心特征，并且這樣以來，許多針對ad治療的公認(rèn)療法當(dāng)前靶向抑制aβ產(chǎn)生。aβ衍生自膜結(jié)合型淀粉樣前體蛋白(app)的溶蛋白性裂解。app是通過兩個(gè)途徑加工，這兩個(gè)途徑是非促淀粉樣蛋白生成的和促淀粉樣蛋白生成的途徑。通過γ-分泌酶進(jìn)行的app裂解對于兩個(gè)通路都是常見的，但在前者中，app是由一種α-分泌酶裂解，以產(chǎn)生可溶的appα。裂解位點(diǎn)在aβ序列內(nèi)，從而排除其形成。然而，在促淀粉樣蛋白生成的途徑中，app被β-分泌酶裂解以產(chǎn)生可溶的appβ以及aβ。體外研究已表明，machr激動(dòng)劑可促進(jìn)app的加工，向著可溶的非促淀粉樣蛋白生成的通路。體內(nèi)研究顯示，machr激動(dòng)劑af267b改變了3xtgad轉(zhuǎn)基因小鼠中的疾病樣病理學(xué)，該小鼠是阿爾茨海默病的不同組份的一種模型(卡卡莫(caccamo)等人，2006神經(jīng)元(neuron))。最終，已顯示machr激動(dòng)劑西維美林在阿爾茨海默病患者中給出小但顯著的aβ的腦脊液水平上的降低，因此證明潛在的疾病修飾療效(尼奇(nitsch)等人，2000神經(jīng)病學(xué)(neurol))。此外，臨床前研究已說明，machr激動(dòng)劑在一系列臨床前范型中表現(xiàn)非典型的抗精神病劑樣曲線。machr激動(dòng)劑呫諾美林逆轉(zhuǎn)多種多巴胺驅(qū)動(dòng)的行為，包括大鼠中安非他命誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)，小鼠中阿撲嗎啡誘導(dǎo)的攀緣，單側(cè)的6-oh-da損傷大鼠中多巴胺激動(dòng)劑驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)向和猴子中安非他命誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)不安定(無eps可能性)。還已經(jīng)顯示抑制了a10(而不是a9)多巴胺細(xì)胞放電和條件性回避并誘導(dǎo)了大鼠中前額皮質(zhì)和伏核(而不是紋狀體)的c-fos表達(dá)。這些數(shù)據(jù)全部暗示非典型抗精神病劑樣曲線(米爾扎(mirza)等人，1999中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物評論(cnsdrugrev))。呫諾美林、沙可美林、米拉美林以及西維美林都發(fā)展為針對治療阿爾茨海默病和/或精神分裂癥的臨床開發(fā)的不同階段。用呫諾美林進(jìn)行的ii期臨床研究證明其對抗不同的認(rèn)知癥狀域的療效，包括行為干擾和與阿爾茨海默病相關(guān)的幻覺(伯迪克(bodick)等人，1997神經(jīng)病學(xué)年鑒(archneurol))。也在精神分裂癥患者的小型ii期研究中評估了這種化合物，并且當(dāng)與安慰劑對照相比時(shí)給出了陽性和陰性癥狀的顯著減少(謝卡爾(shekhar)等人，2008美國精神病學(xué)雜志(amjpsych))。然而，在所有臨床研究中，呫諾美林和其他相關(guān)的machr激動(dòng)劑已顯示針對膽堿能副作用的不可接受的安全裕度，這些副作用包括惡心、胃腸疼痛、腹瀉、大量出汗(出汗過多)、唾液過多(過度分泌唾液)、暈厥以及心動(dòng)過緩。毒蕈堿的受體參與了中樞和外周疼痛。疼痛可被分為三種不同的類型：急性、炎癥性、以及神經(jīng)性。急性疼痛在保持機(jī)體安全免受刺激中發(fā)揮重要保護(hù)作用，該刺激可能產(chǎn)生組織損害，然而需要術(shù)后疼痛管理。炎性疼痛可由于許多原因而發(fā)生，這些原因包括組織損傷、自身免疫應(yīng)答、以及病原體侵入，并且由炎癥介質(zhì)例如神經(jīng)肽和前列腺素類(其導(dǎo)致神經(jīng)元炎癥和疼痛)的作用引發(fā)。神經(jīng)性疼痛與對非痛性刺激的非正常痛性感覺相關(guān)。神經(jīng)性疼痛與多種不同的疾病/創(chuàng)傷相關(guān)，例如脊髓損傷、多發(fā)性硬化、糖尿病(糖尿病性神經(jīng)病變)、病毒感染(例如hiv或皰疹)。它在癌癥中也很常見，作為疾病的結(jié)果或化療的副作用。已顯示毒蕈堿的受體的活化跨越多個(gè)疼痛階段鎮(zhèn)痛，通過活化脊髓中的受體和大腦中的更高疼痛中心。通過乙酰膽堿酯酶抑制劑來增加乙酰膽堿的內(nèi)源水平，用激動(dòng)劑或別構(gòu)調(diào)節(jié)劑直接活化毒蕈堿的受體已顯示具有鎮(zhèn)痛活性。相比之下，用拮抗劑或使用基因敲除小鼠阻斷毒蕈堿的受體增加了疼痛敏感度。d.f.菲奧里諾(fiorino)和m.加西亞-古茲曼(garcia-guzman)，2012評述了m1受體在疼痛中的作用的證據(jù)。近來，已經(jīng)鑒別了針對m1machr亞型顯示改進(jìn)的選擇性(優(yōu)于外圍表達(dá)的machr亞型)的小數(shù)目的化合物(布里奇斯(bridges)等人，2008生物有機(jī)化學(xué)與醫(yī)藥化學(xué)通訊(bioorgmedchemlett)；約翰遜(johnson)等人，2010生物有機(jī)化學(xué)與醫(yī)藥化學(xué)通訊；巴茨克(budzik)等人，2010acs醫(yī)藥化學(xué)通訊(acsmedchemlett))。盡管增加的對抗m3machr亞型的選擇性水平，這些化合物中的一些在這個(gè)亞型和m2machr亞型兩者中保持了顯著的激動(dòng)劑活性。此處，我們描述了出人意料地表現(xiàn)出針對m1machr的高選擇性水平(超過m2和m3受體亞型)的一系列化合物。附圖本發(fā)明的化合物以劑量依賴方式減少了莨菪堿誘導(dǎo)的記憶缺失。圖1顯示，發(fā)現(xiàn)實(shí)例9異構(gòu)體2以劑量依賴方式以約10mg/kg(po)的近似ed50逆轉(zhuǎn)了該范例的莨菪堿誘導(dǎo)的記憶缺失。30mg/kg的效果類似于由充當(dāng)陽性對照的膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊(0.1mg/kg,ip)產(chǎn)生的效果。發(fā)明本發(fā)明提供了多種化合物，這些化合物具有作為毒蕈堿的m1受體激動(dòng)劑的活性。更具體地，本發(fā)明提供了多種化合物，這些化合物展現(xiàn)針對m1受體相對于m2和m3受體亞型的選擇性。因此，在一個(gè)第一實(shí)施例(實(shí)施例1.1)中，本發(fā)明提供了一種具有化學(xué)式(1)的化合物：或其一種鹽，其中：p是0、1或2；x1和x2是飽和的烴基，這些烴基一起包括總共五到九個(gè)碳原子，并且這樣連接在一起以使得以下部分：形成一個(gè)二環(huán)的環(huán)系統(tǒng)；r1是一個(gè)c1-10非芳香族烴基，該非芳香族烴基任選地被一到六個(gè)氟原子取代，并且其中該烴基的一個(gè)或兩個(gè)但不是全部的碳原子可任選地被一個(gè)雜原子替代，該雜原子選自o、n和s及其氧化形式；r2是氫或一個(gè)c1-10非芳香族烴基；或r1和r2與它們附接到其上的氮原子一起形成具有四到九個(gè)環(huán)成員的一個(gè)非芳香族雜環(huán)，其中該雜環(huán)可任選地包含一個(gè)選自o、n和s及其氧化形式的第二雜原子；并且其中該雜環(huán)可任選地被一到六個(gè)選自c1-2烷基、氟、以及氰基的取代基取代；r3是選自氫、鹵素、氰基、羥基、c1-3烷氧基、以及一個(gè)任選地被一到六個(gè)氟原子取代的c1-5非芳香族烴基，并且其中該烴基的一個(gè)或兩個(gè)但不是全部的碳原子可任選地被選自o、n和s的一個(gè)雜原子替代；r4是一個(gè)c1-6非芳香族烴基，該非芳香族烴基任選地被一到六個(gè)氟原子取代，并且其中該烴基的一個(gè)或兩個(gè)但不是全部的碳原子可任選地被一個(gè)雜原子替代，該雜原子選自o、n和s及其氧化形式；并且r5是氟。具有化學(xué)式(1)的具體的和優(yōu)選的化合物是如在以下實(shí)施例1.2至1.64中所定義的：1.2根據(jù)實(shí)施例1.1所述的一種化合物，其中r1是一個(gè)包含0、1或2個(gè)碳-碳多重鍵的c1-10非芳香族烴基，其中該烴基任選地被一到六個(gè)氟原子取代，并且其中該烴基的一個(gè)或兩個(gè)但不是全部的碳原子可任選地被一個(gè)雜原子替代，該雜原子選自o、n和s及其氧化形式。1.3根據(jù)實(shí)施例1.1和1.2中任一項(xiàng)所述的一種化合物，其中r1是選自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、以及由一個(gè)c3-10環(huán)烷基或c5-6環(huán)烯基基團(tuán)組成或包含其的c1-10非芳香族烴基；所述烷基、烯基、炔基和非芳香族烴基中每個(gè)任選地被一到六個(gè)氟原子取代，并且其中這些烷基、烯基、炔基和非芳香族烴基中每個(gè)的一個(gè)或兩個(gè)但不是全部碳原子可任選地被一個(gè)雜原子替代，該雜原子選自o、n和s及其氧化形式。1.4根據(jù)實(shí)施例1.1至1.3中任一項(xiàng)所述的一種化合物，其中r1選自：·任選地被1到6個(gè)氟原子取代的c1-6烷基；·任選地被1到6個(gè)氟原子取代的甲氧基-c1-4烷基；·c1-6烷氧基；·c2-6烯基；·c2-6炔基；·任選地被一個(gè)或兩個(gè)甲基基團(tuán)取代的c3-6環(huán)烷基；·c4-5環(huán)烷基-ch2-，其中該c4-5環(huán)烷基部分任選地被一個(gè)c1-2烷基基團(tuán)取代，并且其中該c4-5環(huán)烷基部分的一個(gè)碳原子可任選地被一個(gè)氧原子替代；·環(huán)丙基-c1-3烷基；·環(huán)戊烯基；以及·甲基-二環(huán)[2.2.2]辛基。1.5根據(jù)實(shí)施例1.4所述的一種化合物，其中r1選自：·任選地被1到6個(gè)氟原子取代的c1-6烷基；·任選地被一個(gè)或兩個(gè)甲基基團(tuán)取代的c3-6環(huán)烷基；·c4-5環(huán)烷基-ch2-，其中該c4-5環(huán)烷基部分任選地被一個(gè)c1-2烷基基團(tuán)取代，并且其中該c4-5環(huán)烷基部分的一個(gè)碳原子可任選地被一個(gè)氧原子替代；·環(huán)丙基-c1-3烷基；以及·甲基-二環(huán)[2.2.2]辛基。1.6根據(jù)實(shí)施例1.5所述的一種化合物，其中r1是任選地被1到6個(gè)氟原子取代的c1-6烷基。1.7根據(jù)實(shí)施例1.5所述的一種化合物，其中r1是任選地被一個(gè)或兩個(gè)甲基基團(tuán)取代的c3-6環(huán)烷基。1.8根據(jù)實(shí)施例1.5所述的一種化合物，其中r1是c4-5環(huán)烷基-ch2-，其中該c4-5環(huán)烷基部分任選地被一個(gè)c1-2烷基基團(tuán)取代，并且其中該c4-5環(huán)烷基部分的一個(gè)碳原子可任選地被一個(gè)氧原子替代。1.9根據(jù)實(shí)施例1.5所述的一種化合物，其中r1是環(huán)丙基-c1-3烷基。1.10根據(jù)實(shí)施例1.5所述的一種化合物，其中r1是甲基-二環(huán)[2.2.2]辛基。1.11根據(jù)實(shí)施例1.4所述的一種化合物，其中r1是選自以下的組a至ah：其中星號(hào)表示該基團(tuán)附接至該酰胺氮原子的點(diǎn)。1.12根據(jù)實(shí)施例1.11所述的一種化合物，其中r1是選自基團(tuán)a、b、d、e、f、g、l、m、n、o、q、r、t、v、w、y、ab、ae、af、ag和ah。1.13根據(jù)實(shí)施例1.1至1.4中任一項(xiàng)所述的一種化合物，其中r1是選自2-甲基丙基；2,2-二甲基丙基；叔丁基；2-甲基-丁-2-基；2,3-二甲基丁-2-基；環(huán)丙基甲基；環(huán)丁基甲基；環(huán)戊基；環(huán)戊基甲基；1-甲基環(huán)丁基；1-甲基環(huán)戊基；1-甲基環(huán)己基；1-甲基環(huán)戊基甲基；環(huán)丙基-丙-2-基；1-甲基環(huán)丁基甲基、1-乙基-環(huán)丁基甲基、1-(氟甲基)環(huán)丁基、1-(1,1,1-三氘代甲基)環(huán)丁基和1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基基團(tuán)。1.14根據(jù)實(shí)施例1.13所述的一種化合物，其中r1是選自2-甲基丙基和1-甲基環(huán)丁基。1.15根據(jù)實(shí)施例1.14所述的一種化合物，其中r1是2-甲基丙基。1.16根據(jù)實(shí)施例1.14所述的一種化合物，其中r1是1-甲基環(huán)丁基。1.17根據(jù)實(shí)施例1.1至1.16中任一項(xiàng)所述的一種化合物，其中r2選自氫和c1-6烷基。1.18根據(jù)實(shí)施例1.17所述的一種化合物，其中r2是選自氫、甲基、乙基以及異丙基。1.19根據(jù)實(shí)施例1.18所述的一種化合物，其中r2是氫。1.20根據(jù)實(shí)施例1.1至1.19中任一項(xiàng)所述的一種化合物，其中r3是選自氫、鹵素、氰基、羥基、c1-3烷氧基和c1-4烷基。1.21根據(jù)實(shí)施例1.20所述的一種化合物，其中r3是選自氫、氟、甲基以及甲氧基。1.22根據(jù)實(shí)施例1.21所述的一種化合物，其中r3是選自氫、氟以及甲氧基。1.23根據(jù)實(shí)施例1.22所述的一種化合物，其中r3是選自氫和氟。1.24根據(jù)實(shí)施例1.23所述的一種化合物，其中r3是氫。1.25根據(jù)實(shí)施例1.23所述的一種化合物，其中r3是氟。1.26根據(jù)實(shí)施例1.1至1.25中任一項(xiàng)所述的一種化合物，其中r4是一個(gè)非環(huán)狀c1-6烴基。1.27根據(jù)實(shí)施例1.26所述的一種化合物，其中r4是一個(gè)非環(huán)狀c1-3烴基。1.28根據(jù)實(shí)施例1.27所述的一種化合物，其中r4是一個(gè)c1-3烷基基團(tuán)或一個(gè)c2-3炔基基團(tuán)。1.29根據(jù)實(shí)施例1.28所述的一種化合物，其中r4是選自甲基、乙基、乙炔基以及1-丙炔基。1.30根據(jù)實(shí)施例1.29所述的一種化合物，其中r4是甲基。1.31根據(jù)實(shí)施例1.1至1.30中任一項(xiàng)所述的一種化合物，其中p是0或1。1.32根據(jù)實(shí)施例1.31所述的一種化合物，其中p是0。1.33根據(jù)實(shí)施例1.31所述的一種化合物，其中p是1。1.34根據(jù)實(shí)施例1.1至1.33中任一項(xiàng)所述的一種化合物，其中x1和x2一起包括六個(gè)或七個(gè)碳原子。1.35根據(jù)實(shí)施例1.1至1.34中任一項(xiàng)所述的一種化合物，其中由以下部分形成的二環(huán)的環(huán)系統(tǒng)：是一個(gè)橋聯(lián)的二環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。1.36根據(jù)實(shí)施例1.35所述的一種化合物，其中該橋聯(lián)的二環(huán)環(huán)系統(tǒng)是一個(gè)氮雜雙環(huán)-辛烷或氮雜雙環(huán)-壬烷環(huán)系統(tǒng)。1.37根據(jù)實(shí)施例1.36所述的一種化合物，其中該橋聯(lián)的二環(huán)環(huán)系統(tǒng)是選自一個(gè)8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷環(huán)系統(tǒng)、一個(gè)9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷環(huán)系統(tǒng)和一個(gè)6-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷環(huán)系統(tǒng)。1.38根據(jù)實(shí)施例1.37所述的一種化合物，其中該橋聯(lián)的二環(huán)環(huán)系統(tǒng)是選自以下的環(huán)系統(tǒng)ba、bb和bc：1.39根據(jù)實(shí)施例1.38所述的一種化合物，其中該橋聯(lián)的二環(huán)環(huán)系統(tǒng)是環(huán)系統(tǒng)ba。1.40根據(jù)實(shí)施例1.38所述的一種化合物，其中該橋聯(lián)的二環(huán)環(huán)系統(tǒng)是環(huán)系統(tǒng)bb。1.41根據(jù)實(shí)施例1.38所述的一種化合物，其中該橋聯(lián)的二環(huán)環(huán)系統(tǒng)是環(huán)系統(tǒng)bc。1.42根據(jù)實(shí)施例1.1至1.34中任一項(xiàng)所述的一種化合物，其中由以下部分形成的二環(huán)的環(huán)系統(tǒng)：是一個(gè)螺環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。1.43根據(jù)實(shí)施例1.42所述的一種化合物，其中該螺環(huán)的環(huán)系統(tǒng)是一個(gè)2-氮雜-螺[3.4]辛烷或一個(gè)6-氮雜-螺[3.4]辛烷環(huán)系統(tǒng)。1.44根據(jù)實(shí)施例1.43所述的一種化合物，其中該螺環(huán)的環(huán)系統(tǒng)是選自以下環(huán)系統(tǒng)ca和cb：1.45根據(jù)實(shí)施例1.44所述的一種化合物，其中該螺環(huán)的環(huán)系統(tǒng)是環(huán)系統(tǒng)ca。1.46根據(jù)實(shí)施例1.44所述的一種化合物，其中該螺環(huán)的環(huán)系統(tǒng)是環(huán)系統(tǒng)cb。1.47根據(jù)實(shí)施例1.1至1.34中任一項(xiàng)所述的一種化合物，其中由以下部分形成的二環(huán)的環(huán)系統(tǒng)：是一個(gè)稠合的二環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。1.48根據(jù)實(shí)施例1.47所述的一種化合物，其中該稠合的二環(huán)環(huán)系統(tǒng)是一個(gè)環(huán)戊烷吡咯烷環(huán)系統(tǒng)。1.49根據(jù)實(shí)施例1.47所述的一種化合物，其中該環(huán)戊烷吡咯烷環(huán)系統(tǒng)具有以下的結(jié)構(gòu)da1.50根據(jù)實(shí)施例1.1至1.34中任一項(xiàng)所述的一種化合物，其中由以下部分形成的二環(huán)的環(huán)系統(tǒng)：選自：(a)一個(gè)氮雜雙環(huán)-辛烷或氮雜雙環(huán)-壬烷環(huán)系統(tǒng)；(b)一個(gè)2-氮雜-螺[3.4]辛烷或一個(gè)6-氮雜-螺[3.4]辛烷環(huán)系統(tǒng)；以及(c)一個(gè)環(huán)戊烷吡咯烷環(huán)系統(tǒng)。