本發(fā)明涉及2-氟-2-甲基-1-丙醇的合成方法。

背景技術(shù)：

乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居首位，乳腺癌的防治已經(jīng)成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。傳統(tǒng)的乳腺癌內(nèi)分泌治療方法是利用雌激素拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑藥物，但是，這種傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療方法常常會(huì)發(fā)生耐藥性等問題[Schiff R.et al.Clin Cancer Res，2003，9，4478-4548]，因此尋找新的藥物已經(jīng)成為臨床亟待解決的重大課題。

今年來，針對(duì)ER陽性(ER+)耐藥性乳腺癌細(xì)胞，人們發(fā)現(xiàn)一類新型的具有很強(qiáng)拮抗性能和抑制雌激素受體陽性(ER+)耐藥性乳腺癌細(xì)胞活性的化合物，這類化合物能顯著下調(diào)雌激素受體的水平與活性，稱為選擇性雌激素受體下調(diào)劑[Mcdonnell D.P.et al.Curr Opin Pharmacol，2010，10，620-628]，這類化合物可以有效的克服獲得性內(nèi)分泌耐藥乳腺癌的發(fā)生[Arao Y.et al.Proc Natl Acad Sci，2011，108，14986-14991]。2-氟-2-甲基-1-丙醇可以用來合成一種選擇性雌激素受體下調(diào)劑，該種化合物對(duì)羥基他莫昔芬療法產(chǎn)生耐藥性的患者可以起到很重要的作用。

2-氟-2-甲基-1-丙醇是合成一種新型抗乳腺癌藥物的重要中間體，發(fā)明一種2-氟-2-甲基-1-丙醇的工業(yè)化合成方法顯得尤為重要。在以往的報(bào)道中有兩種合成2-氟-2-甲基-1-丙醇的方法。

第一種方法：專利EP2650276中關(guān)于2-氟-2-甲基-1-丙醇的合成方法是以2-氟-2-甲基丙酸甲酯為原料，在壓力反應(yīng)容器中，加入釕催化劑后進(jìn)行氫氣置換，則可得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法存在缺點(diǎn)是使用了貴金屬催化劑，成本較昂貴，；另外使用催化加氫工藝，加氫反應(yīng)在工業(yè)反應(yīng)中危險(xiǎn)性較大，不易控制。在安全與經(jīng)濟(jì)角度來說，都不能滿足工業(yè)化生產(chǎn)。

第二種方法：專利WO 2016027285中關(guān)于2-氟-2-甲基-1-丙醇的合成方法是以甲基環(huán)氧丙烷為原料，加入氟化氫吡啶降溫反應(yīng)后得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法原料較為昂貴，產(chǎn)率較低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

兩種現(xiàn)有的合成方法，在工業(yè)化生產(chǎn)上存在一定的缺陷，發(fā)明一種經(jīng)濟(jì)成本低、產(chǎn)率高的工業(yè)化合成方法，對(duì)于抗乳腺癌藥物的研發(fā)及生產(chǎn)的發(fā)展。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服了上述已有制備2-氟-2-甲基-1-丙醇方法存在的不足，提供一種原料來源豐富、價(jià)格低廉，工藝合成路線簡(jiǎn)單可行，生產(chǎn)成本低，生產(chǎn)能耗低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)2-氟-2-甲基-1-丙醇的方法。

本方法通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

根據(jù)本發(fā)明的2-氟-2-甲基-1-丙醇的合成方法，以2-羥基異丁酸甲酯為原料，經(jīng)過酯化反應(yīng)后得到中間體1，再經(jīng)過氟化反應(yīng)得到2-氟異丁酸甲酯，最后將酯還原為產(chǎn)物2-氟-2-甲基-1-丙醇。

具體工藝步驟如下：

第一步：在無水反應(yīng)釜內(nèi)依次加入溶劑，2-羥基異丁酸甲酯，縛酸劑，開動(dòng)攪拌并氮?dú)獗Ｗo(hù)。將體系降溫至-5-5℃，向體系內(nèi)緩慢滴加酰氯，滴加完畢后白色固體析出。滴畢后低溫下保溫1小時(shí)，再升至室溫后反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液抽濾，得到有機(jī)相溶液并洗滌多次，檢測(cè)有機(jī)相pH至中性，后用無水硫酸鈉干燥，過濾得到產(chǎn)品溶液，減壓蒸餾后降溫得到中間體1溶液。

