本發(fā)明屬于農(nóng)藥中間體合成領(lǐng)域，尤其涉及一種氟啶蟲酰胺的關(guān)鍵中間體4-三氟甲基煙酸的合成方法。
背景技術(shù)：
氟啶蟲酰胺是煙酰胺類殺蟲劑，對(duì)各種刺吸式口器害蟲有效，并具有良好的滲透作用，可從植物根部向莖部、葉部滲透。該藥劑通過阻礙害蟲吮吸作用而致效，害蟲攝入藥劑后很快停止吮吸，最后饑餓而死。該藥劑可使蚜蟲等吮吸性害蟲的口針組織無法插入植物組織而致效。對(duì)蚜蟲的成蟲和幼蟲都具有殺蟲活性。其作用機(jī)理新穎，與目前市售的其它殺蟲劑無交互抗性，對(duì)蜜蜂低毒。國際殺蟲劑抗性行動(dòng)委員會(huì)(irac)將氟啶蟲酰胺劃分為9c類，選擇性同翅目拒食劑。
4-三氟甲基煙酸是合成氟啶蟲酰胺的n-1步關(guān)鍵中間體，cas號(hào)為158063-66-2，目前現(xiàn)有技術(shù)中公開的合成方法有很多，例如中國專利號(hào)為cn200910167945的專利報(bào)道了以4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯為起始原料，與氰基乙酰胺堿性條件下合環(huán)，三氯氧磷將羥基氯代，再經(jīng)鈀催化劑脫鹵素，堿性條件下水解得到4-三氟甲基煙酸?；蛘咴诘玫?，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶后，先進(jìn)行水解，再催化脫除鹵素，得到4-三氟甲基煙酸。該方法的弊端是使用了pocl3做原料，毒性較大，污染較重，產(chǎn)生的廢水量較大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
還有，歐洲專利ep0744400和日本專利jp2007210923報(bào)道，以乙基乙烯醚為起始原料，與三氟乙酰氯/三氟乙酸酐進(jìn)行?；?jīng)氨解、堿性條件下縮合、合環(huán)、水解得到4-三氟甲基煙酸。該方法的弊端是使用了3-甲氧基丙烯酸甲酯或者3，3-二甲氧基丙酸甲酯做原料，這兩種原料穩(wěn)定性較差，工業(yè)上不易得，長期依賴國外進(jìn)口，價(jià)格昂貴。
在專利us5360806，ep0580374以及發(fā)表在eur.j.org.chem.2003，1569和eur.j.org.chem.2003，1559的文章中公開了以4-三氟甲基吡啶/3-碘-4-三氟甲基吡啶，或者2-氯-4-三氟甲基吡啶/2，6-二氯-4-三氟甲基吡啶為原料，低溫下與強(qiáng)堿反應(yīng)，生成的碳負(fù)離子與二氧化碳反應(yīng)，經(jīng)酸化、鈀催化脫鹵素制備4-三氟甲基煙酸。該方法的弊端是關(guān)鍵步驟使用了正丁基鋰等強(qiáng)堿，并且需要在-78℃的低溫下進(jìn)行反應(yīng)，幾乎不可能工業(yè)化。
本發(fā)明為解決目前4-三氟甲基煙酸合成方法的弊端，研發(fā)了一種新的方法，該方法不僅解決了上述問題，而且能夠提高工業(yè)應(yīng)用的可行性。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)了一種合成氟啶蟲酰胺的關(guān)鍵中間體4-三氟甲基煙酸的方法，該方法不采用高毒物質(zhì)、反應(yīng)條件溫和且原料易得，該方法不分離任何中間態(tài)物質(zhì)，獲得的4-三氟甲基煙酸的純度高、質(zhì)量穩(wěn)定。
具體的，本發(fā)明提供了一種合成4-三氟甲基煙酸的方法，其特征在于該方法以1，1，1-三氟-4-氨基丁烯酮和2-甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯為原料反應(yīng)制備得到4-三氟甲基煙酸，反應(yīng)過程中不分離純化任何中間產(chǎn)物。
2-甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯一般也簡稱為甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯，cas號(hào)為22398-14-7，分子式為c7h10o5，分子量為174.15。
具體地，上述方法中，所述方法以1，1，1-三氟-4-氨基丁烯酮和2-甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯為原料，第一步反應(yīng)：1，1，1-三氟-4-氨基丁烯酮和2-甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯在極性溶劑的堿性條件下反應(yīng)，獲得第一步反應(yīng)體系；第二步反應(yīng)：在第一步反應(yīng)體系中加入醇類溶劑進(jìn)行加熱反應(yīng)，獲得第二步反應(yīng)體系；第三步反應(yīng)：在第二步反應(yīng)體系中加入酸性溶液進(jìn)行反應(yīng)，獲得4-三氟甲基煙酸。
優(yōu)選的，上述方法中，反應(yīng)過程中不分離純化任何中間產(chǎn)物是指第一步反應(yīng)完成后的第一步反應(yīng)體系中存在的參與終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)生成的中間產(chǎn)物不分離和純化，在該體系中繼續(xù)進(jìn)行第二步反應(yīng)，第二步反應(yīng)完成后的第二步反應(yīng)體系中存在的參與終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)生成的中間產(chǎn)物不分離和純化，在該體系中繼續(xù)進(jìn)行第三步反應(yīng)。
優(yōu)選的，上述方法中，1，1，1-三氟-4-氨基丁烯酮和2-甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯的摩爾比例一般是等摩爾比例進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選的，1，1，1-三氟-4-氨基丁烯酮和2-甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯的摩爾比例為1∶(0.8-1.2)。
優(yōu)選的，上述方法中，第一步反應(yīng)中所述極性溶劑為二甲亞砜、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃或二氧六環(huán)中的一種溶劑或其中多種的混合溶劑，所述溶劑的用量與原料的重量比為(2.0～40.0)∶1，優(yōu)選的，為(4.0～20.0)∶1.
