專利名稱：一種制備2,6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯的方法。

背景技術：
2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯是第四代氟喹諾酮類口服抗菌藥“吉米沙星”(Gemifloxacin)的重要中間體，它還可用于合成其它含萘啶環(huán)的氟喹諾酮藥物如托氟沙星、依諾沙星等。2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯又名2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-乙酰乙酸乙酯、氟氯煙酸酯、(2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-乙酸乙酯)、3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯。
2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯的結構式如(I)所示
制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯的方法很多，已公開的方法舉例如下 (一)丙二酸單乙酯/正丁基鋰法 以氟氯煙酸(2，6-二氯-5-氟煙酸)為原料，與氯化亞砜反應后生成2，6-二氯-5-氟煙酰氯，再與丙二酸單乙酯/正丁基鋰反應，經酸水解得2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I)。該方法的收率達97.9％，但是，反應條件苛刻反應溫度要求在-50℃；所用原料正丁基鋰價格高并且使用時安全性差，難以工業(yè)化。
(二)丙二酸單乙酯鉀/甲基氯化鎂法 EP0449445A2公開了以氟氯煙酸為原料，生成酰氯化合物后，再與丙二酸單乙酯鉀/甲基氯化鎂反應，經酸水解得2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I)?？偸章蔬_61％。此法需制備格氏試劑且格氏反應安全性差；粗品須柱層析純化，但柱層析純化量小，不適宜工業(yè)化生產。
中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38(10)694-695公開了以氟氯煙酸為原料，生成酰氯化合物后，再與丙二酸單乙酯鉀和氯化鎂/三乙胺反應，經酸水解后得2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I)?？偸章蔬_71％。此法，雖無需制備格氏試劑，但制備酰氯化合物環(huán)境污染嚴重，設備腐蝕嚴重；其產率還有待進一步提高。
(三)丙二酸二乙酯/乙醇鎂或氯化鎂法 精細化工中間體，2005，35(6)29-31公開了以氟氯煙酸為原料，生成酰氯化合物后，與丙二酸二乙酯/乙醇鎂反應，經酸水解后得2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I)。總收率低，只有45％。此法應用較多，但具體操作步驟多且操作復雜；副反應多，影響產品純度。
(四)Blaise法 CN1571771A公開了以氟氯煙腈(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈)為原料，與溴乙酸乙酯/金屬鋅反應得到中間體亞胺酯，無需分離直接經酸水解得2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I)。該專利報道的總收率為78％。該法與前述幾種方法相比，收率相對較高；制備步驟少；無需制備酰氯，環(huán)境污染?。坏?，經過本申請人按該專利公開的方法反復試驗證明，此法的總收率很低、甚至得不到產品，產品中雜質較多，熔程很大(見對比例1，2)；多次試驗還發(fā)現(xiàn)重現(xiàn)性也極差，很難實現(xiàn)工業(yè)化生產。因此，該方法尚需進一步提高收率及產品純度，也需要提高該方法的重現(xiàn)性。


發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種提高收率和純度，更適合于工業(yè)化生產的制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯的方法。
實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術方案是一種制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯的方法，以2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈為原料生成鋅鹽中間體，然后將鋅鹽中間體酸化生成亞胺酯中間體，經酸解制得2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯，其特征在于，所述生成鋅鹽中間體時，所用的鋅粉，在四氫呋喃和甲磺酸溶液中，回流攪拌1小時對鋅粉進行活化，然后與2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈及溴乙酸乙酯反應； 所述將鋅鹽中間體酸化生成亞胺酯中間體時，其反應溫度為0℃～10℃，pH值調至2～3，所生成的含亞胺酯中間體溶液，經萃取、蒸餾，分離出不含水的亞胺酯中間體油狀液； 所述酸解是指酸催化醇解，其酸催化醇解指在不含水的亞胺酯中間體油狀液中，加入無水乙醇溶劑溶解后，用氯化氫的無水乙醇溶液或濃硫酸，在20℃～30℃，對不含水的亞胺酯中間體油狀液進行酸催化下的醇解； 所述鋅鹽中間體是3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯溴化鋅鹽； 所述亞胺酯中間體是3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯。
