專利名稱：毒蕈堿激動(dòng)劑及其使用方法
毒萆堿激動(dòng)劑及其使用方法
背景技術(shù)：
精神分裂癥是一種精神紊亂，約兩百萬美國(guó)人受此之苦。 僅在美國(guó)，用于病人關(guān)護(hù)的每年的社會(huì)成本估計(jì)是約230億美元每年。 在1999年約23億美元被用于抗精神病藥物，并且2006年抗精神病藥 物市場(chǎng)預(yù)期將增至多于60億美元。精神分裂癥潛在的誘因是未知的，盡管多巴胺突觸的不 平衡活動(dòng)被認(rèn)為在例如幻覺、妄想和異常想法模式的陽性癥狀中起作 用'人很多年中，多巴胺拮抗劑例如氟哌啶醇和氯丙嚷被廣泛的用于 治療精神分裂癥。不幸的是，很多經(jīng)典的抗精神病化合物會(huì)產(chǎn)生不期 望的副作用例如震顫麻痹綜合癥、急性肌張力障礙和靜坐不能癥。副 作用主要是因?yàn)槎喟桶?D2)受體的阻斷，盡管很多抗精神病化合物和 其他G蛋白耦合受體相互作用。經(jīng)典的抗精神病藥物對(duì)治療精神分裂 癥的陽性癥狀有效，但在治療陰性癥狀如社交退縮行為和感情遲鈍和 精神分裂癥伴隨的認(rèn)知缺陷惡化等方面有效性較差。 在20世紀(jì)80年代，發(fā)現(xiàn)非典型的抗精神病藥氯氮平 對(duì)治療精神分裂癥的陰性和陽性癥狀都有效，并有相對(duì)低的推體外副 作用發(fā)生率。盡管其治療精神分裂癥病人有效，氯氮平的臨床使用仍 因其在一部分(o. 6%)病人中引起粒細(xì)胞缺乏癥而受到限制。其他非經(jīng)
典抗精神病藥，包括奧氮平、利培酮和喹硫平，可以在治療精神分裂 癥的陽性癥狀時(shí)和氯氮平一樣有效，但不產(chǎn)生粒細(xì)胞缺乏癥。在過去 的十年中，精神分裂癥治療的方法集中于開發(fā)具有更有效的抗精神病 活性且具有降低的副作用分布的化合物。盡管很多治療方案可以用于治療陽性和陰性癥狀，相對(duì)少 的努力著眼于開發(fā)能改善精神分裂癥伴隨的認(rèn)知障礙的化合物3。認(rèn)知 缺陷，包括損害的工作記憶、注意力和執(zhí)行能力，和發(fā)現(xiàn)于精神分裂
癥患者中的長(zhǎng)期殘障非常的相關(guān)4。精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷代表了 藥物研制中的重要臨床目標(biāo)，其還沒有被制藥產(chǎn)業(yè)所解決。 精神分裂癥的多巴胺假說對(duì)開發(fā)抗精神病藥物的策略 產(chǎn)成了影響18。然而，即使最近的非典型抗精神病藥物也沒有完全緩 解精神分裂癥狀'9。盡管最近在理解膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)及其受體方面取得了一 些進(jìn)步，但仍有需求來開發(fā)一種組合物，所述組合物不具有目前可行 的治療方案的副作用。 一種正在研究的方法涉及膽堿能受體，所述膽 堿能受體是包埋入細(xì)胞膜中且能對(duì)化學(xué)的乙酰膽堿作出響應(yīng)。膽堿能 受體被再分成煙堿和毒覃堿受體類，毒蕈堿受體類是代表5種亞型的 一個(gè)家族。毒覃堿受體在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)多種對(duì)神經(jīng)遞 質(zhì)乙酰膽堿的生理應(yīng)答。M！毒蕈堿受體在腦的學(xué)習(xí)和記憶功能中起作 用，并且在胃中調(diào)節(jié)胃酸分泌。M2受體在中樞系統(tǒng)中調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的 釋放和控制心肌收縮。乙酰膽堿在多種組織中刺激平滑肌收縮和促進(jìn) 從外分泌腺的分泌。這些效果都被M3受體所介導(dǎo)。盡管還不是很完善 的表現(xiàn)出藥理活性，M4受體顯示出在疼痛的感知中起作用，并且M5 受體可以調(diào)節(jié)腦中的多巴胺能活性。因此，毒蕈堿受體在精神分裂癥的治療中被認(rèn)為是很重 要的一個(gè)靶點(diǎn)。M4毒蕈堿受體在平衡多巴胺活性中起重要作用，表明 在治療精神異常時(shí)M,激動(dòng)劑可能有用22。 M2受體的作用也被提及21。盡管NU/M2/M,激動(dòng)劑分布可以在很寬范圍的精神分裂癥 的癥狀范圍內(nèi)有效，包括認(rèn)知功能的增強(qiáng)"，選擇性毒覃堿激動(dòng)劑的 研制受這五種受體亞型的高度同源性所制約?？鼓憠A藥，包括鞋乙酸酯，在人體中產(chǎn)生致幻效果5。毒 蕈堿拮抗劑被用于精神分裂癥患者中來控制震顫麻瘠綜合癥，所述震 顫麻痹綜合癥與施用具有多巴胺拮抗活性的抗精神病藥物有關(guān)，然而 在比較高的劑量，毒萆堿拮抗劑加重了精神分裂癥的癥狀，產(chǎn)生精神混 亂和幻覺。相反的，用膽堿酯酶抑制劑治療的阿爾茨海默癥患者，所
