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一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑的制作方法

文檔序號(hào):1176434閱讀:409來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種藥物制劑,更具體地說(shuō),本發(fā)明是涉及一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法。
背景技術(shù)
噻托溴銨是一種抗膽堿能藥物,其化學(xué)名為溴化(1R,2R,4S,5S,7S)-7-[2-羥基-2,2-二(2-噻吩基)乙酰氧基]-9,9-二甲基-3-環(huán)氧-9-氮三環(huán)辛烷[3.3.1.0.2.4]壬烷一水合物,其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 勃林格殷格翰公司和輝瑞公司2002年在荷蘭和菲律賓上市了噻托溴銨吸入劑,商品名SpirivaTM。噻托溴銨是一種長(zhǎng)效的抗毒蕈堿藥物,對(duì)毒蕈堿受體的亞型M1至M5具有相似的親合性。對(duì)于呼吸道而言,它通過(guò)抑制平滑肌上的M3受體而發(fā)揮藥理作用,從而舒張支氣管。試驗(yàn)表明,這種拮抗劑是競(jìng)爭(zhēng)性和可逆的,用于慢性阻塞性肺病(COPD)的治療。一天給藥一次(吸入18μg/天)可顯著改善慢性阻塞性肺病患者的呼吸功能,作用可持續(xù)24小時(shí)以上。噻托溴銨是季銨鹽,口服吸收差,適合吸入給藥,而且吸入給藥后全身抗膽堿作用不顯著,因此副作用小,毒性低(Drugs of the Future,2000.25(7)693-699)。
目前,已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種制備噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑的方法例如,勃林格殷格翰公司在中國(guó)專利CN1210017C(公告日為2005年7月13日)中公開(kāi)了一種含噻托溴銨的可吸入粉末劑,首先將較粗粒賦形劑(200M)和較細(xì)粒賦形劑(5μm)乳糖一水合物混合得到賦形劑的混合物,然后再與微粉化噻托溴銨一水合物,得到可吸入的粉霧劑。
此外,該公司在中國(guó)專利申請(qǐng)(公開(kāi)號(hào)CN1717225A,
公開(kāi)日2006年1月4日)中公開(kāi)了另外一種制備方法,將平均粒徑10-50μm的乳糖一水合物與微粉化噻托溴銨混合。上述兩件申請(qǐng)制備的噻托溴銨粉霧制劑都采用了多個(gè)交替層混合的方法,制備工藝復(fù)雜。
南昌弘益科技有限公司在中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)CN1439362A(
公開(kāi)日2003年9月3日)中公開(kāi)了一種噻托溴銨吸入粉霧劑及其制備工藝,該制劑是以單劑量含量為10μg至30μg、粒徑為1μm至5μm的噻托溴銨無(wú)水物超微粉與10mg至30mg、平均粒徑為30μm至80μm的氨基酸類藥用載體微粉,例如甘氨酸充分混勻后填充膠囊制備而成。
復(fù)旦大學(xué)在中國(guó)專利申請(qǐng)CN1557308A(
公開(kāi)日2004年12月29日)中也公開(kāi)了一種噻托溴銨吸入粉霧劑及其制備方法,其含有藥物噻托溴銨和載體氨基酸與重結(jié)晶乳糖,通過(guò)下述方法制備,將噻托溴銨和氨基酸混合溶液噴霧干燥微粉化形成微粉,再與重結(jié)晶乳糖混合填充膠囊或制成其它制劑。
上海華拓醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司在中國(guó)專利申請(qǐng)CN1593414A(