上述制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯的方法，其具體操作步驟如下 ①生成鋅鹽中間體3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯溴化鋅鹽 將鋅粉加入到四氫呋喃和甲磺酸溶液中，將混合物回流覺拌1小時對鋅粉進行活化后，向上述混合物中加入2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈，接著在1小時內逐滴加入溴乙酸乙酯，加完之后，反應液再繼續(xù)回流攪拌0.5～2小時，生成含鋅鹽中間體的反應液，備用； ②鋅鹽中間體酸化生成亞胺酯中間體3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯 將步驟①制得的含鋅鹽中間體的反應液冷卻到0℃～10℃，加入1∶1的鹽酸水溶液，調節(jié)溶液的pH值為2～3，將鋅鹽中間體酸化，生成的含亞胺酯中間體的反應混合液，再用二氯甲烷至少萃取兩次，將亞胺酯中間體轉入有機相，合并含亞胺酯中間體的有機相，減壓蒸除有機溶劑，分離出不含水的亞胺酯中間體油狀液，備用； ③制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯 在步驟②制得的不含水的亞胺酯中間體油狀液中，加入無水乙醇溶劑溶解后，在20℃～30℃，逐滴加入氯化氫的無水乙醇溶液或濃硫酸，對不含水的亞胺酯中間體油狀液進行酸催化醇解，反應溶液攪拌2～3小時，冷卻后抽濾，得到固體粗品2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯，用冰冷卻的體積比為7∶3的乙醇-水混合溶劑沖洗，得到2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯精品。
本發(fā)明的技術效果是本申請人發(fā)現(xiàn)，在CN1571771A公開的制備技術中，所形成的鋅鹽中間體和亞胺酯中間體的酯基的α位有吸電子基(＝C＝N-·ZnBr+、＝C＝NH)，該結構的有機化合物在酸性水溶液中很不穩(wěn)定，極易發(fā)生酯基的水解，從而影響了最終產品2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯的純度和總收率以及制備技術的重現(xiàn)性。因此，本發(fā)明的技術方案采取以下方法進行改進①控制鋅鹽中間體進行酸化的溫度(0℃～10℃)及反應液酸度(pH值為2～3)，這樣提高了鋅鹽中間體轉化為亞胺酯中間體的轉化率，同時，避免了鋅鹽中間體酯基的水解副反應；②將含亞胺酯中間體反應液轉化為不含水的亞胺酯中間體油狀液并用無水乙醇溶劑溶解后，用氯化氫的無水乙醇溶液或濃硫酸使亞胺酯中間體油狀液在無水環(huán)境下進行酸催化下的醇解，取代CN1571771A中用鹽酸水溶液進行酸催化下的水解的制備技術，避免了亞胺酯中間體酯基的水解副反應的發(fā)生，從而不僅成功地獲得了產品，而且獲得了更高的收率，工藝的重現(xiàn)性好；③在生成鋅鹽中間體時，對所用鋅鹽進行1小時活化，有利于提高總收率。試驗證明采用本發(fā)明技術方案，總收率可達88％～95％，產品純度可達99％，熔點mp為68℃～70℃(分解)，而且試驗重現(xiàn)性好，與CN1571771A制備技術的15％～25％的總收率和40％～60％的純度，熔程為50℃～65℃(分解)以及在用鹽酸水溶液對亞胺酯中間體進行酸水解時，不僅制得的2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯收率低，純度差，甚至得不到產品相比，本發(fā)明的技術方案效果明顯，具有實際工業(yè)應用價值。

具體實施例方式 以下結合實施例對本發(fā)明制備方法做進一步具體描述，但不局限于此。
實施例和比較例所用原料2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈為工業(yè)級，由濟南奧德凱藥業(yè)有限公司提供，其余化學物品或試劑均為化學純，且均可從正常的商業(yè)途徑獲得。
實施例1制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I)A 具體操作步驟如下 ①生成鋅鹽中間體3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯溴化鋅鹽(III) 將4.12g(63.2mmol)鋅粉加入到60.0mL四氫呋喃和24.0mg甲磺酸溶液中，將混合物回流攪拌1小時對鋅粉進行活化后，向上述混合物中加入8.0g(41.9mmol)2，6--二氯-5-氟-3-吡啶甲腈(II)，接著在1小時內逐滴加入8.8g(52.7mmol)溴乙酸乙酯。加完之后，反應混合物液再繼續(xù)回流攪拌0.5～2小時生成含鋅鹽中間體(III)的反應液，備用，所涉及的主要化學反應如下式所示