1.51根據(jù)實(shí)施例1.50所述的一種化合物，其中由以下部分形成的二環(huán)的環(huán)系統(tǒng)：選自以下的環(huán)系統(tǒng)ba、bb、bc、ca、cb和da：1.52根據(jù)實(shí)施例1.1所述的一種化合物，該化合物具有化學(xué)式(2)：其中r1、r3、r4、r5和p是如實(shí)施例1.1至1.34中任一項(xiàng)所定義的；q是1、2或3，并且r是0或1，條件是q和r的總和是2或3。1.53根據(jù)實(shí)施例1.52所述的一種化合物，其中(i)r是0并且q是2；(ii)r是0并且q是3；或(iii)r是1并且q是1。1.54根據(jù)實(shí)施例1.1所述的一種化合物，該化合物具有化學(xué)式(3)：其中r1、r3、r4、r5和p是如實(shí)施例1.1至1.34中任一項(xiàng)所定義的；s是0或1并且t是0或1。1.55.根據(jù)實(shí)施例1.54所述的一種化合物，其中s和t的總和是1。1.56根據(jù)實(shí)施例1.55所述的一種化合物，其中s是0，并且t是1。1.57根據(jù)實(shí)施例1.55所述的一種化合物，其中s是1，并且t是0。1.58根據(jù)實(shí)施例1.1所述的一種化合物，該化合物具有化學(xué)式(4)：其中r1、r3、r4、r5和p是如實(shí)施例1.1至1.34中任一項(xiàng)所定義的；并且u、v、w和x各自是0、1或2，條件是u+v+w+x的總和至少是1并且不超過5。1.59根據(jù)實(shí)施例1.58所述的一種化合物，其中u、v、w和x中每個(gè)是1。1.60根據(jù)實(shí)施例1.1所述的一種化合物，該化合物是如實(shí)施例1至13中任一項(xiàng)所定義的。1.61根據(jù)實(shí)施例1.1至1.60中任一項(xiàng)所述的一種化合物，該化合物具有少于550的分子量，例如少于500，或少于450。1.62根據(jù)實(shí)施例1.1至1.61中任一項(xiàng)所述的一種化合物，該化合物處于一種鹽的形式。1.63根據(jù)實(shí)施例1.62所述的一種化合物，其中該鹽是一種酸加成鹽。1.64根據(jù)實(shí)施例1.62或?qū)嵤├?.63所述的一種化合物，其中該鹽是一種藥學(xué)上可接受的鹽。定義在本申請中，除非另外指明，應(yīng)用下面的定義。與具有化學(xué)式(1)的化合物的用途相關(guān)的術(shù)語“治療”被用以說明任何形式的干預(yù)，其中將一種化合物給予正遭遇或有風(fēng)險(xiǎn)遭遇或有潛在風(fēng)險(xiǎn)遭遇所討論的疾病或障礙的受試者。因此，術(shù)語“治療”涵蓋預(yù)防性(預(yù)防疾病的)治療和其中顯示該疾病或障礙的可測量或可檢測癥狀的治療兩者。如此處使用的(例如與一種疾病或病況的治療方法相關(guān))術(shù)語“有效治療量”是指該化合物的對產(chǎn)生理想的治療效果有效的量。例如，如果該病況是疼痛，那么該治療有效量是足以提供理想水平的疼痛緩解的量。該理想水平的疼痛緩解可以是，例如完全去除該疼痛或降低該疼痛的嚴(yán)重度。在化學(xué)式(1)中，x1和x2是飽和的烴基，這些烴基一起包括總共五到九個(gè)碳原子，并且這樣連接在一起以使得以下部分：形成一個(gè)二環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。如此處使用的在x1和x2的語境下的術(shù)語“二環(huán)環(huán)系統(tǒng)”包括稠合的二環(huán)系統(tǒng)、橋聯(lián)的二環(huán)系統(tǒng)以及包含兩個(gè)連接的環(huán)的螺環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語“非芳香族烴基”(如在“c1-10非芳香族烴基”或“非環(huán)狀c1-5非芳香族烴基中”)是指一個(gè)由碳和氫原子組成的并且不包含芳香族環(huán)的基團(tuán)。該烴基可以是完全飽和的或可包含一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵或碳碳三鍵、或雙鍵和三鍵的混合物。該烴基可以是一個(gè)直鏈的或支鏈的基團(tuán)，或可由一個(gè)環(huán)基團(tuán)組成或包含一個(gè)環(huán)基團(tuán)。因此，術(shù)語非芳香族烴包括烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基等等。除非另外指明，術(shù)語“烷基”、“烯基”、“炔基”、“環(huán)烷基”和“環(huán)烯基”是以其常規(guī)意思使用(例如如在iupac金皮書中所定義的)。如此處使用的術(shù)語“環(huán)烷基”，其中許可指定數(shù)目的碳原子，包括單環(huán)的環(huán)烷基基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基、以及二環(huán)和三環(huán)的基團(tuán)。二環(huán)的環(huán)烷基基團(tuán)包括橋聯(lián)的環(huán)系統(tǒng)，例如雙環(huán)庚烷、雙環(huán)辛烷和金剛烷。在以上的r1、r3和r4的定義中，其中說明了該非芳香族烴基的一個(gè)或兩個(gè)但不是全部碳原子可任選地被一個(gè)雜原子替代，該雜原子選自o、n和s及(在r1和r4的情況下)其氧化形式。在形成r6的部分的該部分rb的定義中，該烴基的一個(gè)或兩個(gè)但不是全部碳原子可任選地被一個(gè)選自o、n和s的雜原子或被一個(gè)選自co、x1c(x2)、c(x2)x1、so和so2的基團(tuán)替代。將理解，當(dāng)一個(gè)碳原子被一個(gè)雜原子替代時(shí)，相比于碳的較低化學(xué)價(jià)的雜原子意指與已結(jié)合到被替代的碳原子上的原子相比，更少的原子結(jié)合到這些雜原子上。因此，例如，在一個(gè)ch2基團(tuán)中由氧(化學(xué)價(jià)為二)替代一個(gè)碳原子(化學(xué)式為四)將意味著，所得到的分子將少包含兩個(gè)氫原子，并且在一個(gè)ch2基團(tuán)中由氮(化學(xué)價(jià)為三)替代一個(gè)碳原子(化學(xué)價(jià)為四)將意味著，所得到的分子將少包含一個(gè)氫原子。針對碳原子的雜原子替代的實(shí)例包括在一個(gè)-ch2-ch2-ch2-鏈中用氧或硫替代一個(gè)碳原子以給出一種醚-ch2-o-ch2-或硫醚-ch2-s-ch2-，在一個(gè)基團(tuán)ch2-c≡c-h中用氮替換一個(gè)碳原子以給出一種腈(氰基)基團(tuán)ch2-c≡n，在一個(gè)基團(tuán)-ch2-ch2-ch2-中用c＝o替換一個(gè)碳原子以給出一種酮-ch2-c(o)-ch2-，在一個(gè)基團(tuán)-ch2-ch2-ch2-中用s＝o或so2替換一個(gè)碳原子以給出一種亞砜-ch2-s(o)-ch2-或砜-ch2-s(o)2-ch2-，在一個(gè)-ch2-ch2-ch2-鏈中用c(o)nh替換一個(gè)碳原子以給出一種酰胺-ch2-ch2-c(o)-nh，在一個(gè)-ch2-ch2-ch2-鏈中用氮替換一個(gè)碳原子以給出一種胺-ch2-nh-ch2-，以及在一個(gè)-ch2-ch2-ch2-鏈中用c(o)o替換一個(gè)碳原子以給出一種酯(或羧酸)-ch2-ch2-c(o)-o-。在每個(gè)此類替代中，必須保留該烴基的至少一個(gè)碳原子。鹽類許多具有化學(xué)式(1)的化合物能以鹽的形式存在，例如酸加成鹽，或者在某些情況下有機(jī)和無機(jī)堿的鹽，例如羧酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽。所有這類鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且對具有化學(xué)式(1)的化合物的提及包括如在實(shí)施例1.62至1.64中所定義的這些化合物的鹽形式。這些鹽典型地是酸加成鹽。本發(fā)明的鹽可以通過常規(guī)的化學(xué)方法(例如在藥用鹽：特性、選擇、以及用途(pharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse)，p.海因里希斯特爾(heinrichstahl)編輯，卡米爾(camille)g·韋穆特(wermuth)(編輯)，isbn:3-90639-026-8，硬封面，388頁，2002年8月中所說明的方法)從包含一種堿性或酸性部分的母體化合物合成。通常，此類鹽可以通過將游離酸或堿形式的這些化合物在水中或在一種有機(jī)溶劑中、或者在這二者的混合物中與適當(dāng)?shù)膲A或酸進(jìn)行反應(yīng)來制備；通常，使用了非水性介質(zhì)，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈。酸加成鹽(如在實(shí)施例1.63中所定義的)可用多種多樣的酸(無機(jī)和有機(jī)兩者)形成。落入實(shí)施例1.63中的酸加成鹽的實(shí)例包括用選自由以下各項(xiàng)組成的組的一種酸形成的單-或二-鹽：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸(例如l-抗壞血酸)、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)-樟腦酸、樟腦-磺酸、(+)-(1s)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、d-葡糖酸、葡萄糖醛酸(例如d-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如l-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫鹵酸(例如氫溴酸、鹽酸、氫碘酸)、羥基乙磺酸、乳酸(例如(+)-l-乳酸、(±)-dl-乳酸)、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-l-蘋果酸、丙二酸、(±)-dl-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、l-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-l-酒石酸、硫氰酸、p-甲苯磺酸、十一碳烯酸以及纈草酸，連同?；被岷完栯x子交換樹脂。其中，具有化學(xué)式(1)的這些化合物包含一個(gè)胺官能團(tuán)，這些可形成季銨鹽，例如根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法通過與一種烷化劑反應(yīng)。此類季銨化合物在化學(xué)式(1)的范圍內(nèi)。本發(fā)明的這些化合物可以存在為單-或二-鹽，取決于該酸(該鹽從其形成)的pka。本發(fā)明的化合物的鹽形式典型地是藥學(xué)上可接受的鹽，并且藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例討論于貝爾熱(berge)等人，1977，“藥學(xué)上可接受的鹽(pharmaceuticallyacceptablesalts)”藥學(xué)科學(xué)雜志(j.pharm.sci.,)第66卷，第1-19頁中。然而，不是藥學(xué)上可接受的鹽類也可以作為中間體形式來進(jìn)行制備，然后可以將它們轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽類。這類非藥學(xué)上可接受的鹽形式，例如可能在純化或分離本發(fā)明的化合物中有用的，也形成本發(fā)明的部分。立體異構(gòu)體立體異構(gòu)體是異構(gòu)的分子，其具有鍵合原子的相同的分子式和序列，但僅其原子在空間上的三維定向不同。該立體異構(gòu)體可以是，例如幾何異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體。幾何異構(gòu)體以幾何異構(gòu)體來說，該異構(gòu)歸因于一個(gè)原子或基團(tuán)關(guān)于一個(gè)雙鍵的不同定向，如關(guān)于一個(gè)碳碳雙鍵的處于順式和反式(z和e)異構(gòu)，或者關(guān)于一個(gè)酰胺鍵的順式和反式異構(gòu)體，或者關(guān)于一個(gè)碳氮雙鍵(例如在一個(gè)肟中)的順和反異構(gòu)，或者關(guān)于其中存在限制旋轉(zhuǎn)的一個(gè)鍵的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)，或者關(guān)于一個(gè)環(huán)(例如一個(gè)環(huán)烷烴環(huán))的順式和反式異構(gòu)。因此，在另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例1.65)中，本發(fā)明提供了根據(jù)實(shí)施例1.1至1.64中任一項(xiàng)所述的一種化合物的幾何異構(gòu)體。光學(xué)異構(gòu)體其中具有該化學(xué)式的化合物包含一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且能以兩種或更多種光學(xué)異構(gòu)體的形式存在，提及這些化合物包括其所有光學(xué)異構(gòu)形式(例如對映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體以及非對映異構(gòu)體)，為個(gè)體光學(xué)異構(gòu)體或者混合物(例如消旋混合物)或者兩種或更多種光學(xué)異構(gòu)體，除非上下文另有要求。因此，在另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例1.66)中，本發(fā)明提供了根據(jù)實(shí)施例1.1至1.65中任一項(xiàng)所述的一種化合物，該化合物包含一個(gè)手性中心。這些光學(xué)異構(gòu)體可以由其光學(xué)活性(即，為+和–異構(gòu)體、或d和l異構(gòu)體)表征和鑒別，或者它們可針對其絕對立體化學(xué)使用由卡恩(cahn)，英戈?duì)柕?ingold)和普雷洛格(prelog)開發(fā)的“r和s”命名法來表征(參見高等有機(jī)化學(xué)(advancedorganicchemistry)，杰里瑪奇(jerrymarch)，第4版，約翰威利父子出版社(johnwiley&sons)，紐約，1992，第109-114頁，還參見卡恩，英戈?duì)柕?amp;普雷洛格，德國應(yīng)用化學(xué)英文國際版(angew.chem.int.ed.)1966，5；385-415)。光學(xué)異構(gòu)體可通過多種技術(shù)(包括手性色譜法(在手性支持物上的色譜法))來分離，并且這類技術(shù)對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是熟知的。作為手性色譜法的替代方案，光學(xué)異構(gòu)體可通過以下來分離：用手性酸(例如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰-l-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-蘋果酸、以及(-)-樟腦磺酸)形成非對映異構(gòu)鹽，通過優(yōu)先結(jié)晶分離這些非對映異構(gòu)體，并且然后解離這些鹽以給出該游離堿的個(gè)體對映異構(gòu)體。其中本發(fā)明的化合物存在為兩種或更多種光學(xué)異構(gòu)形式，一對對映異構(gòu)體中的一種對映異構(gòu)體可展現(xiàn)優(yōu)于另一種對映異構(gòu)體的優(yōu)點(diǎn)，例如在生物活性方面。因此，在某些情況下，可能理想的是將一對對映異構(gòu)體中的僅一種，或多種非對映異構(gòu)體中的僅一種用作一種治療劑。因此，在另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例1.67)中，本發(fā)明提供了包含根據(jù)實(shí)施例1.66所述的一種化合物的組合物，這些組合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，其中實(shí)施例1.65的化合物的至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)呈現(xiàn)為一種單一光學(xué)異構(gòu)體(例如對映體或非對映異構(gòu)體)。在一個(gè)通用實(shí)施例(實(shí)施例1.68)中，實(shí)施例1.66的化合物(或供使用的化合物)的總量的99％或更多(例如基本上全部)呈現(xiàn)為一種單一光學(xué)異構(gòu)體。例如，在一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例1.69)中，該化合物呈現(xiàn)為一種單一對映異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例1.70)中，該化合物呈現(xiàn)為一種單一非對映異構(gòu)體。本發(fā)明還提供了多種光學(xué)異構(gòu)體的混合物，這些光學(xué)異構(gòu)體可以是消旋的或非消旋的。因此，本發(fā)明提供：1.71根據(jù)實(shí)施例1.66所述的一種化合物，該化合物處于多種光學(xué)異構(gòu)體的消旋混合物的形式。1.72根據(jù)實(shí)施例1.66所述的一種化合物，該化合物處于多種光學(xué)異構(gòu)體的非消旋混合物的形式。同位素如在實(shí)施例1.1至1.72中任一項(xiàng)中定義的本發(fā)明的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)同位素置換，并且提及一個(gè)具體元素包括在其范圍內(nèi)該元素的所有同位素。例如，提及氫包括在其范圍內(nèi)的1h、2h(d)、和3h(t)。類似地，提及碳和氧分別包括在其范圍內(nèi)的12c、13c和14c及16o和18o。以類似的方式，提及具體的官能團(tuán)也包括在其范圍內(nèi)的同位素變體，除非上下文另外指明。例如，提及一個(gè)烷基基團(tuán)(例如一個(gè)乙基基團(tuán))也涵蓋多種變體，其中該基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子處于氘或氚同位素的形式，例如為在一個(gè)乙基基團(tuán)中，其中所有五個(gè)氫原子處于氘同位素的形式(一個(gè)全氘代乙基基團(tuán))。這些同位素可以是放射性的或非放射性的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例1.73)中，實(shí)施例1.1至1.72中任一項(xiàng)的化合物不包含放射性同位素。此類化合物對于治療用途是優(yōu)選的。然而，在另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例1.74)中，實(shí)施例1.1至1.72中任一項(xiàng)的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)放射性同位素。包含此類放射性同位素的化合物在診斷背景下可以是有用的。溶劑化物如在實(shí)施例1.1至1.74中任一項(xiàng)中定義的具有化學(xué)式(1)的化合物可形成溶劑化物。