述乙酰膽堿酯酶抑制劑升高乙酰膽堿的水平，顯示出在神經(jīng)精神病癥 狀方面的改善，所述癥狀例如激動(dòng)、幻覺和精神異常"。另外，選擇
性Ni/M4毒覃堿激動(dòng)劑pi諾美林(xanomeline)顯著的改善精神病癥 狀，例如在阿爾茨海默癥患者的臨床II期試驗(yàn)中的幻覺9。不幸的 是，咭諾美林產(chǎn)生不期望的和M3受體活化相關(guān)的副作用，包括唾液分 泌過多，腹瀉和大量出汗，這限制了病人的依從性lfl。副作用看上去 與經(jīng)口服施用后烷氧基側(cè)鏈快速代謝有關(guān)，導(dǎo)致非選擇性，從而活性 化合物僅具有有限的用途。盡管第二次II期臨床帶有補(bǔ)丁組合物， 咭諾美林的缺點(diǎn)仍就超出它的優(yōu)點(diǎn)。以下的對(duì)結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的臨床前研究表明 (5R， 6R)-6-(3-丁硫基-l， 2， 5-噻二唑-4-基)-l-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛 烷(BuTAC)具有很強(qiáng)的抗精神病活性，其在M2和M,受體中顯示出部分 激動(dòng)活性"。毒覃堿激動(dòng)劑例如咭諾美林和BuTAC可以通過調(diào)節(jié)額皮 質(zhì)多巴胺的釋放來顯示出抗精神病作用"。咭諾美林和BuTAC產(chǎn)生非 常少的經(jīng)典抗精神病藥物例如氟哌啶醇等伴有的副作用(例如，強(qiáng)直 性昏厥)，表明選擇性毒覃堿激動(dòng)劑可以提供有用的替代治療方法來 治療精神分裂癥的癥狀。此外，毒蕈堿激動(dòng)劑在精神分裂癥患者中促 進(jìn)認(rèn)知功能(包括記憶功能、語言使用和結(jié)構(gòu)行為)是特別有用的3。毒蕈堿受體敲除小鼠的行為研究也建議在治療精神病時(shí) 使用M!和Mr激動(dòng)劑14。例如，M4受體調(diào)節(jié)刺激D,多巴胺受體產(chǎn)生的運(yùn) 動(dòng)活性。M4敲除小鼠也在精神病前脈沖抑制模型中的PCP效果中表現(xiàn) 出增強(qiáng)的敏感性。因?yàn)镸,和M2受體在認(rèn)知和記憶功能中起作用15"， Mi和M2活性的激動(dòng)劑在治療精神分裂癥伴隨的記憶和認(rèn)知缺陷方面可
能特別的有用處3'"。此處的幾位共同發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)毒覃堿激動(dòng)劑，所述毒 蕈堿激動(dòng)劑在美國(guó)專利號(hào)6， 096， 767; 6，211， 204 Bl; 6, 376, 675 B2; 6,369,081 Bl;和6， 602， 891 B2中請(qǐng)求保護(hù)，所述專利在此處明確 地通過參考并入本文。開發(fā)選擇性毒蕈堿激動(dòng)劑的努力被在毒蕈堿受體結(jié)合袋
蛋白的高度氨基酸同源性所阻礙。具有較大尺寸的和能與細(xì)胞外回路 相互作用的官能團(tuán)的化合物可以與唯一的氨基酸殘基相互作用并且選
擇性的激活M,和M受體。綜合考慮前述情況，期望提供毒蕈堿受體激動(dòng)劑，所述 激動(dòng)劑能導(dǎo)致毒覃堿受體的選擇性激活，特別是在前述情況的治療中 那些副作用被最小化。因此，需要具有M^ M2和Ni受體活性的毒萆堿激動(dòng)劑， 所述激動(dòng)劑在阿爾茨海默癥和精神分裂癥和其他認(rèn)知損害癥的治療中 有用。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供能活化M,、 Ms和M4受體的 化合物，所述化合物能分別增強(qiáng)記憶功能和調(diào)節(jié)多巴胺功能。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有增強(qiáng)的毒覃堿受體選 擇性分布的化合物(特別是在Mh M2和M,受體之間)。本發(fā)明的另 一個(gè)目的是提供含有本發(fā)明化合物作為活性 成分的藥物組合物。 發(fā)明簡(jiǎn)述在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及有效的毒萆堿受體激動(dòng)劑類似 物，CDD0304， 四(乙二醇)(4-甲氧基-1， 2, 5-噻二唑-3-基)[3-甲基 -l， 2， 5， 6-四氫吡啶-3-基]-l， 2， 5，噻二唑-4-基]醚鹽酸鹽。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及形成CDD- 0304類似物的方 法，即四(乙二醇)(4-曱氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-(1-甲基 -l， 2， 4， 5-四氫吡啶-3-基)-l， 2， 5-噻二唑-4-基]醚鹽酸鹽，包含至少 一種下列的步驟