本步反應(yīng)中，所述溶劑選自于甲基叔丁基醚、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷；所述縛酸劑選自于三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸氫鈉，優(yōu)選三乙胺。所述的酰氯選自于對(duì)甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯，優(yōu)選甲磺酰氯。

第二步：向反應(yīng)釜內(nèi)加入甲酰胺，中間體1，開動(dòng)攪拌并氮?dú)獗Ｗo(hù)。一次性加入氟化試劑，反應(yīng)45分鐘后進(jìn)行蒸餾。待反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)蒸餾產(chǎn)物采用鹵化反應(yīng)進(jìn)行提純。加入鹵素反應(yīng)2-3小時(shí)，后繼續(xù)反應(yīng)，向體系滴加亞硫酸鈉水溶液，加入甲基叔丁基醚，攪拌1小時(shí)后將反應(yīng)體系靜置，分去下層水相，有機(jī)相使用水洗滌多次后除去水分，最后將有機(jī)相濃縮精餾后得到中間體產(chǎn)品2-氟異丁酸甲酯。

本步反應(yīng)中，所述的氟化試劑優(yōu)選自于氟化鈉、氟化鉀。

所述的純化方法為使用鹵化反應(yīng)。所述的鹵素選于溴素、氯氣、單質(zhì)碘，優(yōu)選溴素。采用此種純化方法利于提高本步驟產(chǎn)品的純度，該步反應(yīng)易發(fā)生水解產(chǎn)生水解副產(chǎn)物，水解副產(chǎn)物不易與2-氟異丁酸甲酯分離，影響中間體純度。另外如不將此水解副產(chǎn)物除去，會(huì)影響下一步反應(yīng)，消耗過量還原劑，導(dǎo)致生產(chǎn)成本升高。本發(fā)明中使用鹵代反應(yīng)，將水解副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹵代產(chǎn)物，該鹵代產(chǎn)物與2-氟異丁酸甲酯用常用的分離手段就能輕易的分開。利用此方法大大提高了該步反應(yīng)的純度，更利于下步反應(yīng)的進(jìn)行。

第三步：向反應(yīng)釜內(nèi)加入甲基叔丁基醚，2-氟異丁酸甲酯，開動(dòng)攪拌并氮?dú)獗Ｗo(hù)。將體系降溫至-5-5℃，向體系中緩慢滴加還原劑并保溫反應(yīng)2小時(shí)，之后升溫至40-45℃反應(yīng)4小時(shí)。將體系降溫并控溫在0-10℃，再緩慢滴加鹽酸，滴畢后升溫至室溫，保溫?cái)嚢?-3小時(shí)。體系分層，后使用甲基叔丁基醚萃取。將有機(jī)相洗滌，并檢測(cè)pH＝6-7，有機(jī)相干燥，過濾后得到產(chǎn)品溶液。將反應(yīng)得到的產(chǎn)品溶液在特定反應(yīng)溫度及反應(yīng)壓力下進(jìn)行精餾，獲得純化的穩(wěn)定產(chǎn)品2-氟-2-甲基-1-丙醇溶液。

本步反應(yīng)中，所述的還原劑為硼烷四氫呋喃、硼烷二甲硫醚、硼烷N，N-二乙基苯胺，硼烷二甲硫醚與硼氫化鈉組合物，二異丁基氫化鋁，二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉，優(yōu)選硼烷二甲硫醚。所述的精餾溫度為0～120℃，優(yōu)選70～80℃。所述的反應(yīng)壓力為-0.4mmHg。

具體實(shí)施實(shí)例

實(shí)施例一：

無水反應(yīng)瓶內(nèi)依次加入760.0g甲基叔丁基醚，120.0g2-羥基異丁酸甲酯，120.0g三乙胺，開動(dòng)攪拌并氮?dú)獗Ｗo(hù)。將體系降溫至-5-5℃，在該低溫下向體系內(nèi)緩慢滴加252.1g甲磺酰氯，滴加完畢后白色固體析出。滴畢后保溫1小時(shí)，再升至室溫后反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液抽濾，得到有機(jī)相溶液并洗滌多次，檢測(cè)有機(jī)相pH至中性干燥過濾得到產(chǎn)品溶液，減壓蒸餾后降溫得到中間體1溶液。