優(yōu)選的溶劑化物是通過將一種無毒的藥學(xué)上可接受的溶劑(以下稱為溶劑化物化溶劑)的分子結(jié)合到本發(fā)明的化合物的固態(tài)結(jié)構(gòu)(例如晶體結(jié)構(gòu))中形成的溶劑化物。此類溶劑的實(shí)例包括水、醇(例如乙醇、異丙醇和丁醇)和二甲基亞砜。溶劑化物可通過用一種溶劑或包含該溶劑化物化溶劑的溶劑的混合物將本發(fā)明的化合物重結(jié)晶來制備。在任何給定的情況下是否已形成一種溶劑化物可通過使該化合物的晶體經(jīng)受使用眾所周知的和標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)(例如熱重量分析(tge)、差示掃描量熱法(dsc)和x射線結(jié)晶學(xué))進(jìn)行的分析來確定。這些溶劑化物可以是化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的溶劑化物。具體地，優(yōu)選的溶劑化物是水合物，并且水合物的實(shí)例包括半水化物、一水合物和二水合物。因此，在另外的實(shí)施例1.75和1.76中，本發(fā)明提供：1.75根據(jù)實(shí)施例1.1至1.74中任一項(xiàng)所述的一種化合物，該化合物處于一種溶劑化物的形式。1.76根據(jù)實(shí)施例1.75所述的一種化合物，其中該溶劑化物是一種水合物。為了更詳細(xì)地討論溶劑化物和用以制造和表征它們的方法，參見布琳(bryn)等人，藥物的固態(tài)化學(xué)(solid-statechemistryofdrugs)，第二版，由ssci出版，西拉法葉公司，in，usa，1999，isbn0-967-06710-3。可替代地，本發(fā)明的化合物可以是無水的，而不是存在為一種水合物。因此，在另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例1.77)中，如在實(shí)施例1.1至1.74中任一項(xiàng)定義的，本發(fā)明提供一種處于無水形式(例如無水結(jié)晶形式)的化合物。結(jié)晶和無定形形式實(shí)施例1.1至1.77中任一項(xiàng)的化合物能以結(jié)晶或非結(jié)晶(例如無定形)狀態(tài)存在。一種化合物是否以結(jié)晶狀態(tài)存在可容易地通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如x-射線粉末衍射(xrpd))確定。晶體及其晶體結(jié)構(gòu)可使用多種技術(shù)(包括單晶體x-射線結(jié)晶學(xué)、x-射線粉末衍射(xrpd)、差示掃描熱量法(dsc)和近紅外光譜法(例如傅里葉變換近紅外光譜法(ftir))表征。在變化的濕度條件下，這些晶體的表現(xiàn)可通過比重測量的蒸汽吸附研究以及還通過xrpd來分析。一種化合物的晶體結(jié)構(gòu)的確定可通過x射線結(jié)晶學(xué)來進(jìn)行，x射線結(jié)晶學(xué)可根據(jù)常規(guī)方法(例如此處所述的那些和如在晶體學(xué)基礎(chǔ)(fundamentalsofcrystallography)，c.吉艾克瓦佐(giacovazzo)，h.l.摩納哥(monaco)，d.比特沃(viterbo)，f.斯高達(dá)里(scordari)，g.吉利(gilli)，g.扎諾蒂(zanotti)和m.凱蒂(catti)，(結(jié)晶學(xué)國際聯(lián)盟/牛津大學(xué)出版社(internationalunionofcrystallography/oxforduniversitypress)，1992isbn0-19-855578-4(p/b)，0-19-85579-2(h/b))中所述的)來進(jìn)行。這種技術(shù)包括單晶體的x射線衍射的分析和解釋。在無定形固體中，正常地以結(jié)晶形式存在的三維結(jié)構(gòu)不存在，并且這些處于無定形形式的分子相對于彼此的位置基本是隨機(jī)的，參見例如漢考克(hancock)等人藥學(xué)科學(xué)雜志(j.pharm.sci.)(1997),86,1。因此，在另外的實(shí)施例中，本發(fā)明提供：1.78根據(jù)實(shí)施例1.1至1.77中任一項(xiàng)所述的一種化合物，該化合物處于結(jié)晶形式。1.79根據(jù)實(shí)施例1.1至1.77中任一項(xiàng)所述的一種化合物，該化合物是：(a)從50％至100％結(jié)晶，并且更具體地是至少50％結(jié)晶，或至少60％結(jié)晶，或至少70％結(jié)晶，或至少80％結(jié)晶，或至少90％結(jié)晶，或至少95％結(jié)晶，或至少98％結(jié)晶，或至少99％結(jié)晶，或至少99.5％結(jié)晶，或至少99.9％結(jié)晶，例如100％結(jié)晶。1.80根據(jù)實(shí)施例1.1至1.77中任一項(xiàng)所述的一種化合物，該化合物處于無定形形式。前藥如在實(shí)施例1.1至1.74中任一項(xiàng)中所定義的具有化學(xué)式(1)的化合物能以前藥的形式呈現(xiàn)。通過“前藥”意指例如任何以下的化合物，該化合物在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為具有化學(xué)式(1)的生物活性的化合物，如在實(shí)施例1.1至1.74中任一項(xiàng)中所定義的。例如，一些前藥是該活性化合物的酯(例如一種生理學(xué)上可接受的代謝上不穩(wěn)定的酯)。在代謝過程中，該酯基團(tuán)(-c(＝o)or)被裂解，以產(chǎn)生該活性藥物。此類酯可通過例如母體化合物中存在的任何羥基基團(tuán)的酯化形成，適當(dāng)時(shí)，優(yōu)先保護(hù)該母體化合物中存在的任何其他反應(yīng)性基團(tuán)，如果需要的話隨后進(jìn)行去保護(hù)。另外，一些前藥被酶活化，以產(chǎn)生該活性化合物或一種如下的化合物，該化合物在進(jìn)一步化學(xué)反應(yīng)后產(chǎn)生該活性化合物(例如，如在adept、gdept、lidept等中)。例如，該前藥可以是一種糖衍生物或其他糖苷綴合物，或可以是一種氨基酸酯衍生物。因此，在另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例1.81)中，本發(fā)明提供了如在實(shí)施例1.1至1.74中任一項(xiàng)中定義的一種化合物的前藥，其中該化合物包含一個(gè)官能團(tuán)，該官能團(tuán)在生理?xiàng)l件下可被轉(zhuǎn)化以形成一個(gè)羥基基團(tuán)或氨基基團(tuán)。絡(luò)合物和籠型物實(shí)施例1.1至1.81中的化學(xué)式(1)還囊括實(shí)施例1.1至1.81的化合物的絡(luò)合物(例如包合絡(luò)合物或與化合物例如環(huán)糊精的籠形物，或與金屬的絡(luò)合物)。因此，在另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例1.82)中，本發(fā)明提供了根據(jù)實(shí)施例1.1至1.81中任一項(xiàng)所述的一種化合物，該化合物處于絡(luò)合物或籠型物的形式。生物活性和治療用途本發(fā)明的化合物具有作為毒蕈堿的m1受體激動(dòng)劑的活性。這些化合物的毒蕈堿活性可以使用以下實(shí)例a中所述的磷酸化-erk1/2測定來確定。本發(fā)明的化合物的一個(gè)顯著優(yōu)勢是，相對于m2和m3受體亞型，它們針對m1受體具有高度選擇性。本發(fā)明的化合物既不是m2和m3受體亞型的激動(dòng)劑又不是拮抗劑。例如，鑒于在實(shí)例a中所述的官能測定中，本發(fā)明的化合物針對m1受體典型地具有至少6(優(yōu)選至少6.5)的pec50值和大于80(優(yōu)選大于95)的emax值，它們在實(shí)例a的官能測定中，當(dāng)針對m2和m3亞型測試時(shí)可具有小于5的pec50值和小于20％的emax值。因此，在實(shí)施例2.1至2.9中，本發(fā)明提供：2.1根據(jù)實(shí)施例1.1至1.82中任一項(xiàng)所述的一種化合物，用于在醫(yī)藥中使用。2.2根據(jù)實(shí)施例1.1至1.82中任一項(xiàng)所述的一種化合物，用于用作一種毒蕈堿的m1受體激動(dòng)劑。2.3根據(jù)實(shí)施例1.1至1.82中任一項(xiàng)所述的一種化合物，該化合物是一種毒蕈堿的m1受體激動(dòng)劑，在此處的實(shí)例a的測定或大體與其類似的一個(gè)測定中針對m1受體具有在從6.0至7.9范圍中的pec50和至少90的emax。2.4根據(jù)實(shí)施例2.3所述的一種化合物，該化合物是一種具有在從6.5至7.5范圍中的pec50的毒蕈堿的m1受體激動(dòng)劑。2.5根據(jù)實(shí)施例2.3或?qū)嵤├?.4所述的一種化合物，該化合物針對m1受體具有至少95的emax。2.6根據(jù)實(shí)施例2.3至2.5中任一項(xiàng)所述的一種化合物，與毒蕈堿的m2和m3受體相比，該化合物對m1受體具有選擇性。2.7根據(jù)實(shí)施例2.3至2.6中任一項(xiàng)所述的一種化合物，該化合物針對毒蕈堿的m2和m3受體亞型具有小于5的pec50和小于50的emax。2.8根據(jù)實(shí)施例2.7所述的一種化合物，該化合物針對毒蕈堿的m2和m3受體亞型具有小于4.5的pec50和/或小于30的emax。2.9根據(jù)實(shí)施例1.1至1.82和實(shí)施例2.3至2.8中任一項(xiàng)所述的一種化合物，用于在治療由毒蕈堿的m1受體介導(dǎo)的疾病或病況中使用。憑借其毒蕈堿的m1受體激動(dòng)劑活性，本發(fā)明的化合物可用在治療阿爾茨海默病、精神分裂癥和其他精神病性障礙，認(rèn)知障礙和其他由毒蕈堿的m1受體介導(dǎo)的疾病中，并且還可以用在治療各種類型的疼痛中。因此，在實(shí)施例2.10至2.26中，本發(fā)明提供：2.10根據(jù)實(shí)施例1.1至1.82中任一項(xiàng)所述的一種化合物，用于治療認(rèn)知障礙或精神病性障礙。2.11根據(jù)實(shí)施例2.10供使用的一種化合物，其中該認(rèn)知障礙或精神病性障礙包括、起因于選自以下各項(xiàng)的一種病況或與之相關(guān)：認(rèn)知障礙，輕度認(rèn)知缺損，額顳葉癡呆，血管性癡呆，路易體癡呆，早老性癡呆，老年性癡呆，弗里德里希共濟(jì)失調(diào)，唐氏綜合征，亨廷頓舞蹈病，運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)，躁狂，圖雷特綜合征，阿爾茨海默病，進(jìn)行性核上性麻痹，認(rèn)知功能(包括注意力、定向、學(xué)習(xí)障礙、記憶(即記憶障礙、記憶缺失、記憶缺失障礙、短暫性完全遺忘綜合征和年齡相關(guān)性記憶損傷)和語言功能)損傷；作為中風(fēng)、亨廷頓氏病、皮克病的結(jié)果的認(rèn)知損傷，艾滋病相關(guān)癡呆或其他癡呆狀態(tài)(例如多梗塞性癡呆，酒精性癡呆，甲狀腺功能減退(hypotiroidism)相關(guān)癡呆，以及與其他退行性障礙(例如小腦萎縮和肌萎縮性側(cè)索硬化)相關(guān)的癡呆；可能導(dǎo)致認(rèn)知衰退的其他急性或亞急性病況例如譫妄或抑郁(假性癡呆狀態(tài))創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、年齡相關(guān)認(rèn)知衰退、中風(fēng)、神經(jīng)退化、藥物誘導(dǎo)的狀態(tài)、神經(jīng)毒性劑，年齡相關(guān)認(rèn)知損傷，孤獨(dú)癥相關(guān)認(rèn)知損傷，唐氏綜合征，精神病相關(guān)認(rèn)知缺陷，以及電休克治療后相關(guān)認(rèn)知障礙；歸因于藥物濫用或藥物戒斷(包括尼古丁、大麻、安非他明、可卡因)的認(rèn)知障礙，注意力缺陷多動(dòng)癥(adhd)和運(yùn)動(dòng)障礙(例如帕金森病、精神安定藥誘導(dǎo)的帕金森和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙)，精神分裂癥，精神分裂癥樣疾病，精神病性抑郁，躁狂癥，急性躁狂癥，偏執(zhí)，致幻和妄想性障礙，人格障礙，強(qiáng)迫癥，精神分裂型障礙，妄想性精神障礙，歸因于惡性腫瘤、代謝障礙、內(nèi)分泌疾病或發(fā)作性睡病的精神病，歸因于藥物濫用或藥物戒斷的精神病，雙相性精神障礙以及精神分裂癥-情感障礙。2.12根據(jù)實(shí)施例1.1至1.82中任一項(xiàng)所述的一種化合物，用于治療阿爾茨海默病。2.13根據(jù)實(shí)施例1.1至1.82中任一項(xiàng)所述的一種化合物，用于治療精神分裂癥。2.14治療受試者(例如哺乳動(dòng)物患者例如人類，例如需要此類治療的人類)的認(rèn)知障礙的一種方法，此方法包括給予治療有效劑量的根據(jù)實(shí)施例1.1至1.82中任一項(xiàng)所述的一種化合物。2.15根據(jù)實(shí)施例2.14所述的一種方法，其中該認(rèn)知障礙包括、起因于如在實(shí)施例2.11中所定義的一種病況或與之相關(guān)。2.16根據(jù)實(shí)施例2.15所述的一種方法，其中該認(rèn)知障礙起因于阿爾茨海默病或與之相關(guān)。2.17根據(jù)實(shí)施例2.16所述的一種方法，其中該認(rèn)知障礙是精神分裂癥。2.18根據(jù)實(shí)施例1.1至1.82中任何一項(xiàng)所述的化合物在制造用于治療認(rèn)知障礙的藥物中的用途。2.19根據(jù)實(shí)施例2.10所述的用途，其中該認(rèn)知障礙包括、起因于如在實(shí)施例2.11中所定義的一種病況或與之相關(guān)。2.20根據(jù)實(shí)施例2.19所述的用途，其中該認(rèn)知障礙起因于阿爾茨海默病或與之相關(guān)。2.21根據(jù)實(shí)施例2.19所述的用途，其中該認(rèn)知障礙是精神分裂癥。2.22根據(jù)實(shí)施例1.1至1.82中任一項(xiàng)所述的一種化合物，用于治療以下各項(xiàng)或減輕其嚴(yán)重度：急性、慢性、神經(jīng)性或炎性疼痛，關(guān)節(jié)炎，偏頭痛，叢集性頭痛，三叉神經(jīng)痛，皰疹性神經(jīng)痛，廣泛性神經(jīng)痛，內(nèi)臟疼痛，骨關(guān)節(jié)炎疼痛，皰疹后神經(jīng)痛，糖尿病性神經(jīng)病，神經(jīng)根痛，坐骨神經(jīng)痛，背痛，頭或頸疼痛，嚴(yán)重或頑固性疼痛，感受傷害性疼痛，爆發(fā)性疼痛，手術(shù)后疼痛，或癌癥疼痛。2.23治療以下各項(xiàng)或減輕其嚴(yán)重度的一種方法：急性、慢性、神經(jīng)性、或炎性疼痛，關(guān)節(jié)炎，偏頭痛，叢集性頭痛，三叉神經(jīng)痛，皰疹性神經(jīng)痛，廣泛性神經(jīng)痛，內(nèi)臟疼痛，骨關(guān)節(jié)炎疼痛，皰疹后神經(jīng)痛，糖尿病性神經(jīng)病，神經(jīng)根痛，坐骨神經(jīng)痛，背痛，頭或頸疼痛，嚴(yán)重或頑固性疼痛，感受傷害性疼痛，爆發(fā)性疼痛，手術(shù)后疼痛，或癌癥疼痛，此方法包括給予治療有效劑量的根據(jù)實(shí)施例1.1至1.82中任一項(xiàng)所述的一種化合物。2.24根據(jù)實(shí)施例1.1至1.82中任一項(xiàng)所述的一種化合物，用于治療外周障礙(例如降低青光眼中的眼內(nèi)壓)以及治療干眼癥和口干癥(包括舍格倫綜合征)。2.25治療外周障礙(例如降低青光眼中的眼內(nèi)壓)以及治療干眼癥和口干癥(包括舍格倫綜合征)的一種方法，此方法包括給予治療有效劑量的根據(jù)實(shí)施例1.1至1.82中任一項(xiàng)所述的一種化合物。2.26根據(jù)實(shí)施例1.1至1.82中任一項(xiàng)所述的一種化合物用于制造以下藥物的用途，該藥物用于治療以下各項(xiàng)或減輕其嚴(yán)重度：急性、慢性、神經(jīng)性、或炎性疼痛，關(guān)節(jié)炎，偏頭痛，叢集性頭痛，三叉神經(jīng)痛，皰疹性神經(jīng)痛，廣泛性神經(jīng)痛，內(nèi)臟疼痛，骨關(guān)節(jié)炎疼痛，皰疹后神經(jīng)痛，糖尿病性神經(jīng)病，神經(jīng)根痛，坐骨神經(jīng)痛，背痛，頭或頸疼痛，嚴(yán)重或頑固性疼痛，感受傷害性疼痛，爆發(fā)性疼痛，手術(shù)后疼痛，或癌癥疼痛，或用于治療外周障礙(例如降低青光眼中的眼內(nèi)壓)和治療干眼癥和口干癥(包括舍格倫綜合征)。2.27根據(jù)實(shí)施例1.1至1.82中任何一項(xiàng)所述的化合物用于治療例如歸因于尋常性天皰瘡、皰疹樣皮炎、類天皰瘡和其他皮膚發(fā)皰病況的皮膚損害的用途。2.28根據(jù)實(shí)施例1.1至1.82中任一項(xiàng)所述的一種化合物用于治療、預(yù)防、改善或逆轉(zhuǎn)與改變的胃腸功能和運(yùn)動(dòng)性相關(guān)的病況，例如功能性消化不良、腸易激綜合征、胃食管胃酸倒流(ger)和食管蠕動(dòng)障礙，胃輕癱和慢性腹瀉的癥狀的用途。2.29根據(jù)實(shí)施例1.1至1.82中任何一項(xiàng)所述的化合物用于治療嗅覺障礙例如博斯瑪-亨金-克里斯蒂安森綜合征(bosma-henkin-christiansensyndrome)、化學(xué)中毒(例如硒和銀)、垂體功能減退、卡爾曼綜合征、顱骨骨折、腫瘤治療和甲狀腺功能減退的用途。用于制備具有化學(xué)式(1)的化合物的方法具有化學(xué)式(1)的化合物可根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的和如此處所述的合成方法進(jìn)行制備。因此，在另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例3.1)中，本發(fā)明提供了用于制備如實(shí)施例1.1至1.82中任一項(xiàng)所定義的一種化合物的工藝，此工藝包括：(a)使具有化學(xué)式(10)的一種化合物其中r3、r4、r5、x1和x2是如在實(shí)施例1.1至1.82中任一項(xiàng)中所定義的，與具有化學(xué)式r1r2nh的一種化合物在酰胺形成條件下發(fā)生反應(yīng)；或(b)使具有化學(xué)式(11)的一種化合物：與(i)具有化學(xué)式cl-c(＝o)-ch2-r4的一種化合物在一種堿的存在下發(fā)生反應(yīng)；或(ii)與具有化學(xué)式r4-ch2-oh的一種化合物和三光氣發(fā)生反應(yīng)；或(iii)與4-硝基苯基氯甲酸鹽，隨后與具有化學(xué)式r4-ch2-oh的一種化合物在一種堿的存在下發(fā)生反應(yīng)；并且可任選地：(c)將一種具有化學(xué)式(1)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種具有化學(xué)式(1)的化合物。在工藝變體(a)中，該反應(yīng)可在常用于形成酰胺鍵的一種類型的試劑的存在下進(jìn)行。此類試劑的實(shí)例包括1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺(dcc)(希恩(sheehan)等人，美國化學(xué)會(huì)志(j.amer.chemsoc.)1955,77,1067)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺(此處也稱為edc或edac)(希恩(sheehan)等人，有機(jī)化學(xué)雜志(j.org.chem.)