用于制備東莨菪醇酯的方法
【專利說明】
[00011 本申請(qǐng)為申請(qǐng)日為2009年1月9日，申請(qǐng)?zhí)枮?00980101777.4,發(fā)明名稱為"用于制 備東莨菪醇酯的新方法"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及用于制備東莨菪醇酯（scopine esters)以及它們的季鹽的新方法。尤 其是，本發(fā)明涉及一種用于制備噻托溴銨的方法、包括噻托溴銨的藥物組合物以及這樣的 組合物在治療呼吸障礙中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003]首先披露在歐洲專利申請(qǐng)EP418716中的噻托溴銨（1)是一種對(duì)毒蕈堿性受體具有 特異性的高度有效的抗膽堿能藥，并且它目前被批準(zhǔn)用于治療呼吸障礙，諸如哮喘或包括 慢性支氣管炎和肺氣腫的慢性阻塞性肺病(coro)。
[0004
[0005」μ華tty關(guān)釹以1K〈慨兄廠衍汀介|」M1史用升且因此對(duì)于開發(fā)一種用于商業(yè)制備噻托溴 銨的工業(yè)方法來說是特別必要的，該工業(yè)方法確保制備的產(chǎn)物不僅具有良好的經(jīng)濟(jì)產(chǎn)率而 且還具有優(yōu)越的純度。
[0006]用于制備噻托溴銨的方法首先在EP418716中報(bào)道。該合成噻托溴銨的方法描述 了，在第一步驟中，東莨菪醇(2)與二(2-噻吩基）乙醇酸甲酯(4)進(jìn)行酯交換反應(yīng)以形成二 (2-噻吩基）乙醇酸東莨菪醇酯（3)，在該申請(qǐng)中我們將其稱作噻托銨堿（tiotropium base)。然后用甲基溴使酯(3)季銨化以形成噻托溴銨。然而，使用諸如鈉金屬的危險(xiǎn)試劑用 于酯交換步驟以形成噻托銨堿(3)。此外，用于制備噻托銨堿(3)的產(chǎn)率很低，其中HPLC純度 為約45-50%-殘留的雜質(zhì)為二(2-噻吩基）乙醇酸(5)。報(bào)道的方法還是不方便的，因?yàn)猷缤?銨堿(3)需要在季銨化作用之前被分離并純化以獲得噻托溴銨(1)。
[0007]
[0008] 在美國(guó)專利US6486321、US6506900、US6610849和US6747153中報(bào)道的可替換方法 描述了從托品醇鹽酸鹽(tropenol hydrochloride)開始制備噻托溴銨。然而，這些方法是 不方便的，因?yàn)樗鼈兪巧婕霸S多合成步驟的復(fù)雜步驟并且在合成途徑以后需要環(huán)氧化反應(yīng) 以形成東莨菪醇酯部分。
[0009] 在美國(guó)專利US6747154中報(bào)道的可替換方法描述了經(jīng)由在二(2-噻吩基）乙醇酸與 季銨化的衍生的東莨菪醇甲基溴之間的直接偶聯(lián)反應(yīng)來制備噻托溴銨。雖然這是短的、直 接的合成，但該方法需要使用昂貴的偶聯(lián)劑諸如羰基二咪唑、羰基二-1，2,4-三唑、乙基二 甲基氨基丙基碳二亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺。此外，該方法存在其它缺點(diǎn)，因?yàn)榉磻?yīng)在低的 (零度以下的）溫度下進(jìn)行，因此必須采用諸如氫化鋰的危險(xiǎn)試劑，并且純化的產(chǎn)物的產(chǎn)率 是有限的。
[0010] 本發(fā)明的發(fā)明人對(duì)通過最方便且最短的途徑來制備高純度的噻托銨 (tiotropium)以及相關(guān)的化合物感興趣，該途徑避免使用危險(xiǎn)和/或環(huán)境不適合的試劑。 [0011]在如上所述的現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道的方法對(duì)于商業(yè)制備純產(chǎn)物來說是并不是非常有 效的或者非常不方便，并且需要可替換的方法。
[0012]發(fā)明目的
[0013] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于制備噻托溴銨（1)、噻托銨堿(3)以及相 關(guān)化合物的有效的、簡(jiǎn)單的且無危險(xiǎn)的方法。
[0014] 定義
[0015] 對(duì)于本發(fā)明來說，"烷基"基團(tuán)被定義為單價(jià)飽和烴，該單價(jià)飽和烴可以是直鏈的 或支鏈的，或者可以是或包括環(huán)狀基團(tuán)。烷基基團(tuán)可以可選地被取代，并且在其碳骨架中可 以可選地包括一個(gè)或多個(gè)雜原子N、0或S。優(yōu)選地，烷基基團(tuán)是直鏈的或支鏈的。優(yōu)選地，烷 基基團(tuán)沒有被取代。優(yōu)選地，烷基基團(tuán)在其碳骨架中并不包括任何雜原子。烷基基團(tuán)的實(shí)例 是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基基 團(tuán)。優(yōu)選地，烷基基團(tuán)是Cl-12烷基基團(tuán)，優(yōu)選Cl-6烷基基團(tuán)。優(yōu)選地，環(huán)烷基基團(tuán)是C3-12環(huán)烷基 基團(tuán)，優(yōu)選C5-7環(huán)烷基基團(tuán)。