a) 用下述的一個(gè)雜環(huán)取代四氬吡啶片斷，包括奮核堿， [2. 2. 1]-外-氮雜雙環(huán)庚烷，[2.2. 1]-內(nèi)-氮雜雙環(huán)庚烷和四氫嘧啶；
b) 通過用一個(gè)下述基團(tuán)取代四乙二醇(tetra (ethylene) glycol) 片段來變動(dòng)連接基團(tuán)的長(zhǎng)度乙二醇，二乙二醇(di (ethylene) glycol),五乙二醇(penta (ethylene) glycol),或二醚二醇(diether diol)) 和/或，
c)用酯的電子等排物(isostere)取代1,2，5-噻二唑。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種四(乙二醇)(4-甲氧基 -1，2，5-瘞二唑-3-基)[3-( 1 -甲基-1， 2， 4, 5-四氫吡啶-3-基)-l， 2， 5-噻二唑-4-基]醚鹽酸鹽的不對(duì)稱類似物的方法，包含如反 應(yīng)式5中所示，將A片段用酯電子等排物取代和B片段用不同的銨鹽
電子等排物取代。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，經(jīng)過下述優(yōu)選實(shí)施例的詳細(xì)描 述和參考附圖之后，本發(fā)明不同的目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)是很明顯的。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是反應(yīng)式1的解釋，列出4 (乙二醇)(4-甲氧基 -1， 2， 5-噢二唑-3-基)[3-(l-曱基-l， 2， 4， 5-四氫吡啶-3-基)-l， 2， 5-噻二唑-4-基]醚鹽酸鹽(CCD-0304)的合成.圖2是反應(yīng)式2的解釋，列出了取代CCD-0304中四氫吡 啶片段的不同的雜環(huán)。圖3是反應(yīng)式3的解釋，列出了可以用作連接基團(tuán)的二 醚二醇。圖4是反應(yīng)式4的解釋，列出了不同的取代CCD-0304 中1， 2， 5-瘞二唑片段的酯。圖5是反應(yīng)式5的解釋，列出了毒覃堿激動(dòng)劑的不對(duì) 稱類似物。圖6A列出了表la-間隔物長(zhǎng)度對(duì)在A9細(xì)胞中表達(dá)的 [3H]-(R)-QNB對(duì)人毒萆堿受體亞型的結(jié)合的抑制的影響。圖6B列出 了 -表 lb.曱氧基定位(methoxy positioning)和三丙二醇 (tripropylene glycol)間隔物對(duì)在A9細(xì)胞中表達(dá)的[3H〗-(R)-QNB對(duì) 人毒蕈堿受體亞型的結(jié)合的抑制的影響；和.Fig. 6C列出了-表lc. 堿性端基對(duì)在A9細(xì)胞中表達(dá)的[3H]-(R)-QNB對(duì)人毒萆堿受體亞型的 結(jié)合的抑制的影響。圖.7列出了表2-通過活化M!、 M3和Ms受體對(duì)PI代 謝的刺激和通過活化M2和M4對(duì)腺苷酸環(huán)化酶活性的抑制。圖.8列出了表3-通過活化Mi、 M3和Ms受體對(duì)PI代謝 的刺激和通過活化M;和M4對(duì)腺苷酸環(huán)化酶活性的抑制。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及具有改善的M/Mr激動(dòng)劑活性和 選擇性和CNS穿透性的化合物。這些化合物的設(shè)計(jì)和合成是基于對(duì)化 合物CDD- 0304的結(jié)構(gòu)j務(wù)飾。 CDD-0304包含激動(dòng)劑藥效基團(tuán)，即咭諾美林，所述藥效 基團(tuán)經(jīng)由乙二醇間隔物與端基3-甲氧基-1，2，5-噻二唑環(huán)相連。