，1961,26,2525)、基于脲的偶聯(lián)劑例如o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸鹽(hatu)和基于鏻的偶聯(lián)劑例如1-苯并-三唑基氧基三-(吡咯烷基)鏻六氟磷酸鹽(pybop)(卡斯特羅(castro)等人，四面體通訊(tetrahedronletters)，1990,31,205)?；谔蓟啺返呐悸?lián)劑有利地與1-羥基-7-氮雜苯并三唑(hoat)組合使用(l.a.卡爾皮諾(carpino)，美國化學(xué)會(huì)志，1993,115,4397)或1-羥基苯并三唑(hobt)(康尼格(konig)等人，德國化學(xué)學(xué)報(bào)(chem.ber.)，103,708,2024-2034)。一種優(yōu)選的酰胺偶聯(lián)劑是hatu。偶聯(lián)反應(yīng)典型地在非水性非質(zhì)子溶劑例如乙腈、二噁烷、二甲亞砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮中，或者在任選地與一種或多種易混合的共-溶劑一起的水性溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行，或者在其中反應(yīng)物在合適地升高的溫度下例如高達(dá)約100℃(例如50℃-80℃)的溫度下具有更少反應(yīng)性的情況下進(jìn)行。該反應(yīng)可任選地在一種非干擾性堿例如一種叔胺(例如三乙胺或n,n-二異丙基乙胺)的存在下進(jìn)行。作為替代方案，可使用該羧酸的一種反應(yīng)性衍生物，例如酸酐或酰氯。在一種堿例如碳酸氫鈉的存在下，該酰氯典型地與具有化學(xué)式r1r2nh的化合物發(fā)生反應(yīng)。該酰氯可使用標(biāo)準(zhǔn)的方法，例如通過在催化量的二甲基甲酰胺的存在下將該酸用草酰氯進(jìn)行處理來制備。工藝變體(b)典型地在一種非干擾性堿例如三乙胺的存在下在一種質(zhì)子惰性的溶劑例如二氯甲烷或二氯乙烷中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行。具有化學(xué)式(10)的中間體化合物可通過以下方案1中所示的系列反應(yīng)進(jìn)行制備。在反應(yīng)方案1中，在還原胺化條件下，哌啶酯(12，r”＝乙基或甲基)與取代的酮(13)發(fā)生反應(yīng)。該還原胺化反應(yīng)典型地是伴隨著溫和加熱(例如至從約40℃至約70℃的溫度)，在氰基硼氫化鈉與氯化鋅組合或三乙酰氧基硼氫化鈉與異丙氧基鈦組合的存在下，在包含乙酸的一種溶劑例如二氯甲烷或二氯乙烷中進(jìn)行，以給出一種中間體酯化合物(14)，然后在溫和條件下將該中間體酯化合物使用氫氧化鋰或氫氧化鈉選擇性地水解，以給出化合物(10)。具有化學(xué)式(11)的化合物可通過以下方案2中所示的反應(yīng)順序進(jìn)行制備。在方案2中，在上述類型的還原胺化條件下，哌啶酯(12，r”＝乙基或甲基)與酮(15)發(fā)生反應(yīng)，以給出一種中間體酯(未顯示)，然后將其使用氫氧化鋰選擇性地水解，以給出羧酸(16)。然后羧酸(16)與一種胺hnr1r2在酰胺形成條件(參見以上)下發(fā)生反應(yīng)，以給出一種中間體酰胺化合物(未顯示)，然后通過用酸(例如三氟乙酸于二氯甲烷中)處理來去除boc基團(tuán)而將其去保護(hù)，以給出化合物(11)。具有化學(xué)式(10)的化合物也可通過以下方案3中所示的反應(yīng)順序進(jìn)行制備。在方案3中，使用于甲醇中的硼氫化鈉，取代的酮(13)被還原為醇(17)。然后在一種叔胺例如三乙胺或n,n-二異丙基乙胺的存在下，使用相應(yīng)的于二氯甲烷中的磺酰氯，醇(17)被活化為磺酸酯(18，r＝甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)。在親核取代反應(yīng)中，磺酸酯(18)與哌啶酯(12，r”＝乙基或甲基)發(fā)生反應(yīng)，該反應(yīng)典型地伴隨著溫和加熱(例如至從約40℃至約70℃的溫度)，未攙水的，無溶劑，或者在一種適合的溶劑例如四氫呋喃、乙腈或二甲基乙酰胺中進(jìn)行，以給出化合物(14)，然后在溫和條件下將其使用氫氧化鋰或氫氧化鈉選擇性地水解，以給出化合物(10)。一旦形成，通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的方法，一種具有化學(xué)式(1)的化合物或其一種受保護(hù)的衍生物可被轉(zhuǎn)化為另一種具有化學(xué)式(1)的化合物。用于將一個(gè)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為另一個(gè)官能團(tuán)的合成步驟的實(shí)例是在標(biāo)準(zhǔn)文本例如高等有機(jī)化學(xué)(advancedorganicchemistry和有機(jī)合成(organicsyntheses)(參見以下的參考文獻(xiàn))或費(fèi)塞爾氏(fieser's)有機(jī)合成試劑(fiesers’reagentsfororganicsynthesis)，第1-17卷，約翰·威利出版公司(johnwiley)，由瑪麗·費(fèi)塞爾(maryfieser)編輯(isbn:0-471-58283-2)中提出。在上述的許多反應(yīng)中，可能必要的是保護(hù)一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)以防止反應(yīng)在該分子上不理想的位置處發(fā)生。保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例和用于保護(hù)和去保護(hù)官能團(tuán)的方法可在有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(protectivegroupsinorganicsynthesis)(t.格林(greene)和p.伍茲(wuts)；第3版；約翰·威利父子，1999)中找到。通過前述方法制造的化合物可通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的多種方法中任一種來分離和純化，并且此類方法的實(shí)例包括重結(jié)晶和色譜技術(shù)，例如柱色譜法(例如快速色譜法)和hplc。藥物配制品雖然活性化合物有可能單獨(dú)進(jìn)行給予，但優(yōu)選的是將其以藥物組合物(例如配制品)形式呈現(xiàn)。因此，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例4.1)中，提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括至少一種如實(shí)施例1.1至1.82中任一項(xiàng)中所定義的具有化學(xué)式(1)的化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑一起。在一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例4.2)中，該組合物是片劑組合物。在另一個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例4.3)中，該組合物是膠囊組合物。該一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑可選自，例如，載體(例如固態(tài)、液態(tài)或半固態(tài)載體)、佐劑、稀釋劑(例如固態(tài)稀釋劑，例如填充劑或膨脹劑；以及液態(tài)稀釋劑，例如溶劑和共溶劑)、成粒劑、粘結(jié)劑、流動(dòng)助劑、包衣劑、控制釋放劑(例如延遲或延緩釋放聚合物或蠟)、結(jié)合劑、崩解劑、緩沖劑、潤滑劑、防腐劑、抗真菌和抗細(xì)菌劑、抗氧化劑、緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑、增稠劑、調(diào)味劑、甜味劑、顏料、增塑劑、掩味劑、穩(wěn)定劑或常規(guī)用于藥物組合物的任何其他賦形劑。如此處使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”意指以下化合物、材料、組合物和/或劑型，其在正確醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于接觸受試者(例如人類受試者)的組織而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。每種賦形劑在與該配制品的其他成分相容的意義上必須是“可接受的”。包含具有化學(xué)式(1)的化合物的藥物組合物可以根據(jù)已知的技術(shù)進(jìn)行配制，參見例如，雷明頓的藥物科學(xué)(remington’spharmaceuticalsciences)，麥克出版公司(mackpublishingcompany)，伊斯頓(easton)，pa，usa。這些藥物組合物可以處于適宜于口服、腸胃外、局部的、鼻內(nèi)的、支氣管內(nèi)的、舌下的、眼的、耳的、直腸的、陰道內(nèi)的、或經(jīng)皮的給藥的任何形式。適宜于口服給藥的藥物劑型包括片劑(包衣的或未包衣的)、膠囊(硬或軟殼)、囊片、丸劑、錠劑、糖漿劑、溶液、粉末、顆粒、酏劑和懸浮液、舌下片劑、晶片或貼劑例如口腔貼劑。片劑組合物可以包含一個(gè)單位劑量的活性化合物連同一種惰性稀釋劑或載體如一種糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露醇；和/或一種非糖衍生的稀釋劑，如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣，或者一種纖維素或其衍生物，例如微晶纖維素(mcc)、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、以及淀粉(如玉米淀粉)。片劑還可以包含這樣的標(biāo)準(zhǔn)成分，如結(jié)合劑以及造粒劑(如聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(例如可膨脹的交聯(lián)的聚合物，如交聯(lián)的羧甲基纖維素)、潤滑劑(例如硬脂酸酯)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)、抗氧化劑(例如bht)、緩沖劑(例如磷酸鹽或檸檬酸鹽的緩沖液)、以及泡騰劑(例如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽的混合物)。此類賦形劑是眾所周知的，并且不需要在這里詳細(xì)討論?？稍O(shè)計(jì)片劑以在與胃液接觸時(shí)(立即釋放片劑)釋放該藥物或以受控的方式(控制釋放片劑)經(jīng)延長的時(shí)間段或與胃腸道的特定區(qū)域接觸釋放。這些藥物組合物典型地包括從大概1％(w/w)至大概95％，優(yōu)選％(w/w)的活性成分以及從99％(w/w)至5％(w/w)的一種藥學(xué)上可接受的賦形劑(例如如上定義的)或此類賦形劑的組合。優(yōu)選地，這些組合物包括從大概20％(w/w)至大概90％(w/w)的活性成分以及從80％(w/w)至10％的一種藥學(xué)上的賦形劑或多種賦形劑的組合。這些藥物組合物包括從大概1％至大概95％、優(yōu)選從大概20％至大概90％的活性成分。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以，例如，處于以下單位劑型，如處于安瓿劑、小瓶劑、栓劑、預(yù)充式注射器劑、糖衣丸、粉劑、片劑或膠囊劑的形式。片劑和膠囊可包含，例如，0-20％崩解劑、0-5％潤滑劑、0-5％助流劑和/或0-99％(w/w)填充劑/或膨脹劑(取決于藥物劑量)。它們還可包含0-10％(w/w)聚合物粘合劑、0-5％(w/w)抗氧化劑、0-5％(w/w)顏料。另外，緩慢釋放片劑典型地包含0-99％(w/w)控制釋放(例如延緩釋放)聚合物(取決于劑量)。該片劑或膠囊的薄膜衣典型地包含0-10％(w/w)聚合物、0-3％(w/w)顏料、和/或0-2％(w/w)增塑劑。腸胃外配制品典型地包含0-20％(w/w)緩沖液、0-50％(w/w)共溶劑、和/或0-99％(w/w)注射用水(wfi)(取決于劑量以及是否凍干的情況)。用于肌內(nèi)積存的配制品還可包含0-99％(w/w)油。這些藥物配制品可能以包含處于單個(gè)包裝(通常是泡罩包裝)的整個(gè)療程的“患者包”呈現(xiàn)給患者。具有化學(xué)式(1)的化合物將普遍地存在于單位劑型中，并且照這樣將典型地包含足夠的化合物以提供一個(gè)所希望水平的生物活性。例如，一種配制品可包含從1納克至2克的活性成分，例如從1納克至2毫克的活性成分。在這些范圍內(nèi)，化合物的具體亞范圍是0.1毫克至2克的活性成分(更常見是從10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)、或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。對于口服組合物，一個(gè)單位劑型可包含從1毫克至2克，更典型地10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。該活性化合物將以足夠達(dá)到所希望的治療效果的量(有效量)來給予需要它的患者，例如人類或動(dòng)物患者。所給予的化合物的精確量可由監(jiān)督醫(yī)生根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序來確定。本申請?zhí)峁┝艘韵马?xiàng)目：項(xiàng)目1.一種具有化學(xué)式(1)的化合物：或其一種鹽，其中：p是0、1或2；x1和x2是飽和的烴基，這些烴基一起包括總共五到九個(gè)碳原子，并且這樣連接在一起以使得以下部分：形成一個(gè)二環(huán)的環(huán)系統(tǒng)；r1是一個(gè)c1-10非芳香族烴基，該非芳香族烴基任選地被一到六個(gè)氟原子取代，并且其中該烴基的一個(gè)或兩個(gè)但不是全部的碳原子可任選地被一個(gè)雜原子替代，該雜原子選自o、n和s及其氧化形式；r2是氫或一個(gè)c1-10非芳香族烴基；或r1和r2與它們附接到其上的氮原子一起形成具有四到九個(gè)環(huán)成員的一個(gè)非芳香族雜環(huán)，其中該雜環(huán)可任選地包含一個(gè)選自o、n和s及其氧化形式的第二雜原子；并且其中該雜環(huán)可任選地被一到六個(gè)選自c1-2烷基、氟、以及氰基的取代基取代；r3是選自氫、鹵素、氰基、羥基、c1-3烷氧基、以及一個(gè)任選地被一到六個(gè)氟原子取代的c1-5非芳香族烴基，并且其中該烴基的一個(gè)或兩個(gè)但不是全部的碳原子可任選地被選自o、n和s的一個(gè)雜原子替代；r4是一個(gè)c1-6非芳香族烴基，該非芳香族烴基任選地被一到六個(gè)氟原子取代，并且其中該烴基的一個(gè)或兩個(gè)但不是全部的碳原子可任選地被一個(gè)雜原子替代，該雜原子選自o、n和s及其氧化形式；并且r5是氟。項(xiàng)目2.根據(jù)項(xiàng)目1所述的化合物，其中r1選自：ο任選地被1到6個(gè)氟原子取代的c1-6烷基；ο任選地被1到6個(gè)氟原子取代的甲氧基-c1-4烷基；οc1-6烷氧基；οc2-6烯基；οc2-6炔基；ο任選地被一個(gè)或兩個(gè)甲基基團(tuán)取代的c3-6環(huán)烷基；οc4-5環(huán)烷基-ch2-，其中該c4-5環(huán)烷基部分任選地被一個(gè)c1-2烷基基團(tuán)取代，并且其中該c4-5環(huán)烷基部分的一個(gè)碳原子可任選地被一個(gè)氧原子替代；ο環(huán)丙基-c1-3烷基；ο環(huán)戊烯基；以及ο甲基-二環(huán)[2.2.2]辛基。項(xiàng)目3.根據(jù)項(xiàng)目1或項(xiàng)目2所述的一種化合物，其中r1是選自2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、叔丁基、2-甲基-丁-2-基、2,3-二甲基丁-2-基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、1-甲基環(huán)丁基、1-甲基環(huán)戊基、1-甲基環(huán)己基、1-甲基環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基-丙-2-基、1-甲基環(huán)丁基甲基和1-乙基-環(huán)丁基甲基基團(tuán)。項(xiàng)目4.根據(jù)項(xiàng)目1至3中任一項(xiàng)所述的一種化合物，其中r2選自氫、甲基、乙基以及異丙基。項(xiàng)目5.根據(jù)項(xiàng)目1至4中任一項(xiàng)所述的一種化合物，其中r3選自氫、氟以及甲氧基。項(xiàng)目6.根據(jù)項(xiàng)目1至5中任一項(xiàng)所述的一種化合物，其中r4選自甲基、乙基、乙炔基以及1-丙炔基。項(xiàng)目7.根據(jù)項(xiàng)目1至6中任一項(xiàng)所述的一種化合物，其中p是0。項(xiàng)目8.根據(jù)項(xiàng)目1至7中任一項(xiàng)所述的一種化合物，其中由以下部分形成的二環(huán)的環(huán)系統(tǒng)：選自：(a)一個(gè)氮雜雙環(huán)-辛烷或氮雜雙環(huán)-壬烷環(huán)系統(tǒng)；(b)一個(gè)2-氮雜-螺[3.4]辛烷或一個(gè)6-氮雜-螺[3.4]辛烷環(huán)系統(tǒng)；以及(c)一個(gè)環(huán)戊烷吡咯烷環(huán)系統(tǒng)。項(xiàng)目9.根據(jù)項(xiàng)目8所述的一種化合物，其中由以下部分形成的二環(huán)的環(huán)系統(tǒng)：選自以下的環(huán)系統(tǒng)ba、bb、bc、ca、cb和da：項(xiàng)目10.根據(jù)項(xiàng)目1所述的化合物，該化合物具有化學(xué)式(3)：其中r1、r3、r4、r5和p是如項(xiàng)目1至7中任一項(xiàng)所定義的；s是0或1并且t是0或1。項(xiàng)目11.根據(jù)項(xiàng)目10所述的一種化合物，其中s＝0并且t＝1。項(xiàng)目12.