一種含琥珀酸索利那新的藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體地講，涉及一種琥珀酸索利那新的藥物組合物及 其制備方法。
【背景技術】
[0002] 琥珀酸索利那新化學名為（3R)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基（1S)-1-苯基-3， 4_二氫異喹啉_2 (1H)-羧酸酯單琥珀酸鹽。
[0003] 據(jù)報道，包括索非那新或其鹽在內的一系列奎寧環(huán)衍生物對毒蕈堿M3受體具有 極佳的選擇拮抗作用，并且可用作泌尿疾病例如神經(jīng)性尿頻、神經(jīng)源性膀胱、夜尿癥、不穩(wěn) 定膀胱、膀胱攣縮和慢性膀胱炎以及呼吸疾病，例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、哮 喘和鼻炎的預防劑或治療劑。
[0004] 琥珀酸索利那新由日本山之內制藥公司原研開發(fā)，現(xiàn)由日本安斯泰來制藥生產(chǎn)銷 售，2004年8月琥珀酸索利那新片首次在歐洲上市，2004年11月獲FDA許可，2009年9月 中國進口獲批上市，商品名衛(wèi)喜康（Vesicare)，片劑，5mg、10mg，每日服用一次，中國僅上市 5mg片，2011年安斯泰來制藥在日本上市了索利那新口崩片，商品名Vesicare0D。
[0005] 片劑的制備方法一般可分為制粒壓片法和直接壓片法，制粒壓片法最常用為濕法 制粒，是將藥物和輔料的粉末混合均勻后加入液體粘合劑制備顆粒的方法，該方法具有顆 粒外觀美觀、流動性好、混合均勻性好、壓縮成形性好等優(yōu)點，但對于熱敏感、濕敏感、極易 溶性等物料不合適。粉末直接壓片法是不經(jīng)過制粒過程直接把藥物和輔料的混合物進行壓 片，具有省時節(jié)能、工藝簡便、工序少、適用于濕熱不穩(wěn)定的藥物等突出優(yōu)點，但也存在粉末 流動性、可壓性、混合均勻性等方面的問題。
[0006] 琥珀酸索利那新片規(guī)格小，為5mg，存在混勻困難的問題；專利CN200580009495. 3 指出琥珀酸索利那新具有較強的聚集性，如采用直接壓片法，很難保證含量的均勻性，因此 琥珀酸索利那新片不適合于以直接壓片法生產(chǎn)。而采用濕法制粒，琥珀酸索利那新在制造 過程中會產(chǎn)生的無定型的琥珀酸索利那新，造成活性成分隨著時間的推移而降解。專利 CN200580009495. 3為原研廠商申請的索非那新組合物專利，采用濕法制粒，添加了PEG做 為晶型轉換抑制劑，抑制在濕法制粒過中晶型的琥珀酸索利那新向無定型轉化。但PEG為 高親水性物質，吸濕性強，在制備過程和貯藏過程易導致產(chǎn)品吸濕，從而可能影響藥品的穩(wěn) 定性。
[0007] 因此，提供一種簡單、安全、質量穩(wěn)定的琥珀酸索利那片新處方、工藝十分必要。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的目的是克服直接壓片法過程中，因琥珀酸索利那新具有較強的聚集性及 規(guī)格小而導致含量均勻度不合格等問題的技術缺陷，提供一種穩(wěn)定的、操作簡單、成本低 廉、高效的制備工藝，以適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0009] 本發(fā)明提供了一種含有琥珀酸索利那新的藥物組合物，以重量計，包括：
[0010] 琥珀酸索利那新：1份；
[0011] 稀釋劑：20-30份，優(yōu)選25份；
[0012] 粘合劑：2-6份，優(yōu)選4份；
[0013] 潤滑劑：0-0·4份，優(yōu)選0·2份；
[0014] 其中所述組合物為片劑；
[0015] 其中所述組合物的采用直接壓片法制備。