咭諾 美林可以在四氫吡啶環(huán)上經(jīng)歷N-氧化和N-脫甲基，這會(huì)影響其毒覃堿 激動(dòng)性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，為了防止這些N-氧化和N-脫甲基， N-曱基基團(tuán)被引入環(huán)中，從而給出了不同的氮雜雙環(huán)和三環(huán)系統(tǒng)。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及形成第一組化合物的方法，所 述第一組化合物具有合適的銨鹽生物電子等排物來代替四氫吡啶環(huán)以 增加激動(dòng)劑活性和選擇性，以及該方法形成的化合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及形成第二組化合物的方法， 所述第二組化合物具有不同的連接基團(tuán)，以及該方法形成的化合物。 所述連接基團(tuán)在連接基團(tuán)的長(zhǎng)度和性質(zhì)方面都有所不同。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及形成CCD-0304的類似物的方 法，其中CCD-0304端基的漆二唑片段被多種雜環(huán)所取代。所述類似物 促進(jìn)了 M,、 M2和/或Mr激動(dòng)劑活性和選擇性和CNS穿透性。在還有另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及CDD-0304類似物，所述 類似物在治療各種神經(jīng)和精神紊亂例如阿爾茨海默癥和精神分裂癥等 時(shí)能優(yōu)化Mh \12和/或Mr激動(dòng)劑活性和選擇性和CNS穿透性。在一個(gè)方面，此處公開了一種增強(qiáng)毒蕈堿受體活性的方 法，包含使受體與有效量的至少一種CCD- 0304類似化合物相接觸。
〖00381]在另一個(gè)方面，此處公開了治療患有毒萆堿受體相關(guān)的病 癥的對(duì)象的方法，包括確定有需要的對(duì)象和給對(duì)象施用治療有效量的
至少一種CCD-0304類似化合物。所述"毒覃堿相關(guān)的病癥"，意思是 那些通過活化毒蕈堿受體而得到緩解的病癥。在另一個(gè)方面，此處公開了一種在對(duì)象中治療精神分裂癥 或任何原因的精神病的方法，包含確定有需要的對(duì)象，和給對(duì)象施用 治療有效量的至少一種CCD-0304類似化合物。在一些實(shí)施例中，方法 包含給予對(duì)象藥理活性劑量的至少一種CCD-0304類似化合物來治療， 其目的是為了控制精神分裂癥或相關(guān)精神病的陽性(幻覺和妄想)、陰 性(情感淡漠，回避社交，快感缺失)和認(rèn)知癥狀。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種緩解至少一種有病況的患 者的癥狀的方法，其從增加至少一種M,、 M2和/或M4毒覃堿受體的活性 的水平中受益，包括確定能夠從增加至少一種Mi、 M2和/或M4毒覃堿 受體的活性的水平中受益的對(duì)象；和施用一定量的至少一種1，2，5，6-四氫吡啶化合物CDD-0304類似物，所述類似物對(duì)增加所述的一種M:、 M2和/或M4毒覃堿受體的活性的水平和緩解所述的對(duì)象的至少一種癥 狀治療有效。在一些實(shí)施方案中，CDD-0304類似化合物可以以單獨(dú)的 每日劑量施用或者總的每日劑量以多個(gè)劑量的形式施用(例如，每日分 成兩次、三次或四次)，這些都在預(yù)期的本發(fā)明的范圍內(nèi)。進(jìn)一步的， 本發(fā)明化合物可以以經(jīng)鼻給藥的形式給藥，通過合適的經(jīng)鼻載體的局 部使用，或通過透皮途徑，或通過眼部組合物的局部使用，或使用本 領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的透皮貼劑的形式。進(jìn)一步理解的是，可以根據(jù)多種因素來選擇治療方案。 這些包括病人的類型(type)、種系(species)、年齡、體重、性別和醫(yī) 療情況；要治療的病況的嚴(yán)重程度；給藥途徑；病人的腎臟和肝臟的 功能；和所使用的特定化合物。具有一般技術(shù)的醫(yī)生可以很容易的確 定和開出能預(yù)防、對(duì)抗或控制被治療的疾病或病癥進(jìn)展的有效量的所 需藥物。例如，產(chǎn)物的每日劑量可以在很大的范圍內(nèi)變動(dòng)，從0.01 至1000mg每個(gè)成人每天。藥物的有效量通常以約0. 0001mg/kg至約 25mg/kg體重每天的劑量水平所提供。優(yōu)選的，范圍是從約0.001至