公開(kāi)日2005年3月16日)中也公開(kāi)了一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法,該膠囊型吸入粉霧劑由噻托溴銨載藥超細(xì)粉和賦形劑組成,其中噻托溴銨載藥超細(xì)粉采用噴霧干燥方法制備,噻托溴銨載藥超細(xì)粉的粒徑為80%的微粒粒徑在0.5μm-5μm范圍內(nèi),90%的微粒粒徑小于10μm。
目前,無(wú)論是上市的還是以上文獻(xiàn)報(bào)道的噻托溴銨可吸入粉霧劑,為了使少量的噻托溴銨均勻分布,它們的制備工藝都比較復(fù)雜,都是將噻托溴銨或者其一水合物或與氨基酸的混合物進(jìn)行微粉化,然后再與賦形劑混合而制備的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足,提供了一種制備工藝新穎、簡(jiǎn)單而且噻托溴銨在粉霧劑中分配均勻、穩(wěn)定的噻托溴銨膠囊型可吸入粉霧劑。
本發(fā)明的目的是提供一種噻托溴銨膠囊型可吸入粉霧劑。
本發(fā)明的另一目的是提供該噻托溴銨膠囊型可吸入粉霧劑的制備方法。
發(fā)明人在研究噻托溴銨可吸入粉霧劑的實(shí)驗(yàn)中,令人驚奇地發(fā)現(xiàn),乳糖微粉吸附噻托溴銨而制備的噻托溴銨可吸入粉霧劑,其具有活性成份分布均勻,穩(wěn)定,制備工藝簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明提供了一種噻托溴銨可吸入粉霧劑,其中,0.04至1.5%重量比的噻托溴銨或者噻托溴銨一水合物被吸附于乳糖微粉上,乳糖微粉粒徑均小于15μm,而且約90%小于8μm,優(yōu)選乳糖微粉粒徑均小于12μm,而且約90%小于7μm,更優(yōu)選乳糖微粉粒徑均小于10μm,而且約90%小于5μm;噻托溴銨或噻托溴銨一水合物的重量比優(yōu)選0.09至1.2%,更優(yōu)選,0.3至0.9%,特別優(yōu)選0.5至0.8%。
本發(fā)明還提供了一種制備上述噻托溴銨膠囊型可吸入粉霧劑的制備方法,其包括1.制備乳糖微粉。稱取乳糖,加入0.5-3.0(與乳糖的重量比)倍、優(yōu)選0.8-2.0倍、特別優(yōu)選1.0-1.8倍的水,加熱使上述乳糖完全溶解;放冷,濾過(guò);攪拌下緩慢地向?yàn)V液加入異丙醇優(yōu)選無(wú)水異丙醇適量使析出結(jié)晶,濾過(guò);濾層置于異丙醇溶液,優(yōu)選95%異丙醇溶液,更優(yōu)選無(wú)水異丙醇中洗滌,過(guò)篩,可選擇200目,優(yōu)選240目,更優(yōu)選300目篩,濾過(guò);干燥,粉碎,即得到的乳糖微粉,其粒徑均小于15μm,而且約90%小于8μm,優(yōu)選乳糖微粉粒徑均小于12μm,而且約90%小于7μm,更優(yōu)選乳糖微粉粒徑均小于10μm,而且約90%小于5μm;2.將噻托溴銨吸附于步驟1得到的乳糖微粉上。稱取噻托溴銨無(wú)水粉末或噻托溴銨一水合物,加200至1000倍重量比的無(wú)水乙醇,完全溶解,備用;稱取步驟1得到的乳糖微粉,與上述噻托溴銨溶液混勻,其中噻托溴銨或噻托溴銨一水合物與乳糖微粉的重量比優(yōu)選0.09至1.2%,更優(yōu)選,0.3至0.9%,特別優(yōu)選0.5至0.8%;制軟材,140目、優(yōu)選地120目篩制顆粒,干燥,100目、優(yōu)選地80目、更優(yōu)選60目篩整粒,填充膠囊。
發(fā)明人參考了關(guān)于乳糖結(jié)晶的文獻(xiàn),制備了符合本發(fā)明要求的乳糖微粉采用溶媒結(jié)晶法制備乳糖微粉,溶媒是指乙醇、丙酮、異丙醇等藥學(xué)上常用的溶劑,優(yōu)選異丙醇,更優(yōu)選無(wú)水異丙醇。
試驗(yàn)結(jié)果表明,溶媒結(jié)晶法可用來(lái)制備乳糖微粉,粒徑符合要求,經(jīng)乳糖微粉化制備工藝的驗(yàn)證,工藝可行,可得到粒徑均小于10μm,約90%粒徑小于5μm的乳糖微粉。
按溶媒結(jié)晶法制備載體物質(zhì)乳糖微粉三批(第一批、第二批、第三批),結(jié)晶粉碎后下列的方法檢查乳糖微粉粒子的粒徑,結(jié)果表明,工藝可行。檢查結(jié)果如下
表1乳糖微粉粒子的分布(第一批)