[0016] 其中所述的琥珀酸索利那新的D0. 9為10-200μm，優(yōu)選10-150μm，最優(yōu)選 10-100μm〇
[0017] 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，琥珀酸索利那新隨著粒徑的減小，混合均勻度可以得到改善，特別 是當粒徑D0. 9為80μm左右時，混合均勻性非常好；而當粒徑D0. 9在25μm左右時，混合 均勻性沒有進一步的提升。通常當D0. 9小于10μm時，需要采用微粉化工藝，工藝過程較復 雜，而且靜電力變大，有自身凝聚傾向，不利于混合均勻，因此控制原料藥粒徑D0. 9控制在 10-200μπι間既可以很好的解決均勻度的技術缺陷，又利于產(chǎn)業(yè)上工藝簡化與成本控制。
[0018] 其中，D是指粒顆直徑，D0. 9值即測試樣品中90%的粒子處于此數(shù)值以下。本發(fā) 明的數(shù)據(jù)均以M2000馬爾文激光粒度分析儀測定得到。
[0019] 其中所述的稀釋劑為乳糖，淀粉，淀粉乳糖，糊精，微晶纖維素，甘露醇中的一種或 幾種，優(yōu)選淀粉乳糖。
[0020] 其中所述的粘合劑為羥丙甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選羥丙 甲基纖維素。
[0021] 其中所述的潤滑劑為硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，富馬硬脂酸鈉，優(yōu)選硬脂酸鎂。
[0022] 本發(fā)明還提供了一種制備如權利要求1所述藥物組合物的方法，包括：
[0023]1)、控制琥珀酸索利那新粒徑；
[0024] 2)、琥珀酸索利那新與粘合劑預混并分散后與填充劑預混并分散，再與潤滑劑總 混；
[0025] 3)、常規(guī)方法壓片。
[0026] 其中所述的琥珀酸索利那新的粒徑D0. 9為10-200μπι，優(yōu)選10-150μπι，最優(yōu)選 10-100μm〇
[0027] 其中所述步驟2)為：
[0028] 預混1:將琥珀酸索利那新和粘合劑在多向運動混合機內進行預混，再加入粉碎 整粒機中過篩分散，粉碎整粒機采用1.0mm孔徑篩網(wǎng)；
[0029] 預混2 :預混1混合物中加入稀釋劑在多向運動混合機內再進行預混，后通過粉碎 整粒機過篩，粉碎整粒機米用1.0mm孔徑篩網(wǎng)；
[0030] 總混：將預混2混合物和潤滑劑置多向運動混合機內，混合均勻。
[0031] 其中所述步驟2)優(yōu)選為：
[0032] 預混1 :將琥珀酸索利那新和粘合劑在多向運動混合機內進行預混，混合2-10分 鐘，再加入粉碎整粒機中過篩分散，粉碎整粒機采用1.0mm孔徑篩網(wǎng)；
[0033] 預混2 :預混1混合物中加入稀釋劑在多向運動混合機內再進行預混2-10分鐘， 后通過粉碎整粒機過篩，粉碎整粒機采用1.0mm孔徑篩網(wǎng)；
[0034] 總混：將預混2混合物和潤滑劑置多向運動混合機內，混合2-10分鐘。
[0035] 壓片后采用常規(guī)方法包衣材料包衣，包衣增重為2-4%。
[0036] 本發(fā)明的技術效果主要體現(xiàn)在：
[0037] 1、通過控制活性成份粒徑，采用多次預混、總混等的混合工藝，解決了琥珀酸索利 那新因規(guī)格小及具有較強的聚集性而很難保證的含量的均勻性問題；
[0038] 2、相比濕法制粒，以采用直接壓片法制得的琥珀酸索利那新片穩(wěn)定性好；
[0039] 3、工藝操作簡單，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。 具體實施例
[0040] 通過下面給出的具體實施例，可以進一步清楚地了解本發(fā)明，但他們不是對本發(fā) 明的限定。
[0041] 以下實施例均采用M2000馬爾文激光粒度分析儀測量得到。
[0042] 實施例1