10mg/kg體重每天，和特別是選自約0. 001mg/kg至lmg/kg體重每天。 該化合物可以以每天1至4次的方案施用。也屬于本發(fā)明范圍的是CDD-0304可以以常規(guī)測(cè)試所確 定的合適的劑量來單獨(dú)使用，從而獲得最佳的藥理效果，同時(shí)最小化 任何可能的毒性或其他不期望效果。另外，CDD-0304類似化合物可以 用作已知藥物的輔助的療法來降低這些傳統(tǒng)藥物所需的劑量，和因此 降低他們的副作用。術(shù)語"治療有效量"用于表示活性化合物或藥物劑的量， 其能引起指示的生物或藥物反應(yīng)。這些反應(yīng)可以發(fā)生于被研究者、獸 醫(yī)、醫(yī)生或其他醫(yī)務(wù)工作者所觀察的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中，并包 括被治療疾病癥狀的緩和。術(shù)語"藥學(xué)可接受加成鹽"指的是本領(lǐng)域公知的可在藥 物實(shí)踐中接受的鹽，例如酸加成鹽例如鹽酸鹽、馬來酸鹽和檸檬酸鹽。 藥學(xué)可接受的酸加成鹽包括從無機(jī)酸衍生的鹽，例如鹽酸、硝酸、磷 酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸等等，和從有機(jī)酸衍生得到的鹽， 例如脂肪單和雙羧酸、苯基取代的烷酸、羥基烷酸、烷基二酸、芳香 酸、脂肪和芳香磺酸等。這些鹽因此包括石危酸鹽、焦石克酸鹽、重石克酸 鹽、亞硫酸鹽、重亞硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、 一氫磷酸鹽、二氫磷 酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、醋酸鹽、 丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸 鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氟苯甲 酸鹽、甲基苯曱酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、 甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、 甲磺酸鹽，等等。還有預(yù)期的是氨基酸鹽例如精氨酸鹽、葡萄糖酸鹽、 半乳糖酪酸鹽等等。術(shù)語"代謝物"指的是從人體內(nèi)或動(dòng)物體內(nèi)獲得的一種 化合物的形式，通過身體對(duì)化合物的施用形式的作用得到，例如，施 用甲基化的化合物之后，作為通過身體對(duì)甲基化的化合物作用的結(jié)果， 可以得到含甲基基團(tuán)化合物的脫甲基類似物。代謝物自身也可以具有生物活性。術(shù)語"前藥"指的是一種化合物的形式，其是在施用于 人體或生物體后在所述的生物體內(nèi)經(jīng)化學(xué)或生物轉(zhuǎn)化成的具有生物活 性的不同的化合物?；衔锴八幮问降淖陨硪部梢跃哂猩锘钚浴１景l(fā)明實(shí)施方案中新化合物，和根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案可 以4吏用的化合物，可以具有至少一個(gè)手性中心，和可以因此以對(duì)映異 構(gòu)體形式存在或?qū)τ钞悩?gòu)體混合物的形式存在(例如，外消旋混合 物)。當(dāng)化合物有兩個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，他們可以另外的以非對(duì)映異 構(gòu)體的形式存在。在本發(fā)明一些實(shí)施方案中，提供了藥物組合物和某些化 合物用于制備藥物組合物的用途。這些組合物可以以合適的形式用于 口服(例如，膠嚢、片劑、顆粒劑、粉末劑、小球的形式)、直腸給藥、 腸道外給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮內(nèi)給藥、皮下給藥、經(jīng)皮或局部給藥， 或適合于吹入給藥或鼻噴霧給藥、離子電滲療法、頰內(nèi)、或舌下經(jīng)舌 頭給藥。這些組合物可以是單獨(dú)的劑量形式。本發(fā)明實(shí)施方案中的一 些組合物可以以未溶劑化或溶劑化形式存在，包括水合物形式。 一般 的，溶劑化形式，包括水合物形式，等同于未溶劑化形式，并且也被 規(guī)定為包含于本發(fā)明的范圍之中。 實(shí)施例
