技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種2-氟-5-溴苯乙酮的合成方法。

背景技術(shù)：
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2-氟-5-溴苯乙酮是合成5-溴-3-甲基-1h-吲唑的關(guān)鍵中間體。5-溴-3-甲基-1h-吲唑是一種重要的醫(yī)藥中間體，用于構(gòu)建活性藥物分子母核，在小分子化學(xué)藥物的合成、篩選等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。5-溴-3-甲基-1h-吲唑可用于合成一系列含吲唑環(huán)結(jié)構(gòu)的小分子雜環(huán)化合物，用作蛋白激酶抑制劑，在諸如癌癥、心血管疾病、心臟疾病、免疫缺陷、青光眼、糖尿病、炎癥等治療領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用前景。例如文獻(xiàn)(bioorg.&med.chem.14,6832-6846)中報(bào)道了化合物a，對(duì)蛋白激酶akt1具有很高的抑制活性(ki＝0.16nm),在鼠類動(dòng)物試驗(yàn)中表現(xiàn)出極佳的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。

先靈公司于2006年申請(qǐng)的中國(guó)專利cn101146796，公開了一系列含吲唑-三嗪結(jié)構(gòu)的小分子化合物，其中部分化合物表現(xiàn)出較好的akt1的抑制活性，如化合物b(ic50＝2.6nm)、化合物c(ic50＝1.36nm)。2007年，先靈公司申請(qǐng)的中國(guó)專利cn101454314，又公開了一系列的含吲唑-吡嗪結(jié)構(gòu)的小分子化合物，其中，化合物d表現(xiàn)出優(yōu)異的蛋白激酶akt1抑制活性(ic50＝1nm)。

5-溴-3-甲基-1h-吲唑的合成方法，目前有報(bào)道的合成路線，均以2-氟-5-溴苯乙酮為關(guān)鍵中間體，與肼反應(yīng)合成：

因此，中間體2-氟-5-溴苯乙酮的高效合成，是合成5-溴-3-甲基-1h-吲唑的關(guān)鍵所在。

目前，有文獻(xiàn)報(bào)道的2-氟-5-溴苯乙酮的合成路線主要有以下三種：

1)、以4-溴氟苯為原料，經(jīng)2-氟-5-溴苯甲醛合成2-氟-5-溴苯乙酮，參考文獻(xiàn)有cn101146796、cn101389335、tetrahedronletters,55(32),4442-4444等：

該合成路線反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，反應(yīng)過程中除用到lda外，還需用到甲基鹵化鎂等活潑試劑，同時(shí)涉及氧化反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)條件控制的要求較高，不利于工業(yè)化應(yīng)用。

2)、以4-溴氟苯為原料，經(jīng)2-氟-5-溴苯甲酸合成2-氟-5-溴苯乙酮，參考文獻(xiàn)有bioorganic&medicinalchemistry,16(23),10001-10012、wo2014099768、wo2011044184、wo20120184540等：

該合成路線反應(yīng)步驟長(zhǎng)，需經(jīng)4步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物。反應(yīng)過程中除用到lda外，還需用到甲基鹵化鎂等活潑試劑，對(duì)反應(yīng)條件控制的要求較高，同時(shí)涉及酰氯化反應(yīng)，污染較大。

3)專利wo2011080176報(bào)道了以4-溴氟苯為原料，經(jīng)兩步反應(yīng)合成2-氟-5-溴苯乙酮

該合成路線雖然反應(yīng)步驟短，反應(yīng)收率達(dá)到了74％，但是所用原料二氟乙酸乙酯價(jià)格昂貴且毒性較大，不利于工業(yè)化應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
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本發(fā)明的目的在于提供一種原料成本低、反應(yīng)步驟短、操作簡(jiǎn)單、合成收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好的2-氟-5-溴苯乙酮的合成方法。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種2-氟-5-溴苯乙酮的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)、4-溴氟苯(i)在惰性溶劑中，于低溫下，與二異丙基氨基鋰反應(yīng)，得到芳基鋰中間體(ii)；