根據(jù)項(xiàng)目1所述的一種化合物，該化合物選自乙基3-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯、乙基3-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯、乙基3-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-6-羧酸酯、乙基5-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1h)-羧酸酯、乙基2-{4-氟-4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基6-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸酯、丙-2-炔-1-基6-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸酯、乙基2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2s,4r)-2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-(4-{[1-(氟甲基)環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(氟甲基)環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(氟甲基)環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2s,4r)-2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)環(huán)丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基2-(4-{[1-(氟甲基)環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(氟甲基)環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(氟甲基)環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2r,4s)-2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2s,4r)-2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2s,4r)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯。項(xiàng)目13.根據(jù)項(xiàng)目12所述的一種化合物，該化合物選自乙基(2r,4s)-2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(氟甲基)環(huán)丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)環(huán)丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(2,2,2-三氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(氟甲基)環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2r,4s)-2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)環(huán)丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、(1,1,2,2,2-五氘代)乙基(2r,4s)-2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基]氨基甲?；鶀哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯。項(xiàng)目14.根據(jù)項(xiàng)目1至13中任一項(xiàng)所述的一種化合物，用于在醫(yī)藥中使用。項(xiàng)目15.一種藥物組合物，該藥物組合物包括一種如項(xiàng)目1至13中任一項(xiàng)所定義的化合物以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。項(xiàng)目16.根據(jù)項(xiàng)目1至13中任一項(xiàng)所述的一種化合物，具有毒蕈堿的m1受體激動(dòng)劑活性。項(xiàng)目17.如在此處實(shí)施例1.1至1.82、2.1至2.29、3.1以及4.1至4.3中任一項(xiàng)所定義的發(fā)明。項(xiàng)目18.根據(jù)項(xiàng)目1至13所述的一種化合物，用于在治療認(rèn)知障礙或精神病性障礙或在治療或降低急性、慢性、神經(jīng)性、或炎性疼痛的嚴(yán)重度中使用。實(shí)例本發(fā)明現(xiàn)在將參考以下實(shí)例中所述的特定實(shí)施例來說明，但不進(jìn)行限制。實(shí)施例1-32已經(jīng)制備了下表1中所示的實(shí)例1至32的化合物。表3中陳述了它們的nmr和lcms特性和用以制備它們的方法。表2中列出了用于各實(shí)例的起始材料。表1一般方法在不包括制備途徑的情況下，相關(guān)的中間體是可商購的。不經(jīng)進(jìn)一步純化利用商業(yè)試劑。室溫(rt)是指大概20℃-27℃。在布魯克爾(bruker)或日本電子光學(xué)實(shí)驗(yàn)室(jeol)儀器上在400mhz記錄1hnmr譜。以百萬分率(ppm)(即(δ)-值)表示化學(xué)移位值。針對多個(gè)nmr信號(hào)使用以下縮寫：s＝單峰、br＝寬峰、d＝雙重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quint＝五重峰、td＝三雙重峰、tt＝三三重峰、qd＝四雙重峰、ddd＝雙雙雙重峰、ddt＝雙雙三重峰、m＝多重峰。偶合常數(shù)被列為j值，以hz測量。校正nmr和質(zhì)譜法結(jié)果以將背景峰考慮在內(nèi)。色譜法是指使用60-120目硅膠進(jìn)行并在氮?dú)鈮?快速色譜法)條件下生效的柱色譜法。用于監(jiān)測反應(yīng)的tlc是指使用特定的流動(dòng)相和來自默克公司(merck)的硅膠f254作為固定相運(yùn)行的的tlc。微波介導(dǎo)的反應(yīng)是在比奧泰冶(biotage)啟動(dòng)器或cem發(fā)現(xiàn)微波反應(yīng)器中進(jìn)行的。使用如針對詳細(xì)實(shí)驗(yàn)部分中每種化合物指定的電噴射條件，在島津(shimadzu)lc-2010ev、沃特斯(waters)zq-2000、uplc-masssqd-3100或應(yīng)用生物系統(tǒng)(appliedbiosystem)api-2000光譜分析儀上進(jìn)行質(zhì)譜法。典型地在以下條件下進(jìn)行制備型hplc(吉爾松半制備型(gilsonsemi-prep)hplc)：柱：菲羅門(phenomenex)gemininx5μmc18110aaxia(100x30mm)；流動(dòng)相：溶劑a：mecn；溶劑b：包含水性nh3(28％)和5％mecn的0.1或0.2％溶液的水；梯度：于溶劑b中20％至60％的溶劑a經(jīng)14.4min，保持60％溶劑a于溶劑b中持續(xù)1.6min，100％溶劑a持續(xù)1.6min，流速：30ml/min；檢測波長：210nm。典型地使用如針對每種化合物指定的電噴射條件，在以下條件下進(jìn)行l(wèi)cms實(shí)驗(yàn)：方法a和b儀器：沃特斯alliance2795，沃特斯2996pda探測器，micromasszq；柱：沃特斯x-橋c-18，2.5微米，2.1x20mm或菲羅門gemini-nxc-18，3微米，2.0x30mm；梯度[時(shí)間(min)/于c中溶劑d(％)]：方法a：0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95、3.55/2、4.00/2或方法b：0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2；溶劑：溶劑c＝2.5lh2o+2.5ml氨溶液；溶劑d＝2.5lmecn+135mlh2o+2.5ml氨溶液)；注射體積3ul；uv檢測230至400nm；柱溫45℃；流速1.5ml/min。方法c儀器：hp1100，hpdadg1315a探測器，micromasszq；柱：菲羅門gemini-nxc-18，3微米，2.0x30mm；梯度[時(shí)間(min)/于c中溶劑d(％)]：方法c：0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2；溶劑：溶劑c＝2.5lh2o+2.5ml氨溶液；溶劑d＝2.5lmecn+135mlh2o+2.5ml氨溶液)；注射體積3ul；uv檢測230至400nm；柱溫45℃；流速1.5ml/min。方法d儀器：沃特斯alliance2795，沃特斯2996pda探測器，micromasszq；柱：沃特斯x-橋c-18，2.5微米，2.1x20μm，流速1.0ml/min；注射體積5μl；5％-95％乙腈:水+0.1％氫氧化銨。方法e儀器：沃特斯2695alliance，micromasszq，2996pda和瓦里安(varian)385-lcelsd，柱：x橋c183x100mmx3.5μm，流速1ml/min；注射體積20μl，5％-95％乙腈:水+2％甲酸在以下條件下運(yùn)行g(shù)c實(shí)驗(yàn)：方法f儀器：安捷倫(agilent)6890，cp選擇624柱；注入200℃，10psih2；檢測250℃，25ml/minh2，400ml/min空氣；烘箱35℃(2min)8℃/min至130℃(4.1min)方法g儀器：安捷倫(agilent)6890，cp選擇624柱；注射200℃，10psih2；檢測250℃，25ml/minh2，400ml/min空氣；烘箱35℃(2min)4℃/min至130℃(5.75min)以如下版式給出實(shí)驗(yàn)部分中的gc數(shù)據(jù)：運(yùn)行時(shí)間、保留時(shí)間、百分比峰面積?？s寫d＝天dcm＝二氯甲烷dipea＝二異丙基乙胺dmf＝二甲基甲酰胺dmso＝二甲亞砜es＝電噴射電離作用etoac＝乙酸乙酯h＝小時(shí)hplc＝高效液相色譜lc＝液相色譜mecn＝乙腈meoh＝甲醇min＝分鐘ms＝質(zhì)譜法nmr＝核磁共振rt＝室溫sat.＝飽和的sol.＝溶液stab＝三乙酰氧基硼氫化鈉thf＝四氫呋喃tlc＝薄層層析前綴n-、s-、i-、t-和tert-具有其通常的意義：正、仲、異、以及叔。通用合成程序：途徑a如由實(shí)例1異構(gòu)體1，乙基3-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制備例示的，用于通過stab還原胺化和hatu偶合制備酰胺的典型程序在室溫下，將乙基哌啶-4-羧酸酯(0.797g，0.78ml，5.07mmol)和n-乙氧基羰基去甲托品酮(1.00g，5.07mmol)溶解于dcm(30ml)中，并添加異丙氧基鈦(1.59g，1.7ml，5.58mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5h。添加stab(2.15g，10.14mmol)和乙酸(0.2ml)，并且將該反應(yīng)混合物在室溫下在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。將該反應(yīng)混合物通過添加水(4ml)淬滅，并且用dcm稀釋，然后通過硅藻土墊過濾。將該濾液用飽和nahco3溶液、飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil50g，40-63μm，50ml/min，梯度2％至4.5％meoh于dcm中])，以給出乙基3-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯，為多種異構(gòu)體的可分離的混合物。呈淺黃色油狀的異構(gòu)體1(0.549g，32％)和呈淺黃色油狀的異構(gòu)體2(0.137g，8％)。lcms(方法a)：異構(gòu)體1m/z339(m+h)+(es+)，在1.78min，無uv活性的。lcms(方法a)：異構(gòu)體2m/z339(m+h)+(es+)，在1.68min，無uv活性的。在室溫下，將乙基3-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.549g，1.62mmol)的異構(gòu)體1溶解于thf(10ml)中，并添加1mlioh溶液(1.62ml)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。將ph通過添加濃鹽酸仔細(xì)調(diào)節(jié)到ph6，將這些溶劑在真空下去除，以給出呈灰白色固體狀的1-[8-(乙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]哌啶-4-羧酸(0.50g，100％)。lcms(方法a)：m/z311(m+h)+(es+)，在0.1min，無uv活性的將1-[8-(乙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]哌啶-4-羧酸(0.50g，假定的1.62mmol)溶解于dmf(8ml)中，并添加(1-甲基環(huán)丁基)胺鹽酸鹽(0.295g，2.44mmol)、hatu(0.926g，2.44mmol)和dipea(1.05g，1.41ml，8.12mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60h并且將這些溶劑在真空下去除。將該殘余物在dcm和飽和nahco3溶液之間分配，并將該有機(jī)層用飽和nacl溶液洗滌并穿過一個(gè)相分離柱。將該有機(jī)濾液的溶劑在真空下去除，并且將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil25g，40-63μm，25ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以給出呈淺黃色膠狀的乙基3-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯異構(gòu)體1(0.208g，34％)。表3中數(shù)據(jù)途徑b如由實(shí)例5異構(gòu)體1，乙基3-{4-甲氧基-4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制備例示的，用于通過nacnbh3還原胺化和hatu偶合制備酰胺的典型程序?qū)?-甲氧基哌啶-4-羧酸甲基酯鹽酸鹽(0.500g，2.38mmol)溶解于甲醇(2ml)中，并且用最少量水中的k2co3(0.329g，2.38mmol)處理以脫鹽。將該混合物在真空下濃縮，并用甲苯共沸至干燥。將該殘余物和n-乙氧基羰基去甲托品酮(0.470g，2.39mmol)溶解于甲醇(20ml)中，并添加氯化鋅(0.975g，7.15mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障略?0℃攪拌2h，然后冷卻至室溫。添加nacnbh3(0.299g，4.77mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略?0℃攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且將這些溶劑在真空下去除，將該殘余物用dcm稀釋，并且用飽和nahco3溶液處理，將所得到的多相混合物通過硅藻土墊過濾，并且將該濾液用飽和nahco3溶液、飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil25g，40-63μm，50ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以給出乙基3-[4-甲氧基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯，為多種異構(gòu)體的可分離的混合物。呈淡黃色油狀的異構(gòu)體1(0.097g，12％)和呈淡黃色油狀的異構(gòu)體2(0.022g，2.5％)。lcms(方法a)：異構(gòu)體1m/z355(m+h)+(es+)，在1.47-1.50min，無uv活性的。lcms(方法a)：異構(gòu)體2m/z355(m+h)+(es+)，在1.47min，無uv活性的。在室溫下，將乙基3-[4-甲氧基-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.097g，0.27mmol)的異構(gòu)體1溶解于thf(5ml)中，并添加1mlioh溶液(0.3ml)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌7天。將ph通過添加濃鹽酸仔細(xì)調(diào)節(jié)到ph6，將這些溶劑在真空下去除，以給出呈灰白色固體狀的1-[8-(乙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-4-甲氧基哌啶-4-羧酸(0.093g，100％)。lcms(方法a)：m/z341(m+h)+(es+)，在0.83min，無uv活性的。將1-[8-(乙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-4-甲氧基哌啶-4-羧酸(0.093g，假定的0.27mmol)溶解于dmf(5ml)中，并添加(1-甲基環(huán)丁基)胺鹽酸鹽(0.05g，0.411mmol)、hatu(0.156g，0.41mmol)和dipea(0.177g，0.24ml，1.37mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60h并且將這些溶劑在真空下去除。將該殘余物在dcm和飽和nahco3溶液之間分配，并將該有機(jī)層用飽和nacl溶液洗滌，并干燥(mgso4)。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil10g，40-63μm，25ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以給出呈淡黃色膠狀的乙基3-{4-甲氧基-4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯異構(gòu)體1(0.028g，25％)。表3中數(shù)據(jù)途徑c如由實(shí)例9，乙基2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯的制備例示的，用于通過氯甲酸鹽偶合制備氨基甲酸酯的典型程序在室溫下，將乙基哌啶-4-羧酸酯(0.35g，0.32ml，2.22mmol)和6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸，2-氧代-，1,1-二甲基乙基酯(0.500g，2.22mmol)溶解于dcm(20ml)中，并添加異丙氧基鈦(4.12g，4.40ml，14.5mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。添加stab(0.694g，0.72ml，2.44mmol)和乙酸(0.05ml)，并且將該反應(yīng)混合物在室溫下在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。將該反應(yīng)混合物通過添加飽和nahco3溶液(5ml)淬滅并且攪拌5分鐘。將該反應(yīng)混合物用dcm進(jìn)行稀釋并且通過硅藻土墊過濾。將該濾液分離并用飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil50g，40-63μm，50ml/min，梯度0％至5％meoh于dcm中])，以給出呈淡黃色油狀的叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.739g，90.9％)。