應(yīng)當(dāng)理解的是，以下實(shí)施例不是用于限制本發(fā)明的范圍。此處所描述的化合物可以根據(jù)附圖中所示反應(yīng)式來制備。 例3口， 1, 2， 5， 6-四氬吡"定4匕合物可以通過Williamson醚合成的方法來 制備從而引入帶有相應(yīng)的n-(乙二醇)連接物的噻二唑，其中n是乙 二醇單元的個(gè)數(shù)。中間體3- (3-氯-l， 2, 5-噻二唑-4-基)吡啶是使用已 公開的步驟來合成"。中間體5-氯-3-甲氧基-l，2，4-噻二唑使用以 前的步驟來制備24。圖1表示了反應(yīng)式1，列出了帶有所示乙二醇間隔物的
1， 2, 5， 6-四氫吡啶化合物CCD-0304的合成，其中n = 3， R是1或 2。 一般步驟(i) NaH/THF，乙二醇，回流(ii) NaH/THF，噻二唑片 段(Hi) CH3I，丙酮，rt (iv) NaBH4/MeOH.CHCl3, 0-5。C (v) HC1。
實(shí)施例1 - CDD-0304的合成合成CDD-0304的一般反應(yīng)式列于圖1中。該方法是以前 報(bào)道公開的用于合成二價(jià)毒蕈堿激動(dòng)劑例如CDD-027 3的方法改進(jìn)。
實(shí)施例2 銨電子等排物 CDD-0304中的四氬吡咬被以下的一個(gè)雜環(huán)取代，包括壹 核堿，[2. 2. 1]-外-氮雜雙環(huán)庚烷，[2. 2. 1]-內(nèi)-氮雜雙環(huán)庚烷和四氫 嘧咬，如圖2中所示。合適的4-丁基-磺基-1,2,5 -漆二唑基取代的 雜環(huán)可以很容易的根據(jù)已有的方法合成，和用作后來引入乙二醇連接 基團(tuán)和酯電子等排物的起始原料。實(shí)施例3 連接基團(tuán)帶有乙二醇衍生物的連接基團(tuán)的長(zhǎng)度各異。例如，乙二醇、 二乙二醇、和五乙二醇被引入取代取代四乙二醇。二醚二醇，具有13 個(gè)碳原子但有相對(duì)剛性結(jié)構(gòu)的四乙二醇的類似連接基團(tuán)，也被用作連 接基團(tuán)，如圖3所示。實(shí)施例4 酯電子等排物多種酯電子等排物被使用，包括含有一個(gè)或多個(gè)選自N、 S或0的雜原子的5個(gè)和6個(gè)碳的環(huán)烷基，作為CDD-0304中的1， 2， 5-噻二唑片段的取代基，如圖4中所示。酯電子等排物的例子包括 1，2，4-p惡二峻，1,2，5-p惡二峻，嚙喳，異噍哇，1，2，4-瘞二峻，咪峻， 三唑，四唑，四氫嘧咬，和吡咬。Mi和M4受體上的氨基酸殘基與氫鍵 相互作用最優(yōu)化，從而提高選擇性。實(shí)施例5 不對(duì)稱類似物 為了進(jìn)一步開發(fā)二價(jià)配體方法的毒蕈堿激動(dòng)劑性質(zhì)，合 成了不對(duì)稱類似物，如圖5中所示，其中A是不同酯電子等排體中的 一個(gè)和B是不同的銨電子等排物中的一個(gè)，以上都描述過的。[R=CH3 對(duì)四氫嘧梵而言或R = F對(duì)p比咬而言]。確定了合成化合物的配體結(jié)合的親和力(pKi值)，列于 圖"-6C的表la至lc中。使用毒蕈堿受體介導(dǎo)的PI水解方法，確定 了新化合物在M〕、 M3和Ms毒覃堿受體的功能性質(zhì)。對(duì)M2和M4受體來說， 測(cè)定了配體抑制f or s ko 1 i n-刺激的cAMP累積的能力。在每種方法中均 使用卡巴可(Carbachol)作為毒蕈堿受體激活的陽性對(duì)照(如圖7和8中 的表2和3分別所示)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解很多因素影響任一種化合物用 于臨床治療的選擇，例如，對(duì)設(shè)定目標(biāo)的有效性，安全性，可能的副 作用和治療指數(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員因此可以理解如何解釋術(shù)語"藥學(xué) 可接受的四元化合物"，所述藥學(xué)可接受的四元化合物是從本發(fā)明的 具有叔N原子的化合物的結(jié)構(gòu)中衍生得到的，該術(shù)語被用于本說明書和 權(quán)利要求書。盡管本發(fā)明被用優(yōu)選實(shí)施方案來描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員 應(yīng)當(dāng)理解，可以作出多種變化和其要素可以等同替代而不背離本發(fā)明 的實(shí)質(zhì)范圍。另外，根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，可以作出很多修飾來適應(yīng)特 定的情況或原料從而也不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)范圍。因此，其含義是，本發(fā)明不被公開為能預(yù)期執(zhí)行本發(fā)明 的目的最佳模式的特定實(shí)施方案所限制，但是本發(fā)明會(huì)包括所有落于 權(quán)利要求保護(hù)范圍中的實(shí)施方案。以下每份參考文獻(xiàn)均被全文引為參考，包括任何附圖。
