本發(fā)明涉及一種3-氟-4-溴-苯乙酮的合成方法。

背景技術(shù)：

3-氟-4-溴-苯乙酮是藥物合成過程中使用較為廣泛的一種化學(xué)品。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種3-氟-4-溴-苯乙酮的合成方法，要求該合成方法制備工藝簡(jiǎn)單、可控制性強(qiáng)。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種3-氟-4-溴-苯乙酮的合成方法，包括以下步驟：

(1)胺解：向具有攪拌和冷卻裝置的密閉反應(yīng)釜內(nèi)依次加入100質(zhì)量份3-氟-4-溴-苯甲酰氯及400質(zhì)量份二氯甲烷，然后在攪拌狀況下緩慢加入41-55質(zhì)量份二甲基羥胺鹽酸鹽，保持溫度在18-24℃條件，反應(yīng)16-18h后結(jié)束反應(yīng)，得反應(yīng)液；

(2)萃取與濃縮：向反應(yīng)液中加入280-300質(zhì)量份無離子水進(jìn)行萃取操作，分離得油層后，通過真空濃縮得固體3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺；

(3)親核取代：將步驟(2)所得到的3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺加入到帶有攪拌和冷卻裝置的密閉反應(yīng)釜內(nèi)，然后加入400-450質(zhì)量份四氫呋喃，待溫度降至0-5℃后，滴加220-240質(zhì)量份濃度為3mol/L的甲基氯化鎂，滴加過程中，控制反應(yīng)釜內(nèi)部溫度不高于24℃，滴加完畢后，繼續(xù)維持溫度不高于24℃條件下反應(yīng)2.5-3.5h，反應(yīng)結(jié)束；

(4)分離與純化：向步驟(3)所制得的反應(yīng)液中加入180-220質(zhì)量份無離子水進(jìn)行萃取操作，分離得油層后，加入280-310質(zhì)量份乙酸乙酯和260-280質(zhì)量份無離子水進(jìn)行第二次萃取，所得有機(jī)相通過真空濃縮得固體3-氟-4-溴-苯乙酮；

(5)干燥：將步驟(4)所制備的固體3-氟-4-溴-苯乙酮干燥12-14h，得產(chǎn)品3-氟-4-溴-苯乙酮。

作為本發(fā)明的優(yōu)化，步驟(5)所述干燥條件為真空度：710mmHg、溫度：45-48℃。

為簡(jiǎn)便說明問題起見，以下對(duì)本發(fā)明所述一種3-氟-4-溴-苯乙酮的合成方法均簡(jiǎn)稱為本方法。

本方法以3-氟-4-溴-苯甲酰氯、二甲基羥胺鹽酸鹽和甲基氯化鎂為原料，經(jīng)過胺解、萃取與濃縮、親核取代、分離與純化和干燥等步驟，制備3-氟-4-溴-苯乙酮，其含量為96-98％。在3-氟-4-溴-苯甲酰氯轉(zhuǎn)化為3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺過程中使用了固體二甲基羥胺鹽酸鹽，代替氣體物質(zhì)二甲基羥胺，簡(jiǎn)化了操作流程，降低了對(duì)反應(yīng)設(shè)備密封性的要求。

由于3-氟-4-溴-苯乙酮的熔點(diǎn)較低，步驟(5)采用真空度：710mmHg進(jìn)行干燥，可以降低干燥溫度。

本方法所包含的化學(xué)反應(yīng)步驟及反應(yīng)方程式如下：

(1)3-氟-4-溴-苯甲酰氯與二甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)生成3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺，反應(yīng)方程式為

(2)3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺與甲基氯化鎂反應(yīng)生成3-氟-4-溴-苯乙酮，反應(yīng)方程式為

綜上所述，利用該合成方法可制備出符合要求的3-氟-4-溴-苯乙酮，且制備工藝簡(jiǎn)單、可控制性強(qiáng)。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

實(shí)施例1：

一種3-氟-4-溴-苯乙酮的合成方法，包括以下步驟：

(1)胺解：向具有攪拌和冷卻裝置的密閉反應(yīng)釜內(nèi)依次加入100質(zhì)量份3-氟-4-溴-苯甲酰氯及400質(zhì)量份二氯甲烷，然后在攪拌狀況下緩慢加入41質(zhì)量份二甲基羥胺鹽酸鹽，保持溫度在18-24℃條件下，反應(yīng)16h后結(jié)束反應(yīng)，得反應(yīng)液；

(2)萃取與濃縮：向反應(yīng)液中加入280質(zhì)量份無離子水進(jìn)行萃取操作，分離得油層后，通過真空濃縮得固體3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺；