lcms(方法a)：m/z367(m+h)+(es+)，在1.94/1.99min，無uv活性的在室溫下，將叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.739g，2.02mmol)溶解于thf(10ml)中，并添加1mlioh溶液(2.02ml)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物通過添加1mhcl溶液調(diào)節(jié)到ph5，并將溶劑在真空下去除，以給出1-[6-(叔丁氧基羰基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸，將其不加工用在隨后的反應(yīng)中。lcms(方法a)：m/z339(m+h)+(es+)，在0.12min，無uv活性的將1-[6-(叔丁氧基羰基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸溶解于dmf(5ml)中，并添加(1-甲基環(huán)丁基)胺鹽酸鹽(0.37g，3.03mmol)、hatu(0.844g，2.22mmol)和dipea(1.305g，10.1mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢柽^夜。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物在dcm與飽和nahco3溶液之間分配，將有機(jī)層用飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil50g，40-63μm，50ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以給出呈白色泡沫狀的叔丁基2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.627g，76.7％)。lcms(方法a)：m/z406(m+h)+(es+)，在1.81min，無uv活性的將叔丁基2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.627g，1.55mmol)溶解于dcm(8ml)，并添加tfa(2ml)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢柽^夜，然后將這些溶劑在真空下去除，以給出呈深黃色油狀的1-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-n-(1-甲基環(huán)丁基)哌啶-4-羧酰胺三氟乙酸，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。將該殘余物溶解于dcm(10ml)中，并添加net3(0.49g，0.65ml，4.64mmol)和氯甲酸乙酯(0.25mg，0.18ml，0.57mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢柽^夜。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物在dcm與飽和nahco3溶液之間分配，將有機(jī)層用飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil10g，40-63μm，12ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以給出呈黃色膠狀的乙基2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.04g，13％)，為非對映異構(gòu)體的混合物。表3中數(shù)據(jù)途徑d如由實(shí)例9異構(gòu)體2，乙基2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯的制備例示的，用于制備單一非對映異構(gòu)體，隨后進(jìn)行氯甲酸鹽偶合的典型程序?qū)?-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸，2-氧代-，1,1-二甲基乙基酯(3.00g，13.33mmol)還原為該醇，在甲磺?；瘲l件下反應(yīng)，并將所得到的非對映異構(gòu)體根據(jù)專利wo2010/089510中詳述的信息分離，以產(chǎn)生呈白色結(jié)晶固體狀的叔丁基2-[(甲基磺?；?氧基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯異構(gòu)體1(1.79g，44％經(jīng)兩個(gè)步驟)和呈白色結(jié)晶固體狀的異構(gòu)體2(0.965g，24％經(jīng)兩個(gè)步驟)。lcms(方法b)：異構(gòu)體1；m/z306(m+h)+(es+)，在3.36min，無uv活性的lcms(方法b)：異構(gòu)體2；m/z306(m+h)+(es+)，在3.39min，無uv活性的叔丁基2-[(甲基磺?；?氧基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯異構(gòu)體1(1.79g，5.73mmol)和異煙酸乙酯(4.49g，28.62mmol)一起加熱到65℃持續(xù)5天。將該反應(yīng)混合物在真空下減少體積，并且將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil100g，40-63μm，50ml/min，梯度1％至4.5％meoh于dcm中])，以給出呈黃色油狀的叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.264g，12.5％)。lcms(方法a)：m/z367(m+h)+(es+)，在1.97min，無uv活性的。將叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.080g，0.22mmol)在室溫下于dcm(10ml)中進(jìn)行攪拌，并且用4mhcl/二噁烷(1ml)處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物在真空中濃縮，以給出一種黃色固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。將該殘余物溶解于dcm(10ml)中，并添加net3(0.066g，0.1ml，0.66mmol)和氯甲酸乙酯(0.036g，0.03ml，0.32mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢柽^夜。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物在dcm與飽和nahco3溶液之間分配，將有機(jī)層用飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil10g，40-63μm，12ml/min，梯度0％至8％meoh于dcm中])，以給出呈琥珀色油狀的乙基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.069g，93％)。lcms(方法a)：m/z339(m+h)+(es+)，在1.71min，無uv活性的。在室溫下，將乙基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.069g，0.20mmol)溶解于thf(4ml)中，并添加1mlioh溶液(0.31ml)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過周末。將該反應(yīng)混合物通過添加1mhcl溶液調(diào)節(jié)到ph5，并將溶劑在真空下去除，以給出1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。lcms(方法a)：m/z311(m+h)+(es+)，在0.10min，無uv活性的。將1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸(0.368g，1.10mmol)溶解于dmf(8ml)中，并添加(1-甲基環(huán)丁基)胺鹽酸鹽(0.200g，1.64mmol)、hatu(0.458g，1.21mmol)和dipea(0.708g，5.45mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢柽^夜。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物在dcm與飽和nahco3溶液之間分配，將有機(jī)層用飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil25g，40-63μm，12ml/min，梯度1％至8％meoh于dcm中])，以給出呈白色泡沫狀的乙基2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯異構(gòu)體2(0.147g，35.5％)。表3中數(shù)據(jù)途徑e如由實(shí)例11，乙基2-{4-氟-4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯的制備例示的，用于通過nacnbh3還原胺化和酰氯偶合制備酰胺的典型程序?qū)⒁一?4-氟哌啶-4-羧酸酯鹽酸鹽(0.376g，1.77mmol)溶解于甲醇(5ml)中，并且用最少量水中的k2co3(0.244g，1.77mmol)處理以脫鹽。將該混合物在真空下濃縮，并用甲苯共沸至干燥。將該殘余物溶解于甲醇(10ml)中，并添加氯化鋅(0.969g，7.11mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障略?0℃攪拌2h，然后冷卻至室溫。添加nacnbh3(0.222g，3.54mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略?0℃攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且將這些溶劑在真空下去除，將該殘余物用dcm稀釋，并且用飽和nahco3溶液處理，將所得到的多相混合物通過硅藻土墊過濾，并且將該濾液用飽和nahco3溶液、飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil25g，40-63μm，50ml/min，梯度1％至9％meoh于dcm中])，以給出呈無色油狀的叔丁基2-[4-氟-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.300g，46％)。lcms(方法a)：m/z371(m+h)+(es+)，在1.79和1.82min，無uv活性的。在這些反應(yīng)條件下發(fā)生酯基轉(zhuǎn)移。將叔丁基2-[4-氟-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.300g，0.81mmol)溶解于dcm(4ml)，并添加tfa(1ml)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢柽^夜，然后將這些溶劑在真空下去除，以給出呈深黃色油狀的乙基1-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-4-氟哌啶-4-羧酸酯三氟乙酸，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。將該殘余物在室溫下溶解于dcm(8ml)中。添加net3(0.246g，0.34ml，2.43mmol)和氯甲酸乙酯(0.176g，0.16ml，1.62mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)混合物在dcm和飽和nahco3溶液之間分配，將有機(jī)層用飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil10g，40-63μm，12ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以給出呈淡黃色油狀的乙基2-[4-氟-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.440g，158％不純的)。lcms(方法a)：m/z343(m+h)+(es+)，在1.56和1.59min，無uv活性的。在室溫下，將乙基2-[4-氟-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(假定的0.81mmol)溶解于thf(5ml)中，并添加1mlioh溶液(0.81ml)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。將ph通過添加濃鹽酸仔細(xì)調(diào)節(jié)到ph6，將這些溶劑在真空下去除，以給出呈灰白色固體狀的1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-4-氟哌啶-4-羧酸，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。lcms(方法a)：m/z329(m+h)+(es+)，在0.79和0.86min，無uv活性的。將粗的1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基]-4-氟哌啶-4-羧酸懸浮于亞硫酰氯(3ml)中，并將該反應(yīng)在90℃攪拌2h。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮。將該殘余物溶解于dcm(5ml)中，并添加(1-甲基環(huán)丁基)胺鹽酸鹽(0.196g，1.62mmol)和dipea(0.523g，0.71ml，4.05mmol)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物在dcm和飽和nahco3溶液之間分配，將有機(jī)層用飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil25g，40-63μm，12ml/min，梯度0％至6％meoh于dcm中])，以給出呈淡黃色膠狀的乙基2-{4-氟-4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.09g，28％)，為非對映異構(gòu)體的混合物。表3中數(shù)據(jù)途徑f如由實(shí)例14，乙基2-[4-(叔丁基氨基甲?；?哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯的制備例示的，用于制備酰胺，隨后進(jìn)行氯甲酸鹽偶合的典型程序在室溫下，將乙基哌啶-4-羧酸酯(0.35g，0.32ml，2.22mmol)和6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸，2-氧代-，1,1-二甲基乙基酯(0.500g，2.22mmol)溶解于dcm(20ml)中，并添加異丙氧基鈦(4.12g，4.40ml，14.5mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。添加stab(0.694g，0.72ml，2.44mmol)和乙酸(0.05ml)，并且將該反應(yīng)混合物在室溫下在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。將該反應(yīng)混合物通過添加飽和nahco3溶液(5ml)淬滅并且攪拌5分鐘。將該反應(yīng)混合物用dcm進(jìn)行稀釋并且通過硅藻土墊過濾。將該濾液分離并用飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil50g，40-63μm，50ml/min，梯度0％至5％meoh于dcm中])，以給出呈淡黃色油狀的叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.739g，90.9％)。lcms(方法a)：m/z367(m+h)+(es+)，在1.94/1.99min，無uv活性的在室溫下，將叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.739g，2.02mmol)溶解于thf(10ml)中，并添加1mlioh溶液(2.02ml)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物通過添加1mhcl溶液調(diào)節(jié)到ph5，并將溶劑在真空下去除，以給出1-[6-(叔丁氧基羰基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸，將其不加工用在隨后的反應(yīng)中。lcms(方法a)：m/z339(m+h)+(es+)，在0.12min，無uv活性的將1-[6-(叔丁氧基羰基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸溶解于dmf(2ml)中，并添加叔-丁胺(0.087g，1.20mmol)、hatu(0.227g，0.60mmol)和dipea(0.193g，1.50mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢柽^夜。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物在dcm與飽和nahco3溶液之間分配，將有機(jī)層用飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil10g，40-63μm，12ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以給出呈黃色油狀的叔丁基-2-[4-(叔丁基氨基甲?；?哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.071g，60.5％)。lcms(方法a)：m/z394(m+h)+(es+)，在1.79min，無uv活性的將叔丁基-2-[4-(叔丁基氨基甲?；?哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.627g，1.55mmol)溶解于dcm(4ml)，并添加tfa(1ml)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢柽^夜，然后將這些溶劑在真空下去除，以給出呈油狀的1-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-n-叔丁基哌啶-4-羧酰胺三氟乙酸(1:2)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。將該殘余物溶解于dcm(8ml)中，并添加net3(0.056g，0.08ml，0.54mmol)和氯甲酸乙酯(0.024mg，0.02ml，0.22mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢柽^夜。