表2乳糖微粉粒子的分布(第二批)

表3乳糖微粉粒子的分布(第三批)

粒徑檢查方法(10×40)取載體物質(zhì)乳糖微粉適量,加無(wú)水乙醇,強(qiáng)力振搖后,立即用微量移液管吸取適量(相當(dāng)于乳糖1μg),置于載玻片上,照粒度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IX E第一法)檢查。
隨機(jī)檢查10個(gè)視野,分別記錄各視野中不同粒徑范圍內(nèi)(0~2.5,2.5~5,5~7.5,7.5~10,10~15,15~20,20~30,30~50,>50μm)的載體物質(zhì)乳糖微粉粒子的個(gè)數(shù)(Ni)。上述各粒徑范圍的平均粒徑(Di)分別為1.25,3.75,6.25,8.75,12.5,17.5,15,40,50μm。由下式計(jì)算載體物質(zhì)乳糖微粉的數(shù)均粒徑(D)D=Σi=1nNiDiΣi=1nNi]]>此外,通過(guò)檢測(cè)本發(fā)明可吸入粉霧劑中顆粒的流動(dòng)性(休止角)、填充膠囊的排空率、有效部位沉積量、含量均勻度等,結(jié)果表明,本發(fā)明粉霧劑中的噻托溴銨顆粒具有良好的流動(dòng)性;粒徑分布、水分和性狀,以及膠囊內(nèi)容物排空率、有效部位沉積量和含量均勻度等符合相關(guān)的規(guī)定。
本發(fā)明的噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑,經(jīng)高溫(40℃、60℃)、強(qiáng)光(4500±5001x)照射、高濕度(RH75%±5%)條件下5,10天影響因素的試驗(yàn),結(jié)果表明,除了高溫60℃膠囊殼變硬,變脆--已不能測(cè)定其有效部位沉積量,高濕92.5%吸濕嚴(yán)重(不能檢測(cè)),高濕75%條件下,樣品略有吸濕,有效部位沉積量略有下降之外;其它條件下,樣品的性狀、水分、有效部位沉積量、排空率和含量等理化指標(biāo),與0天比較,均無(wú)明顯變化,符合相關(guān)的規(guī)定。
因噻托溴銨在粉霧劑的含量較低,將主藥以微粉狀態(tài)與賦形劑混合難以混勻,或者混合工藝非常復(fù)雜,這些都限制了該產(chǎn)品的應(yīng)用。本發(fā)明的噻托溴銨可吸入粉霧劑,工藝中采用濕法制顆粒,將主藥用溶媒溶解后,與微粉化賦形劑混合,使主藥吸附在載體物質(zhì)乳糖上,保證了含量均勻度,而且,工藝簡(jiǎn)單,更適于大規(guī)模生產(chǎn)的需要。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)例來(lái)具體說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案,對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言,應(yīng)當(dāng)理解為這不是對(duì)本發(fā)明實(shí)施方式的限制,根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)對(duì)實(shí)施方案中的技術(shù)特征進(jìn)行替換是顯而易見(jiàn)的,仍然屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1.噻托溴銨膠囊型粉霧劑1.乳糖微粉化取乳糖100g,加水120ml,加熱使完全溶解,放冷,濾過(guò),攪拌下緩慢加入異丙醇300ml,使析出結(jié)晶,濾過(guò),濾層置95%異丙醇溶液200ml中洗滌,過(guò)200目篩,濾過(guò),置105℃通風(fēng)干燥5小時(shí),粉碎,即得。
2.制備噻托溴銨粉霧劑①稱取噻托溴銨一水合物22.5mg,加無(wú)水乙醇10ml,加熱使完全溶解,備用。
②稱取乳糖微粉30.0g,與上述①溶液混勻,制軟材,120目篩制顆粒,60℃通風(fēng)干燥3小時(shí),80目篩整粒。
③測(cè)定顆粒中噻托溴銨(C19H20NO3S2)的含量,調(diào)整裝量使每粒膠囊含噻托溴銨為標(biāo)示量的100.0%。
④填充膠囊。
⑤包裝。
⑥檢驗(yàn)。
實(shí)施例2.噻托溴銨膠囊型粉霧劑1.乳糖微粉化取乳糖100g,加水180ml,加熱使完全溶解,放冷,濾過(guò),攪拌下緩慢加入異丙醇200ml,使析出結(jié)晶,濾過(guò),濾層置無(wú)水異丙醇400ml中洗滌,過(guò)300目篩,濾過(guò),置105℃通風(fēng)干燥5小時(shí),粉碎,即得。
2.制備噻托溴銨粉霧劑①稱取噻托溴銨一水合物22.5mg,加無(wú)水乙醇10ml,加熱使完全溶解,備用。
②稱取乳糖微粉30.0g,與上述①溶液混勻,制軟材,140目篩制顆粒,60℃通風(fēng)干燥3小時(shí),100目篩整粒。
③測(cè)定顆粒中噻托溴銨(C19H20NO3S2)的含量,調(diào)整裝量使每粒膠囊含噻托溴銨為標(biāo)示量的100.0%。
④填充膠囊。
⑤包裝。
⑥檢驗(yàn)。
實(shí)施例3.噻托溴銨膠囊型粉霧劑制備方法參照實(shí)施例1,只是制粒篩為100目,而整粒篩60。
考察上述實(shí)施例1~3制得顆粒的流動(dòng)性(休止角)和有效部位沉積量等,以及粉霧劑試驗(yàn)結(jié)果,具體見(jiàn)下表。
表4顆粒流動(dòng)性檢驗(yàn)結(jié)果