[0043] 處方：
[0044]
[0045] 工藝：
[0046]1)、琥珀酸索利那新經(jīng)粉碎，粒徑D0. 9為82. 617μm;
[0047] 2)、混合：
[0048] 預混1 :將處方量的琥珀酸索利那新和羥丙甲基纖維素在多向運動混合機內進行 預混，混合2分鐘，再加入粉碎整粒機中過篩分散，粉碎整粒機采用1.0mm孔徑篩網(wǎng)；
[0049] 預混2 :預混1混合物中加入淀粉乳糖在多向運動混合機內再進行預混4分鐘，后 通過粉碎整粒機過篩，粉碎整粒機采用1.0mm孔徑篩網(wǎng)；
[0050] 總混：將預混2混合物和硬脂酸鎂置多向運動混合機內，混合8分鐘；
[0051] 3)、常規(guī)方法壓片，包衣增重2%。
[0052] 實施例2
[0053] 處方：
[0054]
[0055]
[0056] 工藝：
[0057] 1)、琥珀酸索利那新經(jīng)粉碎，粒徑DO. 9為82. 617μm;
[0058] 2)、混合：
[0059] 預混1 :將處方量的琥珀酸索利那新和羥丙基纖維素在多向運動混合機內進行預 混，混合10分鐘，再加入粉碎整粒機中過篩分散，粉碎整粒機采用1. 〇_孔徑篩網(wǎng)；
[0060] 預混2:預混1混合物中加入乳糖、淀粉在多向運動混合機內再進行預混5分鐘， 后通過粉碎整粒機過篩，粉碎整粒機采用1.0mm孔徑篩網(wǎng)；
[0061] 總混：將預混2混合物和硬脂酸鎂置多向運動混合機內，混合2分鐘；
[0062] 3)、常規(guī)方法壓片，包衣增重3%。
[0063] 實施例3
[0064]處方：
[0065]
[0066] 工藝：
[0067] 1)、琥珀酸索利那新經(jīng)粉碎，粒徑D0. 9為82. 617μm;
[0068] 2)、混合：
[0069] 預混1:將處方量的琥珀酸索利那新和聚乙烯吡咯烷酮在多向運動混合機內進行 預混，混合6分鐘，再加入粉碎整粒機中過篩分散，粉碎整粒機采用1.0mm孔徑篩網(wǎng)；
[0070] 預混2:預混1混合物中加入乳糖、淀粉在多向運動混合機內再進行預混8分鐘， 后通過粉碎整粒機過篩，粉碎整粒機采用1.0mm孔徑篩網(wǎng)；
[0071] 總混：將預混2混合物和硬脂酸鈣置多向運動混合機內，混合6分鐘；
[0072] 3)、常規(guī)方法壓片，包衣增重4%。
[0073] 實施例4
[0074]處方：
[0075]
[0076]工藝：
[0077] 1)、琥珀酸索利那新經(jīng)粉碎，粒徑DO. 9為82. 617μm;
[0078] 2)、混合：
[0079] 預混1:將處方量的琥珀酸索利那新和羥丙甲基纖維素在多向運動混合機內進行 預混，混合7分鐘，再加入粉碎整粒機中過篩分散，粉碎整粒機采用1.0mm孔徑篩網(wǎng)；
[0080] 預混2 :預混1混合物中加入糊精、微晶纖維素在多向運動混合機內再進行預混7 分鐘，后通過粉碎整粒機過篩，粉碎整粒機采用1.0mm孔徑篩網(wǎng)；
[0081] 總混：將預混2混合物和富馬硬脂酸鈉鎂置多向運動混合機內，混合5分鐘；
[0082] 3)、常規(guī)方法壓片，包衣增重3%。
[0083] 實施例5
[0084]處方：
[0085]
[0086]
[0087]工藝：
[0088] 1)、琥珀酸索利那新經(jīng)粉碎，粒徑D0. 9為130. 993μm;
[0089] 2)、混合：
[0090] 預混1 :將處方量的琥珀酸索利那新和羥丙甲基纖維素在多向運動混合機內進行 預混，混合8分鐘，再加入粉碎整粒機中過篩分散，粉碎整粒機采用1.0mm孔徑篩網(wǎng)；
[0091] 預混2 :預混1混合物中加入微晶纖維素在多向運動混合機內再進行預混10分 鐘，后通過粉碎整粒機過篩，粉碎整粒機采用1.0mm孔徑篩網(wǎng)；
[0092] 總混：將預混2混合物和硬脂酸鎂置多向運動混合機內，混合2分鐘；
[0093] 3)、常規(guī)方