(2)、所得的芳基鋰中間體，于低溫下，與乙?；噭┓磻?yīng)，經(jīng)淬滅，得到2-氟-5-溴苯乙酮(iii)。

本發(fā)明采用的合成路線可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明的進(jìn)一步設(shè)置如下：

步驟(1)中：

所述的惰性溶劑，選自以下一種或幾種：乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃等醚類溶劑，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷等烷烴類溶劑，甲苯、乙苯等芳烴類溶劑。溶劑用量為化合物(i)質(zhì)量的1～10倍。

所述的二異丙基氨基鋰，簡(jiǎn)稱lda，可選用市售標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格商品,亦可采用自制。市售的二異丙基氨基鋰通常為一定濃度的正己烷、四氫呋喃溶液，常見的濃度規(guī)格為2.0摩爾每升。若采用自制，制備方法可參考相關(guān)文獻(xiàn)，如organicsyntheses,coll.vol.7,p.185(1990)等。二異丙基氨基鋰與化合物(i)的物質(zhì)的量之比為：1:1～1.3:1。

所述的低溫是指溫度范圍為：-90～-40℃。

步驟(2)中：

所述的乙?；噭?，是指乙酸的衍生物，包括乙酰氯、乙酸酐和乙酸酯，優(yōu)選的乙?；噭橐宜狒鸵宜狨?，選自以下一種或幾種：乙酸酐、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯。特別優(yōu)選的乙?；噭橐宜狒⒁宜峒柞?、乙酸乙酯中的一種或幾種。乙酰化試劑與化合物(i)的物質(zhì)的量之比為：1:1～10:1。

所述的低溫是指溫度范圍為：-120～-60℃。

芳基鋰中間體與乙?；噭┓磻?yīng)的加料方式，可以采用將制得的含有芳基鋰中間體的溶液滴加至預(yù)先冷卻的乙?；噭┲?，亦可采用將乙酰化試劑滴加至制得的含有芳基鋰中間體的溶液中，優(yōu)選的加料方式為：將制得的含有芳基鋰中間體的溶液滴加至預(yù)先冷卻的乙?；噭┲小?/p>

所述的淬滅，是指將反應(yīng)結(jié)束后的料液加入到質(zhì)子酸或含有質(zhì)子酸的水溶液中，或者向反應(yīng)結(jié)束后的料液中加入質(zhì)子酸或含有質(zhì)子酸的水溶液，得到2-氟-5-溴苯乙酮(iii)的過程。所用質(zhì)子酸，選自以下一種或幾種：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、鹽酸、硫酸、磷酸，質(zhì)子酸的用量以確保淬滅后的體系呈酸性為準(zhǔn)。

淬滅后的反應(yīng)體系，根據(jù)料液情況，可加入適量的水，以方便后處理?；旌弦红o置分層，分出的有機(jī)相經(jīng)干燥、濃縮、精餾等操作，得到化合物(iii)，純度99.0％以上，收率80％以上。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益的效果體現(xiàn)在：

(1)以4-溴氟苯為原料，經(jīng)鋰化、乙?；瘍刹椒磻?yīng)合成2-氟-5-溴苯乙酮的合成路線，較傳統(tǒng)的合成方法，反應(yīng)步驟更短，合成效率更高；

(2)以乙酸衍生物作為乙?；噭?，避免了二氟乙酸乙酯的使用，不僅降低了原料成本，而且原料的毒性低，有利于安全生產(chǎn)；

(3)該合成方法具有原料成本低、反應(yīng)步驟短、操作簡(jiǎn)單、合成收率高、產(chǎn)品純度高、質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化應(yīng)用。