優(yōu)選的，上述方法中，第一步反應(yīng)中所述極性溶劑的堿性條件是通過在極性溶劑中加入堿性物質(zhì)獲得，所述堿性物質(zhì)為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇甲、氫化鉀、氫化鈉、氫氧化鉀、二異丙胺基鋰中的一種或多種，所述堿性物質(zhì)的用量與1，1，1-三氟-4-氨基丁烯酮的摩爾比為(1.0～1.5)∶1，優(yōu)選的，為(1.0～1.1)∶1。
第一步反應(yīng)的條件為：將1，1，1-三氟-4-氨基丁烯酮溶于極性溶劑中，于-20～50℃加入堿性物質(zhì)，優(yōu)選的，于-10～10℃加入堿性物質(zhì)，反應(yīng)0.5～24小時(shí)，優(yōu)選的，反應(yīng)1-2小時(shí)，然后加入2-甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯，反應(yīng)5-8小時(shí)，獲得第一步反應(yīng)體系。
優(yōu)選的，上述方法中，第二步反應(yīng)中，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇或異丁醇中的一種或多種；醇類溶劑用量與原料的重量比為(2.0～30.0)∶1，優(yōu)選的，為(5.0～10.0)∶1；反應(yīng)溫度為所述醇類溶劑的沸點(diǎn)，加熱回流反應(yīng)3-6小時(shí)，獲得第二步反應(yīng)體系；
優(yōu)選的，上述方法中，第三步反應(yīng)中，所述酸性溶液為酸性物質(zhì)的溶液，所述酸性物質(zhì)為硫酸、鹽酸、三氟乙酸或甲酸中的一種或多種，所述酸性溶液中酸性物質(zhì)的濃度為3-12mol/l，優(yōu)選的，為4-8mol/l。
優(yōu)選的，上述方法中，第三步反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50～100℃，優(yōu)選的，為80-100℃，反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)，然后冷卻至室溫，調(diào)節(jié)ph至6-8，過濾干燥，即得到4-三氟甲基煙酸。
根據(jù)上述合成得到4-三氟甲基煙酸反應(yīng)過程的觀察和最佳反應(yīng)條件的調(diào)整和分析，本發(fā)明還提供了一種合成4-三氟甲基煙酸的方法，所述方法具有如下式(a)所表示的反應(yīng)過程，其中第一步反應(yīng)為加成反應(yīng)，第二步反應(yīng)為關(guān)環(huán)反應(yīng)，第三步反應(yīng)為水解脫羧反應(yīng)，
所述式(a)中的結(jié)構(gòu)式i為1，1，1-三氟-4-氨基丁烯酮，結(jié)構(gòu)式ii為2-甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯，結(jié)構(gòu)式iii和結(jié)構(gòu)式iv為加成反應(yīng)得到的中間態(tài)物質(zhì)，結(jié)構(gòu)式v為關(guān)環(huán)反應(yīng)得到的中間態(tài)物質(zhì)，結(jié)構(gòu)式vi為終產(chǎn)物4-三氟甲基煙酸。
所述式(a)中的第一步反應(yīng)、第二步反應(yīng)、第三步反應(yīng)的反應(yīng)條件與上述的反應(yīng)條件內(nèi)容相同。
本發(fā)明的有益效果：
1、本發(fā)明方法中使用的2-甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯易得，可購買此產(chǎn)品，也可用丙二酸二甲酯和原甲酸三甲酯進(jìn)行縮合而得，應(yīng)用其制備4-三氟甲基煙酸比應(yīng)用3，3-二甲氧基丙酸甲酯或3-甲氧基丙烯酸甲酯制備4-三氟甲基煙酸效率更高，產(chǎn)物純度更高。
2、本發(fā)明的上述合成4-三氟甲基煙酸的方法中，反應(yīng)過程增加了加入酸性溶液的步驟，其中發(fā)生的脫羧反應(yīng)與水解反應(yīng)幾乎是協(xié)同發(fā)生，不額外增加多余的操作步驟，也就是通過一步操作實(shí)現(xiàn)兩個(gè)協(xié)同反應(yīng)。
3、本發(fā)明的上述合成4-三氟甲基煙酸方法的各步操作簡單安全，后處理方便，設(shè)備要求低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