(3)親核取代：將步驟(2)所得到的3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺加入到帶有攪拌和冷卻裝置的密閉反應(yīng)釜內(nèi)，然后加入400質(zhì)量份四氫呋喃，待溫度降至0-5℃后，滴加220質(zhì)量份濃度為3mol/L的甲基氯化鎂，滴加過程中，控制反應(yīng)釜內(nèi)部溫度不高于24℃，滴加完畢后，繼續(xù)維持溫度不高于24℃條件下反應(yīng)2.5h，反應(yīng)結(jié)束；

(4)分離與純化：向步驟(3)所制得的反應(yīng)液中加入180質(zhì)量份無離子水進(jìn)行萃取操作，分離得油層后，加入280質(zhì)量份乙酸乙酯和260質(zhì)量份無離子水進(jìn)行第二次萃取，所得有機(jī)相通過真空濃縮得固體3-氟-4-溴-苯乙酮；

(5)干燥：將步驟(4)所制備的固體3-氟-4-溴-苯乙酮在真空度為710mmHg、溫度為45-48℃條件下干燥12h，得產(chǎn)品3-氟-4-溴-苯乙酮。

實(shí)施例2：

一種3-氟-4-溴-苯乙酮的合成方法，包括以下步驟：

(1)胺解：向具有攪拌和冷卻裝置的密閉反應(yīng)釜內(nèi)依次加入100質(zhì)量份3-氟-4-溴-苯甲酰氯及400質(zhì)量份二氯甲烷，然后在攪拌狀況下緩慢加入55質(zhì)量份二甲基羥胺鹽酸鹽，保持溫度在18-24℃條件下，反應(yīng)18h后結(jié)束反應(yīng)，得反應(yīng)液；

(2)萃取與濃縮：向反應(yīng)液中加入300質(zhì)量份無離子水進(jìn)行萃取操作，分離得油層后，通過真空濃縮得固體3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺；

(3)親核取代：將步驟(2)所得到的3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺加入到帶有攪拌和冷卻裝置的密閉反應(yīng)釜內(nèi)，然后加入450質(zhì)量份四氫呋喃，待溫度降至0-5℃后，滴加240質(zhì)量份濃度為3mol/L的甲基氯化鎂，滴加過程中，控制反應(yīng)釜內(nèi)部溫度不高于24℃，滴加完畢后，繼續(xù)維持溫度不高于24℃條件下反應(yīng)3.5h，反應(yīng)結(jié)束；

(4)分離與純化：向步驟(3)所制得的反應(yīng)液中加入220質(zhì)量份無離子水進(jìn)行萃取操作，分離得油層后，加入310質(zhì)量份乙酸乙酯和280質(zhì)量份無離子水進(jìn)行第二次萃取，所得有機(jī)相通過真空濃縮得固體3-氟-4-溴-苯乙酮；

(5)干燥：將步驟(4)所制備的固體3-氟-4-溴-苯乙酮在真空度為710mmHg、溫度為45-48℃條件下干燥14h，得產(chǎn)品3-氟-4-溴-苯乙酮。

實(shí)施例3：

一種3-氟-4-溴-苯乙酮的合成方法，包括以下步驟：

(1)胺解：向具有攪拌和冷卻裝置的密閉反應(yīng)釜內(nèi)依次加入100質(zhì)量份3-氟-4-溴-苯甲酰氯及400質(zhì)量份二氯甲烷，然后在攪拌狀況下緩慢加入48質(zhì)量份二甲基羥胺鹽酸鹽，保持溫度在18-24℃條件下，反應(yīng)17h后結(jié)束反應(yīng)，得反應(yīng)液；

(2)萃取與濃縮：向反應(yīng)液中加入290質(zhì)量份無離子水進(jìn)行萃取操作，分離得油層后，通過真空濃縮得固體3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺；

(3)親核取代：將步驟(2)所得到的3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺加入到帶有攪拌和冷卻裝置的密閉反應(yīng)釜內(nèi)，然后加入420質(zhì)量份四氫呋喃，待溫度降至0-5℃后，滴加230質(zhì)量份濃度為3mol/L的甲基氯化鎂，滴加過程中，控制反應(yīng)釜內(nèi)部溫度不高于24℃，滴加完畢后，繼續(xù)維持溫度不高于24℃條件下反應(yīng)3.0h，反應(yīng)結(jié)束；

(4)分離與純化：向步驟(3)所制得的反應(yīng)液中加入200質(zhì)量份無離子水進(jìn)行萃取操作，分離得油層后，加入300質(zhì)量份乙酸乙酯和270質(zhì)量份無離子水進(jìn)行第二次萃取，所得有機(jī)相通過真空濃縮得固體3-氟-4-溴-苯乙酮；

(5)干燥：將步驟(4)所制備的固體3-氟-4-溴-苯乙酮在真空度為710mmHg、溫度為45-48℃條件下干燥13h，得產(chǎn)品3-氟-4-溴-苯乙酮。