以下結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。

具體實(shí)施方式：

實(shí)施例一：

500毫升干燥的反應(yīng)瓶中加入化合物(i)35克，無水四氫呋喃70克，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌冷卻至-60～-70℃，滴加二異丙基氨基鋰溶液(2.0mol/l四氫呋喃溶液)120毫升，滴加完畢后，于-60～-70℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，降溫至-70～-80℃待用。

另取500毫升干燥的反應(yīng)瓶，加入乙酸酐30.6克，乙酸乙酯25克，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌冷卻至-70～-80℃，慢慢滴加制得的芳基鋰溶液，加料結(jié)束后，于-70～-80℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。向反應(yīng)體系中滴加乙酸36克，自然回溫至0℃以上，將反應(yīng)液稀釋至150克水中，室溫?cái)嚢?0分鐘，靜置，分出有機(jī)相，水相用50克乙酸乙酯萃取1次，合并有機(jī)相，經(jīng)干燥、濃縮、精餾，得化合物(iii)36.1克，純度99.3％。

實(shí)施例二：

250毫升干燥的反應(yīng)瓶中加入二異丙胺10.4克，無水2-甲基四氫呋喃44克，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌冷卻至-40～-50℃，滴加正丁基鋰溶液(2.5mol/l正己烷溶液)40.5毫升，滴加完畢后，于-40～-50℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，降溫至-70～-80℃，滴加17.5克化合物(i)與17.5克無水2-甲基四氫呋喃的混合溶液，滴加完畢后，于-70～-80℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，降溫至-100～-110℃待用。

另取500毫升干燥的反應(yīng)瓶，加入乙酸酐20.4克，乙酸甲酯40克，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌冷卻至-100～-110℃，慢慢滴加制得的芳基鋰溶液，加料結(jié)束后，于-100～-110℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)體系回溫至-30℃，稀釋至150克10％的鹽酸溶液中，室溫?cái)嚢?0分鐘，靜置，分出有機(jī)相，水相用50克乙酸乙酯萃取1次，合并有機(jī)相，經(jīng)干燥、濃縮、精餾，得化合物(iii)18.5克，純度99.2％。

實(shí)施例三：

500毫升干燥的反應(yīng)瓶中加入化合物(i)26.3克，乙醚160克，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌冷卻至-80～-90℃，滴加二異丙基氨基鋰溶液(2.0mol/l四氫呋喃溶液)86毫升，滴加完畢后，于-80～-90℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，降溫至-90～-100℃待用。

另取1升干燥的反應(yīng)瓶，加入乙酸甲酯110克，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌冷卻至-90～-100℃，慢慢滴加制得的芳基鋰溶液，加料結(jié)束后，于-90～-100℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)體系回溫至-50℃，加入甲酸15克，繼續(xù)回溫至0℃，加入水150克，室溫?cái)嚢?0分鐘，靜置，分出有機(jī)相，水相用50克乙醚萃取1次，合并有機(jī)相，經(jīng)干燥、濃縮、精餾，得化合物(iii)26.7克，純度99.6％。

實(shí)施例四：

1升干燥的反應(yīng)瓶中加入二異丙胺42.5克，無水四氫呋喃175克，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌冷卻至-40～-50℃，滴加正丁基鋰溶液(2.5mol/l正己烷溶液)165毫升，滴加完畢后，于-40～-50℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，降溫至-70～-80℃，滴加70克化合物(i)與70克無水四氫呋喃的混合溶液，滴加完畢后，于-70～-80℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，降溫至-80～-90℃待用。

另取1升干燥的反應(yīng)瓶，加入乙酸乙酯140克，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌冷卻至-80～-90℃，慢慢滴加制得的芳基鋰溶液，加料結(jié)束后，于-80～-90℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)體系回溫至-20℃，稀釋至250克15％的硫酸溶液中，室溫?cái)嚢?0分鐘，靜置，分出有機(jī)相，水相用100克乙酸乙酯萃取1次，合并有機(jī)相，經(jīng)干燥、濃縮、精餾，得化合物(iii)70.5克，純度99.5％。