4、本發(fā)明的上述方法中，所使用的2-甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯廉價(jià)易得，替代了昂貴的3-甲氧基丙烯酸甲酯，降低了成本，使得工業(yè)生產(chǎn)4-三氟甲基煙酸的可行性更高。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但并非限制本發(fā)明的應(yīng)用范圍。
下面實(shí)施例中的原料和反應(yīng)溶劑、堿性物質(zhì)和酸性物質(zhì)均為市場購買得到。
實(shí)施例1：
在500ml燒瓶中，加入1-甲基吡咯烷酮100ml，氫化鈉2.9克，攪拌下降溫至0℃，滴加1，1，1-三氟-4-氨基丁烯酮10克，控制溫度在10℃以下，反應(yīng)1小時(shí)后，加入2-甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯12.5g，反應(yīng)4小時(shí)。然后加入甲醇200ml，加熱至65℃，反應(yīng)3小時(shí)后，加入濃鹽酸(30％wt)300克，加熱至沸騰，回流反應(yīng)9小時(shí)，蒸餾除去甲醇，加入冰水300克，過濾，濾餅用水洗，干燥，得到6.8g黃色固體，產(chǎn)率49％，黃色固體的核磁數(shù)據(jù)為1hnmr(400mhz，dmso-d6)：d7.86(d，j＝5.2hz，1h)，8.97(d，j＝5.2hz，1h)，9.06(s，1h)，14.04(bs，1h)，根據(jù)核磁數(shù)據(jù)確定黃色固體為4-三氟甲基煙酸，分析檢測黃色固體中4-三氟甲基煙酸的純度為98.7％，
實(shí)施例2：
在500ml燒瓶中，加入dmf120ml，叔丁醇鉀12.4克，攪拌下降溫至0℃，滴加1，1，1-三氟-4-氨基丁烯酮12.8克，控制溫度在10℃以下，反應(yīng)1小時(shí)后，加入2-甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯16.8g，反應(yīng)3-5小時(shí)。然后加入乙醇250ml，加熱至80℃，反應(yīng)2-3小時(shí)后，加入濃鹽酸300克，加熱沸騰，回流反應(yīng)8-10小時(shí)，蒸餾除去乙醇，加入冰水350克，過濾，濾餅用水洗，干燥，得到6.2g黃色固體，產(chǎn)率35％，黃色固體的核磁數(shù)據(jù)為1hnmr(400mhz，dmso-d6)：d7.86(d，j＝5.2hz，1h)，8.97(d，j＝5.2hz，1h)，9.06(s，1h)，14.04(bs，1h)，根據(jù)核磁數(shù)據(jù)確定黃色固體為4-三氟甲基煙酸，分析檢測黃色固體中4-三氟甲基煙酸的純度為99.1％，
對(duì)比實(shí)施例1：
按照實(shí)施例1和實(shí)施例2的方法，用3，3-二甲氧基丙酸甲酯替換2-甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯進(jìn)行反應(yīng)，其他條件相同，獲得的4-三氟甲基煙酸產(chǎn)率分別為46％和32％，而且獲得的4-三氟甲基煙酸的純度分別為94.2％和93.8％，純度低于95％，如果需要純度更高，需要其他純化手段進(jìn)行再次純化，工業(yè)生產(chǎn)增加純化步驟，功耗增加。而且3，3-二甲氧基丙酸甲酯目前國內(nèi)沒有量產(chǎn)，產(chǎn)量不足，質(zhì)量也不穩(wěn)定，所以應(yīng)用該原料進(jìn)行生產(chǎn)4-三氟甲基煙酸的工業(yè)化比較難。
對(duì)比實(shí)施例2：
按照實(shí)施例1和實(shí)施例2的方法，用3-甲氧基丙烯酸甲酯替換2-甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯，其他條件相同，獲得的4-三氟甲基煙酸產(chǎn)率分別為44％和30％，而且獲得的4-三氟甲基煙酸的純度分別為92.5％和94.9％，純度低于95％，如果需要純度更高，需要其他純化手段進(jìn)行再次純化，工業(yè)生產(chǎn)增加純化步驟，功耗增加。而且3-甲氧基丙烯酸甲酯目前國內(nèi)產(chǎn)量低，所以應(yīng)用該原料進(jìn)行生產(chǎn)4-三氟甲基煙酸的工業(yè)化困難。