②鋅鹽中間體(III)酸化生成亞胺酯中間體3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯(IV) 將步驟①制得的含鋅鹽中間體(III)的反應液冷卻到0℃～10℃，加入1∶1的鹽酸水溶液，調節(jié)溶液的pH值為2～3，將鋅鹽中間體(III)酸化，生成的含亞胺酯中間體(IV)的反應混合液，再用40mL二氯甲烷萃取兩次，將亞胺酯中間體(IV)轉入有機相，合并含亞胺酯中間體(IV)的有機相，減壓蒸除二氯甲烷有機溶劑，分離出不含水的亞胺酯中間體(IV)油狀液，備用，所涉及的主要化學反應如下式所示
③制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I) 在步驟②制得的不含水的亞胺酯中間體(IV)油狀液中，加入40mL無水乙醇溶解后，在20℃～30℃，逐滴加入氯化氫的無水乙醇溶液6～7mL對不含水的亞胺酯中間體(IV)油狀液進行酸催化醇解，反應溶液攪拌2～3小時，冷卻后抽濾，得到固體粗品2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I)，用冰冷卻的體積比為7∶3的乙醇-水混合溶劑沖洗，得到2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I)A精品，其收率為88％，純度為99％，熔點mp為68℃～70℃(分解)，所涉及的主要化學反應如下式所示
實施例2制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I)B 具體操作步驟如下 步驟①和步驟②與實施例1相同； 步驟③制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I)時，用逐滴加入濃硫酸3～4mL進行酸催化醇解，代替實施例1中步驟③的逐滴加入氯化氫的無水乙醇溶液6～7mL進行酸催化醇解，其余均與實施例1步驟③相同，制得2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I)B精品，其收率為95％，純度為99％，熔點mp為68℃～70℃(分解)。
實施例3制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I)C 步驟①生成鋅鹽中間體(III)時，用回流攪拌0.5小時混合物對鋅粉進行活化，代替實施例2步驟①中回流攪拌1小時混合物對鋅粉進行活化，其余均與實施例2步驟①相同； 步驟②和步驟③均與實施例2相同，制得2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I)C精品，其收率為90％，純度為99％，熔點mp為68℃～70℃(分解)。
對比例1按CN1571771A方法制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I) 具體操作步驟如下 ①制備鋅鹽中間體3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯溴化鋅鹽(III) 在1.03g(15.8mmol)鋅粉中加入10.0mL四氫呋喃和6.0mg甲磺酸，回流攪拌混合物0.5小時(CN1571771A中未做時間的說明)，向混合物中加入2.0g(10.5mmol)2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈(II)，接著在1小時內逐滴加入2.27g(13.6mmol)溴乙酸乙酯，加完之后，反應混合物再回流攪拌0.5小時，反應生成含鋅鹽中間體3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯溴化鋅鹽(III)的反應液，備用； ②制備亞胺酯中間體3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯(IV) 將步驟①中制得的含鋅鹽中間體3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯溴化鋅鹽(III)的反應液冷卻到0℃～10℃，加入10mL濃度為3mo l/L鹽酸水溶液，反應生成含亞胺酯中間體3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯(IV)的反應液，備用，所涉及的主要化學反應如下式所示
③制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I) 將步驟②中制得的含有亞胺酯中間體3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯(IV)的反應液慢慢加熱到室溫，反應溶液攪拌2小時，得到的溶液在0℃至5℃保持2小時，然后將得到的固體進行過濾，用乙醇和水的溶劑混合物(7∶3，V/V)在0℃至5℃下進行沖冼，得到2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I)，總收率為15％，純度為40％，熔程為50℃～65℃(分解)，所涉及的主要化學反應如下式所示
對比例2按CN1571771A方法制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I) 具體操作步驟中，除步驟①在1.03g(15.8mmol)鋅粉中加入10.0mL四氫呋喃和6.0mg甲磺酸，回流攪拌混合物0.5小時改為1小時外，其余均與對比例1相同，得到2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I)，總收率為25％，純度為60％，熔程為58℃～65℃(分解)。