[0016] "烯基"基團(tuán)被定義為包括至少一個(gè)碳-碳雙鍵的單價(jià)烴，該單價(jià)烴可以是直鏈的 或支鏈的，或者可以是或包括環(huán)狀基團(tuán)。烯基基團(tuán)可以可選地被取代，并且在其碳骨架中可 以可選地包括一個(gè)或多個(gè)雜原子N、0或S。優(yōu)選地，烯基基團(tuán)是直鏈的或支鏈的。優(yōu)選地，烯 基基團(tuán)沒有被取代。優(yōu)選地，烯基基團(tuán)在其碳骨架中并不包括任何雜原子。烯基基團(tuán)的實(shí)例 是乙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、環(huán)己烯基以及環(huán)庚烯基基團(tuán)。優(yōu)選地，烯基基團(tuán) 是C2-12烯基基團(tuán)，優(yōu)選C2-6烯基基團(tuán)。優(yōu)選地，環(huán)烯基基團(tuán)是C3-12環(huán)烯基基團(tuán)，優(yōu)選C5-7環(huán)烯基 基團(tuán)。
[0017] "炔基"基團(tuán)被定義為包括至少一個(gè)碳-碳三鍵的單價(jià)烴，該單價(jià)烴可以是直鏈的 或支鏈的，或者可以是或包括環(huán)狀基團(tuán)。炔基基團(tuán)可以可選地被取代，并且在其碳骨架中可 以可選地包括一個(gè)或多個(gè)雜原子N、0或S。優(yōu)選地，炔基基團(tuán)是直鏈的或支鏈的。優(yōu)選地，炔 基基團(tuán)沒有被取代。優(yōu)選地，炔基基團(tuán)在其碳骨架中并不包括任何雜原子。炔基基團(tuán)的實(shí)例 是乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基和丁-2-炔基基團(tuán)。優(yōu)選地，炔基基團(tuán)是(： 2-12炔基基團(tuán)，優(yōu)選 C2-6炔基基團(tuán)。優(yōu)選地，環(huán)炔基基團(tuán)是C3-12環(huán)炔基基團(tuán)，優(yōu)選C5-7環(huán)炔基基團(tuán)。
[0018] "芳基"基團(tuán)被定義為單價(jià)芳香烴。芳基基團(tuán)可以可選地被取代，并且在其碳骨架 中可以可選地包括一個(gè)或多個(gè)雜原子N、0或S。優(yōu)選地，芳基基團(tuán)沒有被取代。優(yōu)選地，芳基 基團(tuán)在其碳骨架中并不包括任何雜原子。芳基基團(tuán)的實(shí)例是苯基、萘基、蒽基、菲基、噻吩基 和呋喃基基團(tuán)。優(yōu)選地，芳基基團(tuán)是C 4-14芳基基團(tuán)，優(yōu)選C6-1Q芳基基團(tuán)。
[0019] 對(duì)于本發(fā)明來說，在基團(tuán)的組合稱作一個(gè)部分，例如，芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷 芳基、烯芳基或炔芳基的情況下，最后提及的基團(tuán)包含通過其將該部分連接至分子的剩余 部分的原子。芳烷基基團(tuán)的典型實(shí)例是芐基。
[0020] "烷氧基"基團(tuán)被定義為烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳稀 基、-0-芳炔基、-0-烷芳基、-0-烯芳基或-0-炔芳基基團(tuán)。優(yōu)選地，"烷氧基"基團(tuán)是-0-烷基 或-0-芳基基團(tuán)。最優(yōu)選地，"烷氧基"基團(tuán)是-0-烷基基團(tuán)。
[0021] "鹵素"基團(tuán)是氟基、氯基、溴基或碘基。
[0022] 對(duì)于本發(fā)明來說，可選取代的基團(tuán)可以被-F、-Cl、 -Br、- I、-CF3、_CCl3、_CBr3 ν-ΟΙ 3 、 -OH 、 -SH 、 _冊(cè)2 、 _CN 、 -NO〗 、 -⑶ OH 、 -Ra-〇-Rb 、 -Ra_S_Rb 、 -Ra_N (Rb) 2 、 _Ra_N (Rb) 3+ 、 _Ra_P (Rb) 2、-Ra-Si (Rb) 3、-Ra-C〇-Rb、-Ra-C〇-〇Rb、-R a〇-C〇-Rb、-Ra-C〇-N (Rb) 2、-Ra-NRb-C〇-Rb、-Ra0_ C〇-〇Rb、-Ra〇-C〇-N (Rb) 2、-Ra_NRb-C〇-〇Rb、-Ra-NR b-C〇-N (Rb) 2、-Ra_CS-RbS-Rb 中的一種或多 種取代。在該上下文中，_Ra-獨(dú)立地是化學(xué)鍵、Ci-Cn)亞烷基、C2-C 1Q亞烯基或C2-C1Q亞炔基基 團(tuán)。-Rb獨(dú)立地是氫、未取代的Ci-C 6烷基或未取代的C6-Ciq芳基。優(yōu)選地，可選取代的基團(tuán)可 以用未取代的Q-C4烷基、未取代的&-C4烷氧基、羥基、鹵素或未取代的鹵代烷基中的一種 或多種取代。當(dāng)計(jì)算在被可選的取代基取代的母體基團(tuán)中的碳原子的總數(shù)時(shí)，并不考慮可 選的取代基。優(yōu)選地，取代的基團(tuán)包括1、2或3個(gè)取代基，更優(yōu)選1或2個(gè)取代基，并且甚至更 優(yōu)選1個(gè)取代基。
[0023]對(duì)于本發(fā)明來說，化合物是"基本上純的"，條件是它包括通過HPLC的小于1%，優(yōu) 選小于0.5%，優(yōu)選小于0.3%，優(yōu)選小于0.2%，優(yōu)選小于0.1 %的雜質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024]本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了一種用于制備東莨菪醇酯I或其季鹽II的方法：
[0025]
[0026] 包括東莨菪醇或其鹽與合適的羧酸酯妒⑶成3的酯交換反應(yīng);其中R1和R2獨(dú)立地表 示