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權(quán)利要求
1.一種形成四(乙二醇)(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-(1-甲基-1，2，4，5-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基]醚鹽酸鹽類似物的方法，包括:用一個(gè)以下的雜環(huán)取代四氫吡啶片段，包括喹核堿，[2.2.1]-外-氮雜雙環(huán)庚烷，[2.2.1]-內(nèi)-氮雜雙環(huán)庚烷和四氫嘧啶。
2. —種形成四(乙二醇)(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-(1-曱基-l， 2， 4， 5-四氫吡啶-3-基)-1， 2， 5-噻二唑-4-基]醚鹽酸鹽類似物 的方法，包括通過用乙二醇，二乙二醇，五乙二醇，二醚二醇中的 一個(gè)來取代四乙二醇片段從而變換連接基團(tuán)的長(zhǎng)度。
3. —種四(乙二醇)(4-甲氣基-l，2，5-噻二唑-3-基)[3-( 1 -甲基 -l， 2， 4， 5-四氫吡啶-3-基)-1， 2， 5-噻二唑-4-基]醚鹽酸鹽類似物的方 法，包括用酯電子等排物取代1，2，5-噻二唑片段。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中該酯電子等排物中包括含有一個(gè)或 多個(gè)選自N、 S或0的雜原子的5個(gè)或6個(gè)碳的環(huán)烷基。
5. 權(quán)利要求4中的方法，其中酯電子等排物包括1,2,4-鳴二 哇，1，2，5-p惡二哇，"惡哇，異噃哇，1，2，4-盡二哇，咪哇，三哇，四 唾，四氫嘧，定，或吡、定。
6. —種四(乙二醇)(4-甲氧基-1， 2， 5-噻二唑-3-基)[3-(卜甲基 -1， 2， 4， 5-四氫吡啶-3-基)-1， 2， 5-噻二唑-4-基]醚鹽酸鹽不對(duì)稱類似 物的方法，包括如反應(yīng)式5中所示的取代，A片段用酯電子等排物 取代和B片段用不同的銨電子等排物取代。
7. 四(乙二醇)(4-甲氧基-l，2，5-噻二唑-3-基)[3-(1 -甲基 -1， 2， 4， 5-四氫吡啶-3-基)-l， 2， 5-噻二唑-4-基]醚鹽酸鹽的類似物， 其中四氫吡啶片段被以下的一個(gè)雜環(huán)基團(tuán)取代，包括喹核堿， [2. 2. l]-外-氮雜雙環(huán)庚烷，[2. 2. l]-內(nèi)-氮雜雙環(huán)庚烷和四氫嘧啶。
8. 四(乙二醇)(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-(卜曱基 -1， 2， 4， 5-四氫吡啶-3-基)-1， 2， 5-噻二唑-4-基]醚鹽酸鹽的類似物， 其中四乙二醇被乙二醇、二乙二醇、五乙二醇或二醇二醚中的一個(gè)所取代。
9. 四(乙二醇)(4-甲氧基-1,2，5-噻二唑-3-基)[3-(卜甲基 -l， 2， 4， 5-四氫吡啶-3-基)-l， 2， 5-噢二唑-4-基]醚鹽酸鹽的類似物， 其中1，2，5-噻二唑片段被酯電子等排物所取代。
10. 權(quán)利要求9中的類似物，其中該酯電子等排物包含含有一個(gè) 或多個(gè)選自N、 S或0的雜原子的5個(gè)或6個(gè)碳的環(huán)烷基。
11. 權(quán)利要求9中的類似物，其中該酯電子等排物包括1,2，4-噍二哇，1，2，5-喁二哇，p惡唑，異嚙唑，1，2，4-塞二喳，咪唑，三唑， 四哇，四氣"密p定，或p比咬。
12. 四(乙二醇)(4-甲氧基-l，2,5-噻二唑-3-基)[3-(l-甲基 -1， 2， 4， 5-四氫吡啶-3-基)-l， 2， 5-噻二唑-4-基]醚鹽酸鹽的不對(duì)稱類 似物，其中反應(yīng)式5中的化合物具有用酯電子等排物取代的A片段和 用不同的銨電子等排物取代的B片段。
13. —種在對(duì)象中活化至少一種M,、M2和/或M4毒革堿受體的方法， 包括將所述受體與至少一種權(quán)利要求7， 8， 9， 10， 11,或12中的類似物 相接觸。