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物在dcm與飽和nahco3溶液之間分配，將有機(jī)層用飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil10g，40-63μm，12ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以給出呈灰白色固體狀的乙基2-[4-(叔丁基氨基甲?；?哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.027g，41％)，為非對映異構(gòu)體的混合物。表3中數(shù)據(jù)途徑g如由實(shí)例13，乙基2-{4-[(2-甲基丙基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯的制備例示的，用于通過酰胺偶合制備氨基甲酸酯的替代程序在室溫下，將乙基哌啶-4-羧酸酯(0.35g，0.32ml，2.22mmol)和6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸，2-氧代-，1,1-二甲基乙基酯(0.500g，2.22mmol)溶解于dcm(20ml)中，并添加異丙氧基鈦(4.12g，4.40ml，14.5mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。添加stab(0.694g，0.72ml，2.44mmol)和乙酸(0.05ml)，并且將該反應(yīng)混合物在室溫下在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。將該反應(yīng)混合物通過添加飽和nahco3溶液(5ml)淬滅并且攪拌5分鐘。將該反應(yīng)混合物用dcm進(jìn)行稀釋并且通過硅藻土墊過濾。將該濾液分離并用飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil50g，40-63μm，50ml/min，梯度0％至5％meoh于dcm中])，以給出呈淡黃色油狀的叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.739g，90.9％)。lcms(方法a)：m/z367(m+h)+(es+)，在1.94/1.99min，無uv活性的將叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(3.00g，8.20mmol)溶解于dcm(40ml)中，并在室溫下用4mhcl于二噁烷(10ml)中攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，以給出呈淡粉色固體狀的乙基1-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)哌啶-4-羧酸酯三氟乙酸(1:2)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用在下一步驟中。將乙基1-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)哌啶-4-羧酸酯三氟乙酸(1:2)殘余物溶解于dcm(40ml)中，并添加net3(2.49g，3.42ml，24.6mmol)和氯甲酸乙酯(1.07g，0.93ml，9.84mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢柽^夜。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物在dcm與飽和nahco3溶液之間分配，將有機(jī)層用飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil50g，40-63μm，50ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以給出呈橘色油狀的乙基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(2.474g，89％)。lcms(方法a)：m/z339(m+h)+(es+)，在1.67/1.71min，無uv活性的。在室溫下，將乙基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(2.474g，7.32mmol)溶解于thf(25ml)中，并添加1mlioh溶液(7.32ml)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過周末。將該反應(yīng)混合物通過添加1mhcl溶液調(diào)節(jié)到ph5，并將溶劑在真空下去除，以給出1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。lcms(方法a)：m/z311(m+h)+(es+)，在0.85/0.91min，無uv活性的。將1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸(0.200g，0.65mmol)溶解于dmf(5ml)中，添加異丁胺(0.071g，0.97mmol)、hatu(0.270g，0.71mmol)和dipea(0.417g，3.23mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢柽^夜。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物在dcm與飽和nahco3溶液之間分配，將有機(jī)層用飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil25g，40-63μm，12ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以給出呈淡黃色膠狀的乙基2-{4-[(2-甲基丙基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.089g，37.7％)，為非對映異構(gòu)體的混合物。表3中數(shù)據(jù)途徑h如由實(shí)例25，(2,2,2-三氘代)乙基2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯的制備例示的，用于通過對硝基苯基氨基甲酸酯活化制備氨基甲酸酯的替代程序在室溫下，將乙基哌啶-4-羧酸酯(0.35g，0.32ml，2.22mmol)和6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸，2-氧代-，1,1-二甲基乙基酯(0.500g，2.22mmol)溶解于dcm(20ml)中，并添加異丙氧基鈦(4.12g，4.40ml，14.5mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。添加stab(0.694g，0.72ml，2.44mmol)和乙酸(0.05ml)，并且將該反應(yīng)混合物在室溫下在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。將該反應(yīng)混合物通過添加飽和nahco3溶液(5ml)淬滅并且攪拌5分鐘。將該反應(yīng)混合物用dcm進(jìn)行稀釋并且通過硅藻土墊過濾。將該濾液分離并用飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil50g，40-63μm，50ml/min，梯度0％至5％meoh于dcm中])，以給出呈淡黃色油狀的叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.739g，90.9％)。lcms(方法a)：m/z367(m+h)+(es+)，在1.94/1.99min，無uv活性的在室溫下，將叔丁基2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.739g，2.02mmol)溶解于thf(10ml)中，并添加1mlioh溶液(2.02ml)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物通過添加1mhcl溶液調(diào)節(jié)到ph5，并將溶劑在真空下去除，以給出1-[6-(叔丁氧基羰基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸，將其不加工用在隨后的反應(yīng)中。lcms(方法a)：m/z339(m+h)+(es+)，在0.12min，無uv活性的將1-[6-(叔丁氧基羰基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-羧酸溶解于dmf(5ml)中，并添加(1-甲基環(huán)丁基)胺鹽酸鹽(0.37g，3.03mmol)、hatu(0.844g，2.22mmol)和dipea(1.305g，10.1mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢柽^夜。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物在dcm與飽和nahco3溶液之間分配，將有機(jī)層用飽和nacl溶液洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil50g，40-63μm，50ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以給出呈白色泡沫狀的叔丁基2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.627g，76.7％)。lcms(方法a)：m/z406(m+h)+(es+)，在1.81min，無uv活性的將叔丁基2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.747g，1.84mmol)溶解于dcm(8ml)，并添加tfa(2ml)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢柽^夜，然后將這些溶劑在真空下去除，以給出呈深黃色油狀的1-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-n-(1-甲基環(huán)丁基)哌啶-4-羧酰胺三氟乙酸，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。將該殘余物溶解于dcm(10ml)中，并添加net3(0.56g，0.77ml，5.52mmol)和4-硝基苯基氯甲酸鹽(0.555g，2.76mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢柽^夜。將這些溶劑在真空下去除，并且將該殘余物在dcm(15ml)與1nnaoh溶液(15ml)之間分配。將該水層用dcm(4x20ml)萃取，經(jīng)mgso4干燥，并且將該溶劑蒸發(fā)。將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行半純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil25g，40-63μm，25ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以給出呈黃色膠狀的4-硝基苯基2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.60g，69％)，為非對映異構(gòu)體的混合物。lcms(方法c)：m/z471(m+h)+(es+)，在4.60min，有uv活性的。將乙醇-2,2,2-d3(0.186g，0.22ml，3.78mmol)溶解于thf(12.6ml)中并冷卻至0℃。添加氫化鈉(0.202g，5.044mmol)，并攪拌1h。添加溶解于thf(12.6ml)中的4-硝基苯基2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.600g，1.26mmol)，并且將該混合物在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。將該混合物在etoac(30ml)和水(30ml)之間分配。將該水層用etoac(4x30ml)萃取，經(jīng)mgso4干燥，并且將該溶劑蒸發(fā)。將該殘余物通過柱色譜法進(jìn)行半純化(正常相，[比奧泰冶snap柱體kp-sil25g，40-63μm，25ml/min，梯度0％至10％meoh于dcm中])，以給出呈黃色膠狀的乙基-2,2,2-d32-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(0.240g，50％)，為非對映異構(gòu)體的混合物。通過制備型hplc實(shí)現(xiàn)對非對映異構(gòu)體的分離，以給出呈灰白色膠狀的(2,2,2-三氘代)乙基2-{4-[(1-甲基環(huán)丁基)氨基甲?；鵠哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯異構(gòu)體1(0.094g，39％)和呈灰白色膠狀的異構(gòu)體2(0.085g，35％)。表3中數(shù)據(jù)中間體的合成：途徑i如由中間體19，1-(1,1,1-三氘代甲基)環(huán)丁-1-胺鹽酸鹽的制備例示的，用于制備胺的典型程序?qū)㈡V(2.67g，110mmol)在適配有溫度計(jì)和滴液漏斗的三頸燒瓶中于干醚中進(jìn)行攪拌。將于二乙醚(40ml)中的1,1,1-三氘代甲基碘化物(6.24ml，100mmol)填充到該滴液漏斗中，并且將碘的小型晶體添加到該鎂懸浮液中。將該鎂懸浮液短暫加熱直至碘染色驅(qū)散，然而逐滴添加1,1,1-三氘代甲基碘化物溶液(引起稍微放熱)。一旦完成該添加，將該混合物加溫至32℃持續(xù)30min，然后冷卻至0℃。將環(huán)丁酮(5ml，67mmol)溶解于二乙醚(20ml)中，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。將該溶液逐滴添加到該反應(yīng)混合物中，保持溫度<15℃，然后允許達(dá)到室溫過夜。將該混合物在水性氯化銨(100ml)和二乙醚(100ml)之間分配，并用醚再萃取4次。將該有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并且濃縮(250毫巴，40℃)，以給出一種黃色油(5.9g，75％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:1.41-1.52(1h,m),1.60-1.81(2h,m),1.95-2.06(4h,m)。將氯乙腈(21.6ml，340mmol)添加到1-(1,1,1-三氘代甲基)環(huán)丁-1-醇(10.14g，113.7mmol)和乙酸(3.1ml)的溶液中。將該混合物冷卻到0℃，并且逐滴添加濃硫酸(18.3ml)。一旦完成該添加，允許該溶液達(dá)到室溫并且攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)傾倒在冰/水(200ml)中，并且用二氯甲烷(3x150ml)萃取。將各有機(jī)層合并，用水性碳酸鈉溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，以給出一種黃色油。將該油與甲苯共沸，以給出一種米色固體(19.7g，105％)，將其不經(jīng)純化直接使用。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:1.79-1.90(2h,m),1.99-2.06(2h,m),2.23-2.32(2h,m),3.94(2h,s),6.59(1h,bs)。將2-氯-n-(1-(1,1,1-三氘代甲基)環(huán)丁基)乙酰胺(10g，60.7mmol)和硫脲(5.69g，74.8mmol)于乙醇(45ml)和乙酸(6.1ml)中的溶液回流過夜。允許將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮到大概22ml。將該混合物添加到水(45ml)中并過濾以去除沉淀。將該濾液用二乙醚(100ml，丟棄)洗滌，然后用naoh(水性)堿化至ph13。將該堿性層用二氯甲烷(4x100ml)萃取，合并&經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮(200毫巴，40℃)，以給出一種黃色油(2.08g)。將該油溶解于二乙醚(80ml)中并攪拌，同時(shí)逐滴添加于二乙醚(17ml，2m)中的hcl。將所得到的沉淀進(jìn)行過濾，用二乙醚洗滌，然后在真空下在40℃干燥，以給出1-(1,1,1-三氘代甲基)環(huán)丁-1-胺鹽酸鹽(2.35g，31％)。1hnmr(300mhz,d2o)δ:1.79-1.89(2h,m),1.98-2.03(2h,m),2.15-2.25(2h,m)。13cnmr(300mhz,d2o)δ:13.0,22.5(m),32.0,54.0。途徑j(luò)如由中間體20，1-(氟甲基)環(huán)丁-1-胺鹽酸鹽的制備例示的，用于制備胺的典型程序在氬氣下在室溫，向(甲基亞磺?；?苯(23.0g，164mmol)于氯仿(80ml)中的攪拌溶液中逐滴添加三氟化二乙氨基硫(43.0ml，328mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌2天，然后在60℃攪拌過夜。在0℃，將該混合物逐滴添加到飽和水性碳酸氫鈉的攪拌溶液中，然后用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并且濃縮以給出呈黃色油狀的(氟甲基)(苯基)硫烷(20.0g，86％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:5.64(s,1h),5.81(s,1h),7.38-7.24(m,3h),7.53-7.46(m,2h)。在0℃，向(氟甲基)(苯基)硫烷(20.0g，140mmol)于二氯甲烷(300ml)中的攪拌溶液中分部分地添加間-氯過氧苯甲酸(84.0g，475mmol)。允許該反應(yīng)混合物緩慢升溫到室溫并且將其攪拌過夜。在0℃，將該混合物傾倒在飽和水性碳酸氫鈉的攪拌溶液中，然后用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，以給出一種黃色油。將該殘余物通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化(洗脫液：庚烷:乙酸乙酯，9:1至4:1)，以給出呈黃色油狀的((氟甲基)磺?；?苯(22.9g，93％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:5.05(s,1h),7.63(t,2h),7.73(t,1h),7.97(d,2h)。將乙醇鈦(iv)(22.4ml，107mmol)和環(huán)丁酮(5.37ml，71.0mmol)于四氫呋喃(120ml)中的混合物攪拌10分鐘。添加叔丁烷亞磺酰胺(7.17g，59.0mmol)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將該混合物濃縮并且將該殘余物溶解在乙酸乙酯中。