表5顆粒的有效部位沉積量結(jié)果

表6粉霧劑內(nèi)容物檢查結(jié)果

表7粉霧劑的排空率

另外,實(shí)施例1制備的粉霧劑經(jīng)高溫(40℃、60℃)、強(qiáng)光(4500±5001x)照射、高濕度(RH75%±5%)條件下5,10天影響因素的試驗(yàn)結(jié)果表8噻托溴銨吸入粉霧劑高溫40℃試驗(yàn)結(jié)果

表9噻托溴銨吸入粉霧劑高溫60℃試驗(yàn)結(jié)果

表10噻托溴銨吸入粉霧劑光照試驗(yàn)結(jié)果

表11噻托溴銨吸入粉霧劑相對(duì)濕度75%±5%試驗(yàn)結(jié)果

表12噻托溴銨吸入粉霧劑室溫空氣試驗(yàn)結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種噻托溴銨可吸入粉霧劑,其特征在于它包含0.04至1.5%重量比的噻托溴銨或噻托溴銨一水合物和乳糖微粉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉霧劑,其中,噻托溴銨或者噻托溴銨一水合物被吸附于乳糖微粉上,乳糖微粉粒徑均小于15μm,而且約90%小于8μm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉霧劑,其中,噻托溴銨或噻托溴銨一水合物的重量比為0.09至1.2%,乳糖微粉粒徑均小于12μm,而且約90%小于7μm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉霧劑,其中,噻托溴銨或噻托溴銨一水合物的重量比為0.3至0.9%,乳糖微粉粒徑均小于10μm,而且約90%小于5μm。
5.一種制備權(quán)利要求1至4任一權(quán)利要求所述的粉霧劑的方法,其包括(1)制備乳糖微粉;(2)將噻托溴銨吸附于步驟1得到的乳糖微粉上;或者,該方法僅包括將噻托溴銨吸附于乳糖微粉上。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其中步驟(1)包括稱取乳糖,加入0.5-3.0倍與乳糖的重量比的水中,加熱使上述乳糖完全溶解;放冷,濾過(guò);攪拌下緩慢地向?yàn)V液加入溶媒適量使析出結(jié)晶,濾過(guò);濾層置該溶媒中洗滌,過(guò)200目篩,濾過(guò);干燥,粉碎,即得到的乳糖微粉;
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法,其中步驟(1)中所述的溶媒為藥學(xué)上可接受的溶劑,選自乙醇、丙酮、異丙醇中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法,其中藥學(xué)上可接受的溶劑為無(wú)水異丙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求5述的方法,其中步驟(2)包括稱取噻托溴銨無(wú)水粉末或一水合物,加200至1000倍重量比的無(wú)水乙醇,完全溶解,備用;稱取步驟(1)得到的乳糖微粉,與上述噻托溴銨溶液混勻,其中噻托溴銨或噻托溴銨一水合物與乳糖微粉的重量比為0.09至1.2%。
10.根據(jù)權(quán)利要求5-9任一權(quán)利要求所述的方法,其中步驟(2)進(jìn)一步包括制軟材,120目篩制顆粒,干燥,80目篩整粒。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種噻托溴銨膠囊型粉霧劑,其包括噻托溴銨或者噻托溴銨一水合物和乳糖微粉,0.04至1.5%重量比的噻托溴銨或者噻托溴銨一水合物被吸附于乳糖微粉上,乳糖微粉粒徑均小于15μm,而且約90%小于8μm。此外,本發(fā)明還提供了制備上述粉霧劑的方法。本發(fā)明的噻托溴銨膠囊型粉霧劑,其制備工藝簡(jiǎn)單,顆粒具有良好的流動(dòng)性,活性成份分布均勻。
文檔編號(hào)A61K9/14GK101032484SQ20071008756
公開(kāi)日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2007年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月2日
發(fā)明者許永翔 申請(qǐng)人:南京康澤醫(yī)藥科技有限公司, 許永翔
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