14. 一種緩解在對(duì)象中病況的至少一種癥狀的方法，所述病況能 從增加的至少一種M1和/或M4毒覃堿受體的活性的水平中受益，包括 確定能從增加的至少一種M1、M2和/或M4毒蕈堿受體的活性的水平中 受益的對(duì)象；和施用一定量的至少一種權(quán)利要求7， 8, 9， 10， 11，或 12中的類似物，所述類似物對(duì)增加所述至少一種Ml、 M2和/或M4毒蕈堿受體的活性的水平和緩解所述的對(duì)象中的至少一種癥狀是治療有 效的。
15. 權(quán)利要求14中的方法，其中該對(duì)象遭受選自以下組的病況 幻覺、妄想、紊亂的想法、行為紊亂、進(jìn)攻性、自殺性、躁狂癥、受 損的認(rèn)知功能、精神分裂癥，和兩種或多種上述的病況。
16. 用于治療精神分裂癥的藥物組合物，包括有效量的至少一種 權(quán)利要求7， 8， 9， 10， 11，或12中所述的類似物和至少一種藥學(xué)可接受 的載體、稀釋劑或賦形劑。
17. —種治療精神分裂癥的方法，包括給有需要的病人施用有效 量的權(quán)利要求7， 8， 9， 10， ll，或12中的類似物，和其藥學(xué)可接受的鹽 和其混合物或鹽。
18. —種緩解精神分裂癥癥狀的方法，包括給有需要的病人施用 有效量的權(quán)利要求7， 8， 9， 10， 11，或12中的類似物，和其藥學(xué)可接受 的鹽和其混合物或藥學(xué)可接受的鹽。
19. 權(quán)利要求17和18中的方法，其中所述對(duì)象是人。
20. 權(quán)利要求17和18中的方法，進(jìn)一步包含將所述對(duì)象和額 外的治療劑相接觸。
21. —種權(quán)利要求7中的化合物，或其酸加成鹽、溶劑化物或水合物。
22. —種利要求8中的化合物，或其酸加成鹽、溶劑化物或水合物。
23. —種權(quán)利要求9中的化合物，或其酸加成鹽、溶劑化物或水合物。
24. —種權(quán)利要求10中的化合物，或其酸加成鹽、溶劑化物或 水合物。
25. —種權(quán)利要求11中的化合物，或其酸加成鹽、溶劑化物或 水合物。
26. —種權(quán)利要求12中的化合物，或其酸加成鹽、溶劑化物或 水合物。
27. —種藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求7中的 化合物，和藥學(xué)可接受的載體。
28. —種藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求8中的 化合物，和藥學(xué)可接受的載體。
29. —種藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求9中的 化合物，和藥學(xué)可接受的載體。
30. —種藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求10中 的化合物，和藥學(xué)可接受的載體。
31. —種藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求11中 的化合物，和藥學(xué)可接受的栽體。
32. —種藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求12中的化合物，和藥學(xué)可接受的載體。
全文摘要
形成CDD-0304類似物，即四(乙二醇)(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-(1-甲基-1，2，4，5-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基]醚鹽酸鹽的方法，包括一種或多種的以下的步驟a)用下述的一個(gè)雜環(huán)取代四氫吡啶片斷，包括喹核堿，[2.2.1]-外-氮雜雙環(huán)庚烷，[2.2.1]-內(nèi)-氮雜雙環(huán)庚烷和四氫嘧啶；b)通過用一個(gè)下述基團(tuán)取代四乙二醇片段來變動(dòng)連接基團(tuán)的長(zhǎng)度乙二醇，二乙二醇，五乙二醇，或二醚二醇；和/或，c)用酯的電子等排物取代1，2，5-噻二唑。另外，還涉及CCD-0304的不對(duì)稱類似物，包括用酯電子等排物取代至少一個(gè)片段和用銨電子等排物取代至少第二個(gè)片段。另外，也公開了這些類似物化合物和它們的用途。
文檔編號(hào)A61P25/18GK101374836SQ200680052842
公開日2009年2月25日 申請(qǐng)日期2006年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月27日
發(fā)明者F·特亞達(dá), W·S·麥瑟, Y·曹 申請(qǐng)人:托萊多大學(xué)