以上試驗證明，實施例1～3的產品總收率和純度均明顯高于對比例1和對比例2，證明本發(fā)明技術方案具有明顯效果；對比例1和對比例2比較，證明鋅粉中加入四氫呋喃和甲磺酸，回流覺拌混合物1小時對提高2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I)的總收率和純度有利。
試驗證明，只要按本發(fā)明技術方案制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(I)，其總收率、產品純度均可達到實施例1～3的水平，其重復率可達99％，故不贅述。
權利要求
1.一種制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯的方法，以2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈為原料生成鋅鹽中間體，然后將鋅鹽中間體酸化生成亞胺酯中間體，經酸解制得2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯，其特征在于，
所述生成鋅鹽中間體時，所用的鋅粉，在四氫呋喃和甲磺酸溶液中，回流攪拌1小時對鋅粉進行活化，然后與2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈及溴乙酸乙酯反應；
所述將鋅鹽中間體酸化生成亞胺酯中間體時，其反應溫度為0℃～10℃，pH值調至2～3，所生成的含亞胺酯中間體溶液，經萃取、蒸餾，分離出不含水的亞胺酯中間體油狀液；
所述酸解是指酸催化醇解，其酸催化醇解指在不含水的亞胺酯中間體油狀液中，加入無水乙醇溶劑溶解后，用氯化氫的無水乙醇溶液或濃硫酸，在20℃～30℃，對不含水的亞胺酯中間體油狀液進行酸催化下的醇解；
所述鋅鹽中間體是3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯溴化鋅鹽；
所述亞胺酯中間體是3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯。
2.根據(jù)權利要求1所述制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯的方法，其特征在于，具體操作步驟如下
①生成鋅鹽中間體3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯溴化鋅鹽
將鋅粉加入到四氫呋喃和甲磺酸溶液中，將混合物回流攪拌1小時對鋅粉進行活化后，向上述混合物中加入2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈，接著在1小時內逐滴加入溴乙酸乙酯，加完之后，反應液再繼續(xù)回流攪拌0.5～2小時，生成含鋅鹽中間體的反應液，備用
②鋅鹽中間體酸化生成亞胺酯中間體3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯
將步驟①制得的含鋅鹽中間體的反應液冷卻到0℃～10℃，加入1∶1的鹽酸水溶液，調節(jié)溶液的pH值為2～3，將鋅鹽中間體酸化，生成的含亞胺酯中間體的反應混合液，再用二氯甲烷至少萃取兩次，將亞胺酯中間體轉入有機相，合并含亞胺酯中間體的有機相，減壓蒸除有機溶劑，分離出不含水的亞胺酯中間體油狀液，備用；
③制備6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯
在步驟②制得的不含水的亞胺酯中間體油狀液中，加入無水乙醇溶劑溶解后，在20℃～30℃，逐滴加入氯化氫的無水乙醇溶液或濃硫酸，對不含水的亞胺酯中間體油狀液進行酸催化下的醇解，反應溶液攪拌2～3小時，冷卻后抽濾，得到固體粗品2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯，用冰冷卻的體積比為7∶3的乙醇-水混合溶劑沖洗，得到2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯精品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯的方法。以2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈為原料生成鋅鹽中間體3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯溴化鋅鹽，然后酸化為亞胺酯中間體3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亞氨基丙酸乙酯，經酸解制得2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯，特點是其酸化為亞胺酯中間體的溫度是0～10℃，pH是2～3，生成的亞胺酯中間體經萃取、蒸餾，分離出不含水的亞胺酯中間體油狀液；其酸解是在無水乙醇溶劑中，在20～30℃用氯化氫的無水乙醇溶液或濃硫酸，對不含水的亞胺酯中間體油狀液進行酸催化醇解?？偸章?8～95％，純度99％，重現(xiàn)性好。
文檔編號C07D213/61GK101774967SQ20101010133
公開日2010年7月14日 申請日期2010年1月27日 優(yōu)先權日2010年1月27日
發(fā)明者陳文華, 劉巧云, 陶鑫, 郭亮 申請人:常州寅盛藥業(yè)有限公司, 常州工程職業(yè)技術學院