將該溶液用飽和的水性碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，以給出呈淡黃色油狀的n-環(huán)亞丁基-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(9.51g，77％)，將其不經(jīng)純化直接使用。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:1.18(s,9h),2.12-1.97(m,2h),3.10-3.00(m,2h),3.29-3.11(m,1h),3.52-3.37(m,1h)。lcms(方法d)：m/z174(m+h)+(es+)，在1.10min。在氬氣下在-78℃向((氟甲基)磺?；?苯(5.0g，28.7mmol)于四氫呋喃(100ml)中的攪拌溶液中添加n-丁基鋰(18.0ml，28.7mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌40分鐘。在-78℃，將n-環(huán)亞丁基-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(3.23g，18.7mmol)添加到該混合物中，并且允許將該反應(yīng)混合物緩慢加溫至室溫并攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物通過添加水淬滅并且用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，以獲得一種棕色油。將該殘余物通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化(洗脫液：庚烷:乙酸乙酯，3:2至2:3)，以給出呈黃色油狀的n-(1-(氟(苯基磺?；?甲基)環(huán)丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(3.00g，33％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:1.27(s,9h),1.96-1.82(m,1h),2.14-2.00(m,2h),2.38-2.26(m,1h),2.59-2.43(m,1h),2.91-2.76(m,1h),5.04(s,1h),5.53-5.55(m,1h),7.52-7.55(m,2h),7.62-7.65(m,1h),7.93-7.95(m,2h)。lcms(方法d)：m/z348(m+h)+(es+)，在1.54min。向n-(1-(氟(苯基磺?；?甲基)環(huán)丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.50g，4.32mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(270ml)中的攪拌溶液中添加乙酸鈉(22.6g，276mmol)于乙酸(34.6ml)中的緩沖溶液，并且將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。添加鎂屑(6.92g，289mmol)，并且在65℃下將該混合物攪拌24小時(shí)。將該混合物用水和飽和的水性碳酸氫鈉處理并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，以給出一種黃色油。將該殘余物通過快速柱色譜法在二氧化硅上純化(洗脫液：庚烷:乙酸乙酯，1:1至0:1)，以給出呈淡黃色油狀的n-(1-(氟甲基)環(huán)丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(560mg，53％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:1.20(s,9h),1.99-1.68(m,2h),3.62(brs,1h),4.36-4.38(m,1h),4.52-4.54(m,1h)。在氬氣下在0℃，向n-(1-(氟甲基)環(huán)丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.50g，7.23mmol)于甲醇(20ml)中的攪拌溶液中添加鹽酸(20ml，7.23mmol，4m于二噁烷中)，并且允許將該反應(yīng)混合物加溫至室溫并攪拌1小時(shí)。將該混合物濃縮，并且將該粗產(chǎn)物在二乙醚和叔丁基甲醚中研磨，以給出所希望的產(chǎn)物1-(氟甲基)環(huán)丁-1-胺鹽酸鹽(0.90g，90％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:1.92-1.76(m,2h),2.09-1.93(m,2h),2.36-2.16(m,2h),4.54(s,1h),4.70(s,1h),8.68(brs,2h)。lcms(方法d)：m/z104(m+h)+(es+)，在1.31min。途徑k如由中間體21，1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁-1-胺鹽酸鹽的制備例示的，用于制備胺的典型程序?qū)⒂诙燃淄?825ml)中的丙二酸-d4(165g，1.53mol)、硫酸-d2(5.0ml)和甲(醇-d)(330ml)在室溫?cái)嚢?天。添加氧化氘(100ml)并且分離各相。將水相用二氯甲烷(100ml)重萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，以給出一種無色油。將該殘余物通過蒸餾純化(bp：105℃，以25mmhg)，以給出所希望的產(chǎn)物，呈無色油狀的2,2-二氘代-丙二酸二甲基酯(161g，79％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:3.76(s,6h)。13cnmr(300mhz,cdcl3)δ:40.7,52.6,167.0。gc(方法f)：20min，在11.91min，99.65％。將該反應(yīng)以2批、80.5g進(jìn)行。在氬氣下，將氘化鋰鋁(40.0g，0.90mol)分部分地添加到無水四氫呋喃(1.0l)中并冷卻至0℃。緩慢添加于無水四氫呋喃(300ml)中的2,2-二氘代-丙二酸二甲基酯(80.5g，0.60mol)，保持溫度低于35℃，并且將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。謹(jǐn)慎添加水(40ml)、隨后添加氫氧化鈉(40ml，15％水性溶液)、然后添加另外的水(120ml)，并且將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將該混合物通過硅藻土過濾，用四氫呋喃:甲醇(1:3，1.0l)洗滌，并且將該濾液濃縮，以給出一種粗殘余物(76.0g)。將該鋁鹽懸浮于乙酸乙酯:甲醇(2:1，3.0l)中，攪拌1小時(shí)，過濾，并且將該濾液濃縮，以給出另外一批的粗殘余物(126g)。將這兩份殘余物合并并通過蒸餾純化，以給出所希望的產(chǎn)物1,1,2,2,3,3-六氘代-丙烷-1,3-二醇(56.0g，57％)。13cnmr(300mhz,cdcl3)δ:35.1,57.6,171.0gc(方法f)：20min，在10.96min，99.22％。將該反應(yīng)以2批進(jìn)行。將n-溴代琥珀酰亞胺(196g，1.10mol)分部分地添加到1,1,2,2,3,3-六氘代-丙烷-1,3-二醇(28.0g，0.368mol)和三苯基膦(289g，1.10mol)于乙腈(500ml)和二氯甲烷(500ml)中的溶液中，保持溫度低于35℃。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。添加己烷(1l)，并且將分離各層，并用己烷(400ml)重萃取。將合并的己烷層用氫氧化鈉(250ml，2m)、然后用飽和的水性亞硫酸鈉(200ml)、鹽水(200ml)進(jìn)行洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并且濃縮。將該殘余物用庚烷研磨并且通過過濾去除固體。將該濾液濃縮，并且將該殘余物用庚烷第二次研磨。通過過濾去除固體，并且將濾液從每批中濃縮，以給出粗產(chǎn)物(分別是44.0g和34.0g)。將合并的殘余物通過蒸餾純化，以給出1,1,2,2,3,3-六氘代-1,3-二溴丙烷(44.0g，62％)。gc(方法f)：20min，在12.10min，73.71％。向氫化鈉(20.3g，508mmol，60％分散于油中)于二甲亞砜(450ml)和二乙醚(110ml)中的冷卻懸浮液中逐滴添加1,1,2,2,3,3-六氘代-1,3-二溴丙烷(44.0g，213mmol)和p-甲苯磺?；谆惽杌?33.4g，171mmol)于二甲亞砜(100ml)和二乙醚(25ml)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后加溫至室溫持續(xù)1小時(shí)。在此時(shí)間中，固體沉淀，并且該反應(yīng)混合物已凝固為固體。添加二甲亞砜(200ml)，該固體破碎，并且將該混合物攪拌3小時(shí)。謹(jǐn)慎添加水(500ml)，通過過濾和干燥收集該固體，以給出呈棕色固體狀的1-((1-異氰基-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁烷)磺?；?-4-甲基苯(41.6g，80％)。將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.46(s,3h),7.38-7.42(m,2h),7.83-7.86(m,2h)。13cnmr(300mhz,cdcl3)δ:14.2,21.9,30.8,73.9,129.9,130.6,146.5,164.88。向1-((1-異氰基-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁烷)磺?；?-4-甲基苯(41.6g，172mmol)于蒸餾的環(huán)丁砜(120ml)中的溶液中一次性添加硫酸-d2(9.4ml)和氧化氘(9.4ml)的冷卻混合物。使該反應(yīng)混合物經(jīng)受高真空(使用碳酸鉀和氫氧化鉀捕獲)，并加熱至120℃。將該產(chǎn)物收集于冷凝管(在泵之前)中。將該粗產(chǎn)物溶解于二乙醚中，并且將各相分離。將該有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，將水浴保持在40℃，并且將壓力保持在250毫巴，以給出呈淡黃色油狀的2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁酮(5.45g，42％)。gc(方法f)：20min，在4.93min，99.03％。在氬氣下，向鎂(8.70g，0.358mol)和碘(1種晶體)于二乙醚(25ml)中的攪拌懸浮液中添加幾滴1,1,1-三氘代甲基碘化物于二乙醚中的溶液，并且將該混合物溫和加熱1分鐘直至顏色消散。以控制放熱和保持該反應(yīng)溫和回流的速率添加剩余的于二乙醚(25ml)中的1,1,1-三氘代甲基碘化物(8.91ml，0.143mol)。在完成該添加之后，將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后冷卻至0℃。緩慢添加2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁酮(5.45g，0.0720mmol)于二乙醚(25ml)中的溶液，在此期間發(fā)生放熱至回流。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?0分鐘。將該混合物通過謹(jǐn)慎添加飽和水性氯化銨淬滅，用水(400ml)、然后二乙醚(400ml)洗滌。分離各相并將該水相用二乙醚(400ml)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并仔細(xì)濃縮，以給出1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁醇(2.42g，36％)。gc(方法f)：20min，在5.84min，96.38％。向1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁醇(2.42g，25.4mmol)于2-氯乙腈(8.0ml，127mmol)中的冷卻攪拌溶液中添加乙酸-d4(7.3ml，127mmol)和硫酸-d2(4.2ml，76.3mmol)，并且將該反應(yīng)混合物緩慢加溫至室溫并攪拌3小時(shí)。將該混合物添加到冰中，并且用二氯甲烷(2x30ml)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層用水性碳酸鈉溶液(30ml)、然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，以給出2-氯-n-(1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基)乙酰胺(3.95g，91％)。lcms(方法d)：m/z169(m+h)+(es+)，在1.04min。向2-氯-n-(1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁基)乙酰胺(8.52g，48.2mol)于工業(yè)用甲基化酒精(50ml)和乙酸(10ml)中的攪拌溶液中添加硫脲(7.60g，99.8mmol)，并且將該反應(yīng)混合物加熱至回流過夜。通過過濾去除固體，并且用工業(yè)甲基化酒精洗滌。向該濾液中添加鹽酸(10ml，2m)，然后在減壓下去除該工業(yè)甲基化酒精。將該殘余物在二乙醚和水之間分配。將該水層通過添加氫氧化鈉(2m)堿化到ph10并且用二乙醚(3x50ml)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥。添加鹽酸(4m于二噁烷中)，并且將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合物濃縮并用甲苯和異丙醇共沸3次，以給出一種淡黃色固體。將該固體在二乙醚中研磨并在真空烘箱中干燥，以給出1-(1,1,1-三氘代甲基)-2,2,3,3,4,4-六氘代環(huán)丁-1-胺鹽酸鹽(1.29g，43％)。lcms(方法e)：m/z95(m+h)+(es+)，在0.92min。gc(方法g)：30min，在20.56min，90.57％。表2-起始材料和中間體生物學(xué)活性實(shí)例a磷酸-erk1/2測定使用阿爾法篩選神火(thealphascreensurefire)磷酸-erk1/2測定進(jìn)行功能性測定(克勞奇(crouch)&奧斯蒙德(osmond)，組合化學(xué)和高通量篩選(comb.chem.highthroughputscreen)，2008)。erk1/2磷酸化作用是gq/11和gi/o蛋白偶合的受體活化兩者的下游結(jié)果，使得它高度適合于m1、m3(gq/11偶合的)和m2、m4受體(gi/o偶合的)的評估，而不是針對不同的受體亞型使用不同的測定版式。將穩(wěn)定表達(dá)人類毒蕈堿的m1、m2、m3或m4受體的cho細(xì)胞置于(25k/孔)mem-α+10％透析的fbs中的96孔組織培養(yǎng)板上。一旦粘附，則將細(xì)胞血清饑餓過夜。通過添加5μl激動(dòng)劑到這些細(xì)胞中持續(xù)5min(37℃)進(jìn)行激動(dòng)劑刺激。去除介質(zhì)并添加50μl裂解緩沖液。在15min之后，將4μl樣品轉(zhuǎn)移到384孔板上，并添加7μl的檢測混合物。在暗處，將板于緩和攪拌下孵育2h，并且然后在pherastar讀板儀上讀出。從所得到的針對每個(gè)受體亞型的數(shù)據(jù)計(jì)算pec50和emax圖表。將這些結(jié)果列于下表4中。nt＝未測試實(shí)例b被動(dòng)回避如前所述，福利(foley)等人，(2004)神經(jīng)心理藥物學(xué)(neuropsychopharmacology)進(jìn)行了研究。在該被動(dòng)回避任務(wù)中，在訓(xùn)練后的6小時(shí)莨菪堿給藥(1mg/kg,i.p.)，使該范例的動(dòng)物失去記憶。在訓(xùn)練期前通過口服強(qiáng)飼法給予90分鐘，檢查了3、10、以及30mg/kg(po)游離堿的劑量范圍。發(fā)現(xiàn)實(shí)例9異構(gòu)體2以劑量依賴方式以約10mg/kg(po)的近似ed50逆轉(zhuǎn)了該范例的莨菪堿誘導(dǎo)的記憶缺失。30mg/kg的效果類似于由充當(dāng)陽性對照的膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊(0.1mg/kg,ip)產(chǎn)生的效果(圖1)。實(shí)例cca1細(xì)胞放電在冷凍過的(<4℃)人工腦脊液(acsf，以mm計(jì)的組成：nacl127，kcl1.6，kh2po41.24，mgso41.3，cacl22.4，nahco326和d-葡萄糖10)中，使用振動(dòng)切片機(jī)切割400μm厚的大鼠海馬切片。在電生理學(xué)記錄之前，將切片在氧合的(95％o2/5％co2)acsf中在室溫保持至少1小時(shí)，在此之后，將它們轉(zhuǎn)移到接口室，并以1.5-3ml.min-1的流速不斷地用溫的(30℃)氧合的acsf灌注。然后用同心雙極性電極刺激(1-20v，0.1ms脈沖寬度，0.033hz)謝弗(schaffer)側(cè)枝，以喚起從該ca1區(qū)域的輻射層記錄的場興奮性突觸后電位(fepsp)。進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以檢查化合物相比于1μm卡巴膽堿(cch)對大鼠海馬切片的ca1區(qū)域的fepsp的振幅的影響。最初施用1μmcch直至穩(wěn)態(tài)，隨后在進(jìn)行對化合物的五點(diǎn)累積濃度-響應(yīng)之前進(jìn)行洗滌。將每種化合物在6個(gè)切片上進(jìn)行測試，并且結(jié)果取平均值。藥物制備；將化合物溶解于30mm的以母液濃度計(jì)的100％dmso中，并根據(jù)需要稀釋，氯化氨甲?；憠A(cch)購自西格瑪(sigma)(cat#c4382)，并以1mm的母液濃度溶解于ddh2o中。實(shí)例d藥物配制品(i)片劑配制品通過將50mg的化合物與作為稀釋劑的197mg乳糖(bp)、以及作為潤滑劑的3mg硬脂酸鎂混合并且以已知的方式進(jìn)行壓制以形成一種片劑，制備了包含一種具有化學(xué)式(1)的化合物的一種片劑組合物。(ii)膠囊配制品通過將100mg的一種具有化學(xué)式(1)的化合物與100mg乳糖以及任選地按重量計(jì)1％的硬脂酸鎂相混合，并且將得到的混合物填充到標(biāo)準(zhǔn)的不透明的硬膠囊中，制備了一種膠囊配制品。等同方案為了說明本發(fā)明的目的，提出了前述實(shí)例，并且這些實(shí)例不應(yīng)構(gòu)成對本發(fā)明的范圍強(qiáng)加任何限制。應(yīng)當(dāng)容易明白，可以對以上所述的和實(shí)例中說明的本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行多種修飾和變更而不背離本發(fā)明的根本原則。所有這些改變和變更均旨在被本申請涵蓋。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12