向反應(yīng)釜內(nèi)加入990.0g甲酰胺，291.0g第一步中間體1，開動(dòng)攪拌并氮?dú)獗Ｗo(hù)。一次性加入344.7g氟化鉀，反應(yīng)45分鐘后進(jìn)行蒸餾。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)蒸餾產(chǎn)物進(jìn)行提純，加入21.5g溴素進(jìn)行鹵化反應(yīng)后繼續(xù)反應(yīng)，向體系滴加亞硫酸鈉水溶液，加入200.0g甲基叔丁基醚，攪拌1小時(shí)后將反應(yīng)體系靜置，分去下層水相，有機(jī)相使用水洗滌多次后除去水分，最后將有機(jī)相濃縮精餾后得到中間體產(chǎn)品2-氟異丁酸甲酯。

在反應(yīng)釜內(nèi)加入456.0g甲基叔丁基醚，120.0g2-氟異丁酸甲酯，開動(dòng)攪拌并氮?dú)獗Ｗo(hù)。將體系降溫至-5-5℃，保持溫度向體系中緩慢滴加10M硼烷二甲硫醚257.5g并保溫反應(yīng)2小時(shí)，之后升溫至40-45℃反應(yīng)4小時(shí)。將體系降溫并控溫在0-10℃，再緩慢滴加100g鹽酸，滴畢后升溫至室溫，保溫?cái)嚢?-3小時(shí)。體系分層，后使用甲基叔丁基醚萃取。將有機(jī)相洗滌，并檢測(cè)pH＝6-7，有機(jī)相干燥，過濾后得到產(chǎn)品溶液。將反應(yīng)得到的產(chǎn)品溶液在70℃及-0.4mmHg反應(yīng)壓力下進(jìn)行精餾，獲得純化的穩(wěn)定產(chǎn)品2-氟-2-甲基-1-丙醇溶液。獲得的產(chǎn)品純度為99.8％。

實(shí)施例二：

無水反應(yīng)釜內(nèi)依次加入580.0g甲苯，120.0g2-羥基異丁酸甲酯，110.0g吡啶，開動(dòng)攪拌并氮?dú)獗Ｗo(hù)。將體系降溫至-5-5℃，在該低溫下向體系內(nèi)緩慢滴加298.5g對(duì)甲苯磺酰氯，滴加完畢后白色固體析出。滴畢后保溫1小時(shí)，再升至室溫后反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液抽濾，得到有機(jī)相溶液并洗滌多次，檢測(cè)有機(jī)相pH至中性干燥過濾得到產(chǎn)品溶液，減壓蒸餾后降溫得到中間體1溶液。

向反應(yīng)釜內(nèi)加入990.0g甲酰胺，289.7g第一步中間體1，開動(dòng)攪拌并氮?dú)獗Ｗo(hù)。一次性加入317.2g氟化鈉，反應(yīng)45分鐘后進(jìn)行蒸餾。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)蒸餾產(chǎn)物進(jìn)行提純，通入12.1Kg氯氣進(jìn)行鹵化反應(yīng)后繼續(xù)反應(yīng)，向體系滴加亞硫酸鈉水溶液，加入200.0Kg甲基叔丁基醚，攪拌1小時(shí)后將反應(yīng)體系靜置，分去下層水相，有機(jī)相使用水洗滌多次后除去水分，最后將有機(jī)相濃縮精餾后得到中間體產(chǎn)品2-氟異丁酸甲酯。

在反應(yīng)釜內(nèi)加入456.0g甲基叔丁基醚，110.2g2-氟異丁酸甲酯，開動(dòng)攪拌并氮?dú)獗Ｗo(hù)。將體系降溫至-5-5℃，保持溫度向體系中緩慢滴加10M硼烷二甲硫醚137.4g與25g硼氫化鈉混合物并保溫反應(yīng)2小時(shí)，之后升溫至40-45℃反應(yīng)4小時(shí)。將體系降溫并控溫在0-10℃，再緩慢滴加100g鹽酸，滴畢后升溫至室溫，保溫?cái)嚢?-3小時(shí)。體系分層，后使用甲基叔丁基醚萃取。將有機(jī)相洗滌，并檢測(cè)pH＝6-7，有機(jī)相干燥，過濾后得到產(chǎn)品溶液。將反應(yīng)得到的產(chǎn)品溶液在在80℃及-0.4mmHg反應(yīng)壓力下進(jìn)行精餾，獲得純化的穩(wěn)定產(chǎn)品2-氟-2-甲基-1-丙醇溶液。獲得的產(chǎn)品純度為99.1％。